Синдром ангельмана код мкб

Общие сведения

Синдром назван в честь Гарри Ангельмана, британского детского врача, который в 1965 году описал случаи данного заболевания у трех мальчиков (эти дети не являлись родственниками). Приступы беспричинного смеха, дерганая походка марионетки и всегда счастливый внешний вид вызывали у Ангельмана ассоциацию с находящейся в музее Вероны картиной «Мальчик — марионетка», поэтому синдром изначально был назван «Синдромом счастливой марионетки».

Переименовали синдром из этических соображений при описании течения заболевания Джейми Фриас и Чарльз Уильямс в 1982 году.

Синдром встречается с одинаковой частотой у представителей обоих полов. Распространенность — 1 к 10-30 тысячам новорожденных, но значительное количество детей с данным заболеванием в результате отсутствия правильного диагноза наблюдаются как больные эпилепсией или страдающие нарушениями поведения и задержкой речевого развития.

Умственная отсталость наблюдается у 4,8% больных.

Формы

Синдром Ангельмана связан с четырьмя вариантами генетических мутаций:

• Вновь возникшей хромосомной мутацией, которая связана с потерей участка хромосомы в локусе 15 q11 — q13 . Данная мутация – причина около 80 % всех случаев заболевания.
• Одноотцовской дисомией, которая связана с потерей материнского локуса (отсутствие генетического материала матери). Данный вариант встречается редко (около 5% всех случаев).
• Дефектом ряда генов, подверженных геномному импринтингу (ГИ). Данные дефекты возникают у 2-4% больных в результате непосредственного нарушения импринтинга (различия в преобразовании информации гена в белок или РНК, которые зависят от происхождения гена). Чаще всего возникает в результате утраты центра регуляции ГИ. Дефекты ГИ без утраты центра регуляции являются результатом спонтанной мутации, повторение которой – большая редкость.
• Спонтанной мутацией материнской копии, которая вызывает отсутствие преобразования в мозге копии гена UBE3A. Данный ген кодирует деятельность убиквитинлигазы (фермент, участвующий в сложном процессе распада белков). Дефицит данного фермента относится к молекулярным механизмам синдрома.

Установить форму заболевания у 7-9 % в настоящее время не представляется возможным.

Причины развития

Причины синдрома Ангельмана — отсутствие некоторых генов 15-й хромосомы. Данный синдром возникает при мутации материнской хромосомы (дефекты отцовской хромосомы вызывают синдром Прадера – Вили).

В большинстве случаев заболевание связано с утратой (делецией) части хромосомы.

Причиной заболевания может быть спонтанно возникший дефект 15-й хромосомы, который связан с отсутствием в регионе q11—q13 состоящей из 3-4 млн. пар оснований ДНК большой смежной области.

Мутация гена UBE3A также способна вызывать синдром Ангельмана.

Патогенез

В норме человек наследует материнскую и отцовскую копии 15 хромосомы. В важной для развития синдрома Ангельмана части хромосомы процесс преобразования наследственной информации от материнского и отцовского гена в белок или РНК (экспрессия генов) заметно отличается.

Экспрессия данных генов связана с гендерным эпигенетическим импринтингом, при котором преобразование определенных генов зависит от того, какая родительская аллель поступила. Для большинства генов преобразуются обе родительские аллели, но при импринтинге преобразованию подлежит только один родительский аллель (такие гены составляют менее 1%). Признаки, которые определяются данными генами, не наследуются по закону Менделя.

Импринтинг происходит благодаря отсутствию изменений в нуклеотидной последовательности молекулы ДНК при модификации молекулы. Последовательность нуклеотидов ДНК распознается ферментом РНК-полимеразой (осуществляет транскрипцию).

В норме на данном участке 15-й хромосомы преобладает экспрессия аллели матери, а отцовская аллель проявляется слабо. При мутациях или утрате материнской копии генов или дефектах геномного импринтинга развивается синдром Ангельмана.

К развитию синдрома приводит также мутация гена UBE3A, необходимого для метаболизма убиквитина. Этот ген присутствует в обоих родительских хромосомах. Отцовская копия гена инактивируется в гиппокампе и мозжечке, а аллель матери практически всегда сохраняет активность. К появлению синдрома обычно приводит утрата материнской копии хромосомы в регионе 15 q11-13, которая провоцирует отсутствие преобразования последовательности нуклеотидов ДНК родительской копии UBE3A в мозге. Отсутствие экспрессии материнской копии данного гена приводит к серьезным отклонениям в деятельности гиппокампа.

Симптомы

Для заболевания характерно отсутствие:

• отклонений в течение перинатального периода;
• выраженных пороков развития при рождении.

Окружность головы новорожденного не отклоняется от нормы.

