Синдром апера и синдром крузона
Синдромные краниосиностозы: синдром Крузона, синдром АпертаПриблизительно 15-20% краниосиностозов входят в состав различных синдромов, большая часть которых генетически детерминирована. Имеется полный обзор синдромных краниосиностозов (Cohen, 1986, 1988) и подробное описание клинической картины и генетических аспектов (Britto и Reardon, 2004; Thompson и Britto, 2004). Некоторые из наиболее часто встречающихся синдромов представлены в таблице 5.2. Такие синдромы представлены множеством аномалий, одной из которых является краниосиностоз. В рамках одного и того же синдрома тип краниосиностоза может варьировать и не являться определяющим тяжесть заболевания фактором; аномалии органов черепа могут иметь большее значение, так как приводят к нарушениям дыхания, питания и зрения. Диагностика не должна ограничиваться исключительно определением пораженных швов. На синдромы Крузона и Апера приходится приблизительно по трети случаев синдромных краниосиностозов, а оставшаяся треть встречается при комплексных или редких синдромах, отчасти пока не классифицированных (Le Merrer et al., 1988, Lajeunie et al., 1995). а) Синдром Крузона. Синдром Крузона характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Более чем в половине из 61 случая (Kreiborg, 1981) отмечались вновь возникшие мутации; данный синдром объяснял наличие 3% краниосиностозов среди 370 пациентов (Hunter и Rudd, 1977). Установлено, что синдром Крузона и Аперта объясняют 4,8% и 4,5% случаев краниосиностозов при рождении (Cohen и Kreiborg, 1990). Фенотип варьирует даже внутри одной генеалогической линии; часто встречаются слабо выраженные случаи, а внешний вид взрослых может казаться нормальным, но ранние фотографии родителей могут помочь в выявлении минимальных поражений. Ген синдрома Крузона располагается на участке 10q25-q26 (Preston et al., 1994) и кодирует рецептор фактора роста фибробластов-2 (Jabs et al., 1994). Выявлено несколько мутаций данного гена (Reardon et al., 1994; Oldridge et al., 1995). Существенными проявлениями данного синдрома являются гипоплазия верхней челюсти, неглубокие глазницы и проптоз. Краниосиностоз является постоянным проявлением синдрома, развивается на первом году жизни и чаще всего вначале поражает венечные швы. В итоге происходит поражение всех швов, но форма черепа варьирует от трилистника (Rohatgi, 1991) до скафоцефалии. Часто отмечается выступание черепа в области закрытия переднего родничка. Среди пациентов с синдромом Крузона отмечается выраженная вариабельность проявлений. Часто встречается проводниковая тугоухость поэтому необходимо целенаправленное обследование. Постоянно встречающиеся аномалии внутренних органов и конечностей отсутствуют, но обструкция носовой полости и глотки может приводить к хронической дыхательной недостаточности и формированию легочного сердца (Moore, 1993). Припадки встречаются у 12% пациентов (работы Kreiborg), но задержка умственного развития выявляется редко (3%). Гидроцефалия встречается редко (Marchac и Renier, 1982), но повышение внутричерепного давления было выявлено в 37% случаев, также зарегистрированы случаи хронической грыжи миндалин мозжечка (Cinalli et al., 1995). Аномалии костей запястья и пястных костей встречаются часто и напоминают проявления синдрома Пфейффера. Учитывая множественные поражения лица, обструкцию дыхательных путей и верхних отделов желудочно-кишечного тракта, хирургическое лечение при раннем проведении дает удовлетворительные результаты.
