Синдром альпорта доминантный частично сцепленный с полом признак
Синдром Альпорта – наследственное заболевание почек, вызванное изменением синтеза коллагена типа IV, образующего базальные мембраны почечных клубочков, структуры внутреннего уха, хрусталика глаза. Мужчины страдают развернутой формой болезни с тяжелой симптоматикой. Женщины часто являются носителями гена, оставаясь здоровыми, или проявления болезни у них выражены слабо. Основные симптомы – микрогематурия, протеинурия, почечная недостаточность, сенсорная тугоухость, деформация и вывих хрусталика, катаракта. Диагноз устанавливается согласно клинико-анамнестическим данным, результатам общего анализа мочи, исследования биоптата почки, аудиометрии и офтальмологического осмотра. Лечение симптоматическое, включает терапию иАПФ и БРА.
Общие сведения
Семейные случаи гематурической нефропатии впервые привлекли внимание исследователей в 1902 году. Спустя почти 30 лет, в 1927 году американский врач А. Альпорт обнаружил частую сочетаемость гематурии с тугоухостью и уремией у мужчин, в то время как у женщин симптомы отсутствовали или были слабовыраженными. Он предположил наследственный характер болезни, которая впоследствии была названа синдромом Альпорта. Синонимы – наследственный нефрит 1 типа, гематурический нефрит, семейный гломерулонефрит. Распространенность невысока – 1 случай на 5 тысяч человек. На долю патологии приходится 1% больных с почечной недостаточностью, 2,3% пациентов, перенесших трансплантацию почек. Заболевание диагностируется у людей всех рас, но соотношение различных форм неодинаково.
Синдром Альпорта
Причины
По своей природе синдром является гетерогенным наследственным заболеванием – его развитие провоцируется дефектом генов, которые кодируют структуру различных цепей IV типа коллагена. Генетические изменения представлены делециями, сплайсинг, миссенс и нонсенс-мутациями. Их локализация определяет тип наследования болезни:
- X-сцепленный доминантный. Связан с мутацией в локусе COL4A5, который находится на половой хромосоме X. Ген кодирует а5-цепь коллагена 4 типа. Данный генетический дефект обуславливает 80-85% случаев наследственного нефрита. В полной мере заболевание проявляется у мальчиков и мужчин, у представительниц женского пола оставшийся нормальный ген в X-хромосоме компенсирует производство функционального коллагена.
- Аутосомно-рецессивный. Развивается на основе мутаций в генах C0L4A3 и COL4A4. Они локализованы на второй хромосоме, отвечают за структуру а3- и а4-цепи коллагена. Пациенты с этим вариантом синдрома составляют около 15% больных. Выраженность симптомов не зависит от пола.
- Аутосомно-доминантный. Нефрит возникает в результате мутаций генов COL4A3-COLA4, находящихся на 2 хромосоме. Как и в случае аутосомно-рецессивной формой болезни, нарушается синтез а4- и а3-цепей коллагена четвертого типа. Распространенность – 1% всех случаев генетического нефрита.
Патогенез
Гломерулярная базальная мембрана имеет сложное строение, ее образует строгая геометрическая последовательность молекул коллагена 4-го типа и полисахаридные компоненты. При синдроме Альпорта имеются мутации, которые задают дефектное строение спиралевидных коллагеновых молекул. На первых этапах болезни базальная мембрана истончается, начинает расщепляться и расслаиваться. Одновременно возникают утолщенные участки с неравномерными просветлениями. Внутри скапливается тонкогранулярное вещество. Прогрессирование болезни сопровождается полным разрушением базальной гломерулярной мембраны клубочковых капилляров, канальцев почек, структур внутреннего уха и глаз. Таким образом, патогенетически синдром Альпорта представлен четырьмя звеньями: мутацией гена, дефектом строения коллагена, деструкцией базальных мембран, патологией почек (иногда – нарушением слуха и зрения).
Симптомы
Самым распространенным проявлением синдрома Альпорта является гематурия. Микроскопически этот симптом определяется у 95% женщин и у 100% мужчин. При рутинном обследовании мальчиков гематурия обнаруживается уже в первые годы жизни. Другой распространенный признак заболевания – протеинурия. Выведение белка с мочой у пациентов мужского пола с X-сцепленным синдромом начинается в раннем детском возрасте, у остальных – позже. У девочек и женщин уровень экскреции белка повышается незначительно, случаи выраженной протеинурии крайне редки. У всех больных отмечается неуклонное прогрессирование симптома.