Основные характерные симптомы синдрома Ангельмана проявляются в возрасте 6 -12 месяцев. В этом возрасте у больных можно выявить очевидную задержку развития при отсутствии прогрессирующей утраты приобретенных навыков. Результаты лабораторных тестов не отклоняются от нормы, обследования при помощи МРТ или КТ не показывает наличие структурных изменений в головном мозге. Возможна умеренная кортикальная атрофия и проявление избирательного повреждения миелиновой оболочки (демиелинизация).

К обязательным симптомам, которые встречаются во всех случаях заболевания, относят:

• Выраженную задержку психического развития.
• Нарушения речи. Возможно ее полное отсутствие или минимальный (около 6 лексических единиц) запас слов.
• Расстройство моторных функций. Проявляется в нарушении координации движений (атаксия), равновесия, мелком треморе и хаотическом движении рук и ног.
• Нарушения поведения (гиперактивность, практически постоянная улыбка и частый смех без видимой причины, пониженная способность концентрировать внимание).

Способность к невербальному общению сохранена, больные понимают больше, чем способны выразить.

Присутствуют стереотипии (повторяющиеся взмахи руками, кручения кистями и частое хлопанье в ладоши, не характерные для здоровых людей).

У 80% больных наблюдаются:

• Задержка роста головы (при рождении окружность головы обычно меньше 32 см, а к году составляет 42 см.). Абсолютная или относительная микроцефалия развивается до двухлетнего возраста.
• Эпилепсия (по сложившемуся среди специалистов мнению это симптоматическая (вторичная) эпилепсия). На ЭЭГ фиксируется наличие большой амплитуды и низкой временной динамики волн.

У 20-80 % больных синдром Ангельмана сопровождается:

• Уплощением затылка.
• Нарушенным контролем за движениями языка, что вызывает трудности при приеме пищи. У новорожденных наблюдаются проблемы при грудном вскармливании, поэтому дети плохо набирают вес.
• Повышенной потребностью в жидкости (постоянное ощущение жажды).
• Обильным слюноотделением и высунутым языком.
• Страбизмом (косоглазием).
• Сколиозом.
• Наличием широкого рта с крупными редкими зубами.
• Усиленными сухожильными рефлексами.
• Выступающим вперед подбородком (прогнатия).
• Нарушениями сна.

Больные ходят на негнущихся ногах, создавая впечатление марионетки. Плечи при ходьбе могут быть приподнятыми, а руки – полусогнутыми.

При утрате части хромосомы (делеции) больные обычно светловолосы и светлоглазы, также наблюдается гипопигментация кожи.

В воде люди с синдромом Ангельмана чувствуют себя комфортнее, душные помещения и повышенную температуру переносят плохо.

Также может присутствовать диффузная гипотония мышц и пищеводный рефлюкс.

Диагностика

Диагностика синдрома Ангельмана включает:

• Генетический анализ, при котором исследуется 15 хромосома;
• ЭЭГ, позволяющую выявить специфические для данного заболевания характеристики;
• МРТ и КТ, которые позволяют в отдельных случаях выявить атрофию больших полушарий (наблюдается у 33 %), нейрональные гетеротопии (скопление нейронов в аномальных местах), расширение сильвиевых борозд, атрофию мозжечка, задержку миелинизации.

Генетический анализ часто рекомендуется при пониженном тонусе у новорожденного, нарушениях в развитии общей моторики и речи.

Для диагностики используется:

• Цитогенетический метод FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ). Позволяет выявить в образце ткани специфические мРНК и установить особенности экспрессии генов.
• Анализ метилирования ДНК в регионе 15 q11—q13 (проводится при помощи химической модификации цитозиновых оснований (может дать ложноположительный результат), метил-специфичной ПЦР, бисульфитного секвенирования, иммунопреципитации метилированной ДНК, использования микрочиповых технологий и др).
• Анализ мутации импринтингового центра. Этот анализ включает тест, который позволяет выявить аномальное метилирование промоторной области (последовательности нуклеотидов ДНК, которые необходимы для начала транскрипции) гена SNRPN, микросателлитный анализ локусов для разграничения утраты участка хромосомы и однородительской дисомии.
• Анализ точковых мутаций гена UBE3A при отсутствии нарушения метилирования.

У небольшой группы людей (около 7% больных) при наличии внешних проявлений синдрома Ангельмана результаты анализов не отклоняются от нормы.

Кариотип больных с синдромом Ангельмана — 46 XX или XY, 15р−.

ЭЭГ позволяет выявить один из трех характерных для данного синдрома результатов:

• Очень низкоамплитудные ритмы, частота которых составляет 2 -3 Гц. Наибольшие отклонения наблюдаются в префронтальной зоне.
• Симметрический высокоамплитудный ритм с частотой 4-6 Гц.
• Наличие связанных с закрыванием глаз острых пиковых волн в затылочных отделах при частоте 3-6 Гц.

Лечение

Специфического лечения синдрома Ангельмана, как врожденной генетической аномалии, в настоящее время не существует.