б) Синдром Аперта. Синдром Аперта практически всегда наследуется аутосомно-доминантным путем. Заболевание аллельно синдрому Крузона и вызвано мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов-2 (Wilkie et al., 1995). Синдром характеризуется краниосиностозом, мальформациями средней линии лица и симметричной синдактилией кистей и стоп с поражением второго, третьего и четвертого пальцев (Cohen, 1986) (рис. 5.6). Обычно отмечается раннее поражение венечного шва, с формированием высокого брахицефалического черепа, но синостоз имеет вариабельный характер. Распространенный открытый дефект свода черепа начинается от корня носа, продолжается до заднего родничка новорожденных и закрывается до трехлетнего возраста с формированием выпячивания черепа. Передняя черепная ямка короткая, а глазницы неглубокие. Внутричерепной объем превышает контрольные показатели. Часто встречается расщелина неба. Задержка умственного развития встречается очень часто в очень тяжелой степени. Тем не менее, по результатам одного из исследований задержка умственного развития отмечалась только у половины пациентов (Patton et al., 1988). Достаточно часто встречается гидроцефалия, а аномалии (особенно частичный агенез мозолистого тела) отмечаются у 12% пациентов (Cohen и Kreiborg, 1990). Сращение пятого и шестого шейных позвонков отмечается в 70% случаев; часто встречается глухота и атрофия зрительного нерва. Приблизительно у 10% пациентов выявляются аномалии внутренних органов. Даже при использовании современных реконструктивных методик прогноз неблагоприятный и может быть еще более серьезным при сочетанных аномалиях, таких как аномалии сердца, сколиоз или микроофтальмия.
в) Другие синдромные краниосиностозы. Следующими по распространенности являются синдром Сетре-Чотзена (de Heer et а1., 2005) и синдром Пфайффера (Vanek и Losan, 1982; Zankl et al., 2004). Прогноз для когнитивных функций обычно благоприятный, но синдромы характеризуются заметной вариабельностью неврологических и морфологических проявлений и иногда сопровождаются тяжелыми деформациями. При синдроме Сетре-Чотзена обычно встречается двусторонний синостоз венечного шва, часто асимметричный (Reardon и Winter, 1994). Аномалии лица, глаз (птоз), внешнего уха и пальцев рук имеют легкую степень выраженности. Синдром имеет преимущественно семейный характер с часто встречающимися малыми формами (Chun et al., 2002). Синдром Пфайффера также является аутосомным доминантным заболеванием и представлен сочетанием краниосиностоза (преимущественно венечного шва) и характерных аномалий конечностей. Синдром включает широкие и короткие большие пальцы стоп и кистей, симфалангию кистей, частичную мягкотканную синдактилию кистей и стоп. Часто встречается проводниковая тугоухость от легкой до умеренной степени выраженности. Интеллект обычно в пределах нормы. Описано три подтипа заболевания различной степени выраженности (Cohen, 1993b). Описано большое количество минимально выраженных синдромных краниосиностозов (Thompson и Britto 2004); в настоящее время выделено не менее 67 синдромов (Cohen, 1986), включающих краниосиностозы, и ожидается продолжение. Генетическое консультирование в таких случаях обычно носит неточный характер, но в 7 из 11 случаев недиагностированных синдромных краниосиностозов была выявлена семейная история заболевания (Le Merrer et al.,. 1988), таким образом, вероятность рождения больных детей достаточно высока.
г) Молекулярные аспекты и аспекты развития синдромных краниосиностозов. Последние несколько лет существенное внимание уделяется генетическим аспектам синдромных краниосиностозов (Superti-Furga et al., 2001). Синдромы Аперта, Крузона и Пфейффера связаны с мутациями гена рецептора фактора роста фибробластов-2. Синдром Пфейффера также может быть связан с мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов-1. В целом 30 синдромных краниосиностозов расцениваются как моногеные заболевания (Britto и Reardon, 2004). Несиндромные краниосиностозы, особенно венечный синостоз, также могут быть связаны с мутациями гена рецептора фактора роста фибробластов-1 (Lajeunie et al, 1995). Причины формирования различных фенотипов при мутации в одном и том же гене неясны. Известно большое количество различных мутаций генов рецептора фактора роста фибробластов (Kannu и Aftimos, 2007); существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом, но определенное воздействие дают также эпигенетические факторы и факторы внешней среды. Мутации, являющиеся причиной заболевания, в основном представляют собой миссенс-мутации, а их воздействие основано на «усилении функции»; исключение составляет связанный с синдромом Сетре-Чотзена ген TWIST на 7-й хромосоме, гаплонедостаточность которого служит причинной развития синдрома. д) Лечение