Артериальная гипертензия характерна для мужчин с классическим типом синдрома и для пациентов обоих полов с аутосомно-рецессивным вариантом наследования. Тяжесть гипертонии увеличивается вместе с нарастанием ХПН. У юношей, мужчин снижение функции почек достигает терминальной стадии к 16-35 годам, при медленном течении болезни – к 45-65 годам. Иногда выявляются диффузные гладкомышечные опухоли пищевода и бронхов, проявляющиеся в позднем детстве дисфагией, рвотой, болями в эпигастрии и за грудиной, одышкой, частыми бронхитами.
Часто у больных формируется нейросенсорная тугоухость. Нарушения слуха дебютируют в детстве, но становятся заметными в подростничестве или молодости. У детей тугоухость распространяется только на звуки высокой частоты, обнаруживается в специально созданных условиях – при аудиометрии. По мере взросления и прогрессирования синдрома нарушается слуховое восприятие средних и низких частот, в том числе человеческой речи. При X-связанном синдроме расстройство слуха к 25 годам имеется у 50% больных мужчин, к 40 годам – у 90%. Тяжесть тугоухости вариабельна, от изменений только в результатах аудиограммы до полной глухоты. Патологии вестибулярного аппарата отсутствуют.
Расстройства зрения включают передний лентиконус – выпячивание центра хрусталика глаза вперед и ретинопатию. Обе патологии проявляются прогрессирующим ухудшением зрительной функции, покраснением, болью в глазах. У некоторых больных имеются стигмы дизэмбриогенеза – анатомические аномалии мочевыделительной системы, глаз, ушных раковин, конечностей. Может наблюдаться высокое расположение неба, укорочение и искривление мизинцев, сращивание пальцев ног, широко расставленные глаза.
Осложнения
Отсутствие лечения больных синдромом Альпорта приводит к быстрому прогрессированию глухоты и слепоты, формированию катаракт. У части пациентов развивается полиневропатия – поражение нервов, сопровождающееся мышечной слабостью, болями, судорогами, тремором, парестезиями, снижением чувствительности. Другим осложнением является тромбоцитопения с высоким риском кровотечений. Наиболее опасным состоянием при наследственном нефрите считается терминальная стадия почечной недостаточности. Больше всего ей подвержены мужчины с типом наследования, сцепленным с половой X-хромосомой. К 60 годам 100% больных этой группы нуждаются в процедурах гемодиализа, перитонеального диализа, трансплантации донорской почки.
Диагностика
В диагностическом процессе принимают участие врачи-нефрологи, урологи, терапевты и генетики. При опросе выясняется возраст дебюта симптомов, наличие у родственников первой линии гематурии, протеинурии или смертельных исходов вследствие ХПН. Для синдрома Альпорта характерно раннее начало и отягощенный семейный анамнез. Дифференциальная диагностика направлена на исключение гематурической формы гломерулонефритов, вторичных нефропатий. Для подтверждения диагноза проводятся следующие процедуры:
- Физикальное обследование. Определяется бледность кожных покров и слизистых оболочек, сниженный мышечный тонус, внешние и соматические признаки дизэмбриогенеза – высокое небо, аномалии строения конечностей, увеличенное расстояние между глазами, сосками. На ранних стадиях болезни диагностируется артериальная гипотония, на поздних – артериальная гипертония.
- Общий анализ мочи. Обнаруживаются эритроциты и повышенное содержание белка – признаки гематурии и протеинурии. Показатель белка мочи напрямую коррелирует с тяжестью синдрома, по его изменению оценивается прогрессирование патологии, вероятность нефротического синдрома, ХПН. Возможно наличие признаков лейкоцитурии абактериального характера.
- Исследование биоптата почек. При микроскопии визуализируется истонченная базальная мембрана, расщепление и разделение ее слоев. На поздней стадии отмечаются утолщенные дистрофичные участки с «сотами» просветления, зоны полной деструкции слоя.
- Молекулярно-генетическое исследование. Генетическая диагностика не является обязательной, но позволяет составить более точный прогноз, подобрать оптимальную схему лечения. Изучается строение генов, мутации в которых обуславливают развитие синдрома. У большей части больных выявляются мутации гена COL4A5.
- Аудиометрия, офтальмологическое исследование. Дополнительно пациентам могут быть назначены диагностические консультации сурдолога и офтальмолога. При аудиометрии обнаруживается снижение слуха: в детском и подростковом возрасте – билатеральная высокочастотная тугоухость, во взрослом возрасте – низкочастотная и среднечастотная тугоухость. Офтальмолог определяет искажение формы хрусталика, поражение сетчатки, наличие катаракты, снижение зрения.
Лечение синдрома Альпорта
Специфическая терапия отсутствует. С раннего возраста проводится активное симптоматическое лечение, снижающее протеинурию. Оно позволяет предотвратить поражение и атрофию почечных канальцев, развитие интерстициального фиброза. С помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину II удается приостановить прогрессирование заболевания, добиться регрессии гломерулосклероза, тубулоинтерстициальных и сосудистых изменений в почках. Пациентам с терминальной стадией ХПН назначается гемодиализ, перитонеальный диализ, решается вопрос о целесообразности трансплантации почек.