Лечебные мероприятия, направленные на повышение качества жизни больных, включают:

• Противоэпилептическую терапию. В зависимости от клинической картины применяют вальпроаты, бензодиазепины или их комбинацию, Топирамат и Ламотриджин в комбинации с Вальпроатом. При наличии диффузных разрядов на ЭЭГ и статусе абсансов – Этосуксимид. Использование фенитоина, карбамазепина, окскарбазепина и вигабатрина в монотерапии противопоказано из-за возможного усиления приступов.
• Подбор индивидуальных доз седативных препаратов для улучшения сна.
• Массаж и физиотерапию при гипотонусе.
• Занятия с дефектологом и логопедом, применение развивающих методик.
• Коррекцию поведенческих нарушений.

Ребенка с синдромом Ангельмана нужно обучать невербальным средствам общения.

Перспективы развития больных детей зависят от степени поражения хромосомы. При мутациях многие больные способны приобрести навыки самообслуживания, речь развита на примитивном уровне. При утрате части хромосомы часть больных всегда будет нуждаться в уходе, речь вообще не развивается.

Профилактика

Поскольку синдром Ангельмана часто возникает в результате спонтанных мутаций или делеции (риск повтора не превышает 1%), профилактика заболевания заключается в оценке риска рождения ребенка с данным заболеванием и требует консультации профессионального генетика.

Синдром Ангельмана – генетическое заболевание, характеризующееся наличием неврологической симптоматики, задержкой психического развития. Проявляется интеллектуальным отставанием, слабой сформированностью речи, навыков сидения и ходьбы, хаотичными движениями, гиперактивностью, симптоматической эпилепсией, беспричинным весельем и смехом, сколиозом, своеобразной походкой. Пациенты имеют особую внешность: рот крупный, зубы расположены редко, подбородок выдается вперед. Диагноз устанавливается на основании клинических данных, результатов генетического анализа. Специфическое лечение отсутствует, проводится симптоматическая терапия, оказывается психологическая и педагогическая помощь.

Общие сведения

Синдром назван по фамилии британского педиатра Г. Ангельмана. В 1965 году он первым описал симптомы заболевания и назвал его «синдромом счастливой марионетки», поскольку пациенты напоминали ему героя картины «Мальчик-марионетка». В те годы методы генетических исследований были еще не разработаны, установить причину патологии было невозможно. В 1987 году исследователи определили этиологию болезни и переименовали ее в синдром Ангельмана. Сейчас этот термин является официальным, но можно встретить синонимичные названия – «синдром марионетки», «синдром Петрушки», «синдром счастливой куклы». Распространенность составляет 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных. Заболевание выявляется после первого года жизни (иногда – к 3-7 годам), чаще болеют мальчики.

Причины

Патогенез

Основа синдрома Ангельмана – нарушение функций гена UBE3A, расположенного в пятнадцатой материнской хромосоме. Этот ген кодирует производство протеина Е6АР, который представляет собой ферментный компонент сложной реакции деградации белков. Е6АР участвует в процессе образования убиквитина – белка системы протеасом, стимулирующего протеолиз дефектных белковых молекул в нейронах головного мозга. В норме убиквитин маркирует ненужные (неактивные, нефункциональные) белки с целью инициации их уничтожения. Е6АР обеспечивает закрепление убиквитина на поверхности молекулы белка-мишени. Потом протеасомы расщепляют его на пептидные остатки и на аминокислоты. При синдроме Ангельмана убиквитин не закрепляется на дефектных белках, они скапливаются в нервной ткани мозга, нарушается процесс синаптической передачи. Формируются отклонения, задержки в психическом и моторном развитии.

Симптомы

Осложнения

Синдром Ангельмана – редкое малоизвестное заболевание. В связи с этим постановка диагноза и оказание медико-психолого-педагогической помощи зачастую проводятся несвоевременно, к 6-8 годам, что обуславливает низкую успешность коррекционных и лечебных мероприятий. Без физиотерапевтического лечения усугубляются нарушения опорно-двигательного аппарата – больные страдают от тяжелых форм сколиоза, самостоятельно передвигаются с трудом. Своеобразие внешности и поведения становится причиной ухудшения и без того затрудненной социальной адаптации. Все перечисленное влечет за собой утяжеление инвалидизации пациентов.

Диагностика

Лечение синдрома Ангельмана

Прогноз и профилактика

Выраженность симптомов синдрома Ангельмана может сильно различаться. Пациенты с легкими формами болезни имеют благоприятный прогноз: их речь становится более развернутой, улучшаются навыки самоконтроля при некоторых нарушениях двигательной сферы. При любой степени тяжести раннее начало и регулярное проведение медико-психологической помощи повышает качество жизни больных. Профилактика сводится к генетическому обследованию пар, в семьях которых есть ребенок с данным синдромом. Характер хромосомного дефекта (спорадический или наследственный) позволяет определить риск рождения второго больного ребенка.