краниосиностозов. В течение последнего десятилетия наметился явный прогресс в лечении краниосионостозов. Многие аспекты лечения невозможно обсудить в рамках данной статьи; для получения исчерпывающей информации следует обратиться к монографии по данной проблеме, вышедшей под редакцией Hayward et al. (2004). В случае сагиттального и одностороннего венечного синостоза и во многих случаях двустороннего венечного и сложного синостоза достигаются удовлетворительные косметические результаты лечения. Наилучшие результаты были достигнуты при раннем оперативном лечении в возрасте до 6 месяцев, но значимая коррекция достигалась позже. Описаны различные комплексные методы лечения (Marchac и Renier, 1982; Marsh и Schwartz, 1983), заключающиеся в обширных хирургических вмешательствах. Общепризнанно, что хирургическое лечение показано в случае повышения внутричерепного давления и/или при начальной стадии атрофии зрительного нерва. В некоторых случаях, таких как сагиттальный синостоз или плагиоцефалия, риск неврологических осложнений невысок, а целью вмешательства является только коррекция формы черепа. При использовании современных методик лечения изолированных синостозов риск осложнений не столь высок, поэтому хирургическое лечение показано даже при таких относительно доброкачественных формах как сагиттальный синостоз, так как косметические дефекты могут приводить к значимому смущению и затруднению общения в школьном возрасте или позднее. Тем не менее, в ходе недавнего исследования с участием 30 пациентов было продемонстрировано, что у неоперированных пациентов к концу первого десятилетия (9,25 лет) отмечалось нормальное интеллектуальное и психологическое развитие, таким образом, вопрос о необходимости систематического вмешательства остается нерешенным (Boltshauser et al., 2004). Цель лечения должна быть разъяснена родителям. Синдромные синостозы могут быть причиной серьезных отклонений в связи с поражением органов черепа и множеством дефектов скелета и нервной системы. Проблема решается лишь при участии специалистов, знакомых с такими специфическими задачами. Особое внимание уделяется слуху, речи и языку, питанию и психологическим проблемам (Hayward et al., 2004). Необходимо осознать, что лечение не ограничивается хирургическими методами. Важными являются офтальмологические аспекты. Частота атрофии зрительного нерва снизилась в результате раннего и эффективного хирургического лечения; данное осложнение в 35,5% случаев имело двусторонний и в 9,1% случаев — односторонний характер и было вызвано косоглазием, астигматизмом, гиперметропией или анизометропией; необходима коррекция и наблюдение специалиста (Тау et al., 2006). Часто встречающаяся обструкция дыхательных путей требует консультации ЛОР-специалиста. — Также рекомендуем «Дисплазии черепа с поражением нервной системы» Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 6.12.2018 |
Источник
Синдром Крузона – редкое генетическое заболевание, сопровождающееся прогрессирующими деформациями лицевой и мозговой части черепа и краниосиностозом с развитием сопутствующих нарушений. Симптомами этого состояния являются изменение формы головы (брахицефалия, скафоцефалия, тригоноцефалия), крючковидный нос, гипоплазия средней трети лица, нарушения зрения и слуха. Диагностика синдрома Крузона осуществляется на основании внешних проявлений заболевания, рентгенологических данных, а также молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этой патологии не существует, используются паллиативные и симптоматические мероприятия, в том числе хирургического характера.
Общие сведения
Синдром Крузона (краниофасциальный дизостоз 1 типа) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением процессов окостенения и развития элементов скелета лицевого и мозгового черепа. Впервые это состояние было описано в 1912 году французским педиатром О. Крузоном, с тех пор синдром носит его имя. Механизм наследования синдрома Крузона – аутосомно-доминантный, однако заболевание часто обусловлено спонтанными мутациями. Патология встречается достаточно редко – примерно 1,6 случаев на 100 000 новорожденных, при этом данным синдромом обусловлено почти 5% от всех пороков развития, сопровождающихся черепным дизостозом. Долгое время считалось, что это состояние имеет две разновидности – обычную и сопровождающуюся кожными нарушениями (гиперкератозом, акантозом), но с учетом современных данных специалисты в области генетики установили, что синдром Крузона с черным акантозом (CAN) является отдельным наследственным заболеванием. В то же время, патогенез его развития аналогичен классической форме заболевания, именно этим объясняется значительная схожесть симптомов. Состояние с одинаковой вероятностью поражает как мальчиков, так и девочек.
Синдром Крузона
Причины синдрома Крузона
Классический вариант синдрома Крузона обусловлен мутациями гена FGFR2, расположенного на 10 хромосоме – он кодирует аминокислотную последовательность рецептора к фактору роста фибробластов 2. Данный ген обладает значительным размером и большим количеством экзонов, что снижает его стабильность – в нем часто развиваются дефекты, приводящие к многочисленным генетическим заболеваниям, в основном поражающим элементы скелета. Так, помимо синдрома Крузона, мутации FGFR2 могут быть причиной синдромов Апера, Сетре-Чотзена, Бира-Стивенсона, синдрома Пфайффера и многих других патологий. Генетические исследования показали, что краниофасциальный дизостоз 1-го типа способны вызывать более 35 мутаций вышеуказанного гена, в основном они локализованы в области 7 и 9 экзонов.
Практически все дефекты гена FGFR2 относятся к миссенс-мутациям, то есть провоцируют изменение структуры кодируемого белка. Изменение конформации рецептора к фактору роста фибробластов 2 нарушает межклеточные взаимодействия в соединительных тканях черепа, главным образом костной и хрящевой. Это приводит сначала к накоплению фибробластов в области межкостных швов, а потом к активизации процессов окостенения, что и является причиной ведущего проявления синдрома Крузона – черепного синостоза. Некоторые исследователи полагают, что данные генетические дефекты влияют также на эмбриональное развитие структур первой жаберной дуги – к ним относят челюсти и отчасти элементы средней трети лица. Именно этим объясняется гипоплазия челюстей, особенно нижней, при синдроме Крузона.
Причины синдрома Крузона с черным акантозом несколько иные – он вызывается мутациями гена FGFR3, локализованного на 4 хромосоме. Продуктом его экспрессии также является рецептор к фактору роста фибробластов, только 3 типа (в отличие от 2 типа, являющего продуктом гена FGFR2). Выяснено, что только одна мутация этого гена выступает причиной синдрома Крузона с характерными кожными проявлениями – Ala391Glu. Это тоже миссенс-мутация, изменяющая структуру белка-рецептора. Патогенез заболевания практически не отличается от классического варианта. Изменения лица и черепа при синдроме Крузона с черным акантозом аналогичны предыдущему типу, однако к ним присоединяются гиперкератоз различных участков кожи и акантоз, нередко наблюдаются многочисленные родинки.
Симптомы синдрома Крузона
Проявления синдрома Крузона можно заметить уже при рождении ребенка, однако наиболее выраженными они становятся на протяжении первых 3-4 лет жизни. Самым характерным симптомом заболевания является краниосиностоз, который может развиваться на венечном или стреловидном (намного реже) шве, прочно соединяя кости и останавливая нормальный рост головы. Сразу после рождения первые признаки синостоза могут быть стертыми, но всегда наблюдается гипертелоризм, прогнатия нижней челюсти, изменение формы носа по типу «клюва попугая», незначительный экзофтальм из-за уменьшенного размера глазниц, низкое расположение наружного слухового прохода. Иногда при синдроме Крузона выявляется синдактилия пальцев, в этом случае необходимо производить дифференциальную диагностику с синдромом Апера. У некоторых больных обнаруживается атрезия хоан, затрудняющая дыхание, а также гидроцефалия, еще больше осложняющая течение заболевания за счет резкого возрастания внутричерепного давления.
Особенностью синдрома Крузона является неминуемое прогрессирование заболевания, особенно в отношении формы черепа. Из-за образования прочного синостоза и продолжающегося роста размеров головного мозга форма головы изменяется, возникает брахицефалия или «башенный череп» – в зависимости от того, по какому шву произошло срастание. При синдроме Крузона в области сросшихся костей черепа также могут образовываться экзостозы. Такая деформация приводит и к поражению органов зрения – сначала возникает расходящееся косоглазие, затем экзофтальм сильно прогрессирует вплоть до выпадения глазных яблок из орбиты. Нередко синдром Крузона сопровождается расстройствами слуха из-за нарушения структуры пирамиды височной кости – ее полости уменьшены в размерах, некоторые из них могут отсутствовать, нередко это приводит к полной глухоте. Наблюдаются изменения и со стороны нервной системы, обнаруживаются нарастающие признаки умственной отсталости (при отсутствии паллиативных мероприятий), симптомы повышения внутричерепного давления (головные боли, рвота), судорожные припадки.
Синдром Крузона с черным акантозом характеризуется аналогичными изменениями со стороны лица и черепа. При этом некоторые исследователи отмечают, что данная форма заболевания протекает в целом тяжелее и характеризуется повышенной частотой осложнений. Так, атрезия хоан, довольно редко развивающаяся при классической разновидности краниофасциального дизостоза 1 типа, в случае синдрома Крузона с черным акантозом регистрируется почти у половины больных. Кроме того, у пациентов наблюдаются сильно выраженные кожные нарушения – гиперкератоз (разрастание бородавок, гипертрофия кожи), усиленная пигментация. Основная локализация кожных проявлений при синдроме Крузона с черным акантозом – области коленных и локтевых сгибов, шея, живот, носогубные складки, зона вокруг глаз. Также для этого заболевании характерно наличие большого количества невусов (родинок), часто развиваются гипертрофические слабо пигментированные рубцы и шрамы.
Диагностика синдрома Крузона
Выявление синдрома Крузона возможно на этапе пренатального развития, сразу после рождения или в первые годы жизни больного. Для этого применяются рентгенологические методики, общий осмотр, молекулярно-генетические анализы. Вспомогательную роль в диагностике синдрома Крузона играют такие методы, как офтальмологический осмотр, исследование слуха, оценка интеллектуального и психического развития. При осмотре маленьких детей определяются низко посаженные уши, гипоплазия средней трети лица, экзофтальм. У больных синдромом Крузона старшего возраста к этим проявлениям присоединяются расходящееся косоглазие, ослабление слуха вплоть до полной глухоты, изменение формы черепа. На рентгенографии черепа регистрируется синостоз в области венечного, стреловидного или лямбдовидного швов, возможно обнаружение экзостозов и уплощенной формы глазниц.
Томография пирамиды височной кости при синдроме Крузона выявляет нарушение формирования наружного слухового прохода (атрезия или стеноз) и других полостей, иногда наблюдается отсутствие барабанной полости. Турецкое седло несколько расширено, могут образовываться добавочные мелкие околоносовые синусы. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Крузона производится врачом-генетиком и при классической форме заболевания сводится к автоматическому секвенированию 7 и 9 экзонов гена FGFR2 с целью выявления мутаций. При наличии кожных проявлений (гиперкератоза, бородавках, множественных родинках) имеет смысл производить поиск мутации Ala391Glu в гене FGFR3. Для обеих форм синдрома Крузона возможна пренатальная генетическая диагностика, ультразвуковые методики при этом, как правило, малоэффективны.
Лечение синдрома Крузона
Какого-либо специфического лечения синдрома Крузона на сегодняшний момент не существует, применяют только паллиативные мероприятия. К ним относят хирургические вмешательства по ремоделированию формы черепа и устранению синостозов – такие процедуры необходимо начинать как можно раньше и в дальнейшем производить еще несколько раз по мере роста головы. Это снижает уровень внутричерепного давления, что положительно сказывается на умственном развитии больных синдромом Крузона и уменьшает вероятность появления неврологических нарушений. Также с помощью хирургических методик создают искусственный блефарофимоз для снижения степени экзофтальма и предотвращения вывиха глазного яблока. При атрезии хоан производится их расширение оперативным путем для облегчения дыхания. Описаны техники радикальных комплексных операций, направленных на устранение большинства лицевых нарушений при синдроме Крузона. В случае развития кожных изменений для снижения их выраженности рекомендуется наружное применение средств на основе ретиноидов, иногда назначают кортикостероиды.
Прогноз и профилактика синдрома Крузона
Прогноз синдрома Крузона, как правило, неопределенный, многие специалисты оценивают его как неблагоприятный. Это связано с тем, что даже при проведении всех симптоматических и паллиативных мероприятий у больных все равно нарастает расходящееся косоглазие, практически всегда со временем развивается глухота, гипоплазия средней трети лица становится более выраженной с возрастом. Тем не менее, многие больные при соответствующем лечении и уходе могут доживать до преклонного возраста. По причине сильного нарушения зрения и слуха практически всегда происходит инвалидизация пациентов, причиной инвалидности также может стать умственная отсталость. Профилактика синдрома Крузона не разработана, возможно лишь пренатальное определение патологии молекулярно-генетическими методами.
Источник