Прогноз и профилактика
Синдром прогностически благоприятен в случаях, когда гематурия протекает без протеинурии, нет расстройств зрения и тугоухости. Кроме этого, прогноз хороший у большинства женщин – даже при наличии гематурии болезнь прогрессирует медленно, не ухудшает общего состояния. Ввиду наследственного характера патологии предупредить ее развитие невозможно. В семьях, где установлено наличие X-сцепленной формы синдрома, возможно проведение пренатальной диагностики. Генетический скрининг особенно рекомендован женщинам, вынашивающим мальчиков.
Источник
Хромосомное определение пола
Большинство животных являются раздельнополыми организмами. Пол можно рассматривать как совокупность признаков и структур, обеспечивающих способ воспроизводства потомства и передачу наследственной информации. Пол чаще всего определяется в момент оплодотворения, то есть в определении пола главную роль играет кариотип зиготы. Кариотип каждого организма содержит хромосомы, одинаковые у обоих полов, — аутосомы, и хромосомы, по которым женский и мужской пол отличаются друг от друга, — половые хромосомы. У человека «женскими» половыми хромосомами являются две Х-хромосомы. При образовании гамет каждая яйцеклетка получает одну из Х-хромосом. Пол, у которого образуются гаметы одного типа, несущие Х-хромосому, называется гомогаметным. У человека женский пол является гомогаметным. «Мужские» половые хромосомы у человека — Х-хромосома и Y-хромосома. При образовании гамет половина сперматозоидов получает Х-хромосому, другая половина — Y-хромосому. Пол, у которого образуются гаметы разного типа, называется гетерогаметным. У человека мужской пол — гетерогаметный. Если образуется зигота, несущая две Х-хромосомы, то из нее будет формироваться женский организм, если Х-хромосому и Y-хромосому — мужской.
У животных можно выделить следующие четыре типа хромосомного определения пола.
Женский пол — гомогаметен (ХХ), мужской — гетерогаметен (ХY) (млекопитающие, в частности, человек, дрозофила).
Генетическая схема хромосомного определения пола у человека:
Генетическая схема хромосомного определения пола у дрозофилы:
Женский пол — гомогаметен (ХХ), мужской — гетерогаметен (Х0) (прямокрылые).
Генетическая схема хромосомного определения пола у пустынной саранчи:
Женский пол — гетерогаметен (ХY), мужской — гомогаметен (ХХ) (птицы, пресмыкающиеся).
Генетическая схема хромосомного определения пола у голубя:
Женский пол — гетерогаметен (Х0), мужской — гомогаметен (ХХ) (некоторые виды насекомых).
Генетическая схема хромосомного определения пола у моли:
Наследование признаков, сцепленных с полом
Установлено, что в половых хромосомах находятся гены, отвечающие не только за развитие половых, но и за формирование неполовых признаков (свертываемость крови, цвет зубной эмали, чувствительность к красному и зеленому цвету и т.д.). Наследование неполовых признаков, гены которых локализованы в Х- или Y-хромосомах, называют наследованием, сцепленным с полом.
Изучением наследования генов, локализованных в половых хромосомах, занимался Т. Морган.
У дрозофилы красный цвет глаз доминирует над белым. Реципрокное скрещивание — два скрещивания, которые характеризуются взаимно противоположным сочетанием анализируемого признака и пола у форм, принимающих участие в этом скрещивании. Например, если в первом скрещивании самка имела доминантный признак, а самец — рецессивный, то во втором скрещивании самка должна иметь рецессивный признак, а самец — доминантный. Проводя реципрокное скрещивание, Т. Морган получил следующие результаты. При скрещивании красноглазых самок с белоглазыми самцами в первом поколении все потомство оказывалось красноглазым. Если скрестить между собой гибридов F1, то во втором поколении все самки оказываются красноглазыми, а среди самцов — половина белоглазых и половина красноглазых. Если же скрестить между собой белоглазых самок и красноглазых самцов, то в первом поколении все самки оказываются красноглазыми, а самцы белоглазыми. В F2 половина самок и самцов — красноглазые, половина — белоглазые.
Объяснить полученные результаты наблюдаемого расщепления по окраске глаз Т. Морган смог, только предположив, что ген, отвечающий за окраску глаз, локализован в Х-хромосоме (ХА — красный цвет глаз, Ха — белый цвет глаз), а Y-хромосома таких генов не содержит.
Схема половых хромосом человека и сцепленных с ними генов:
1 — Х-хромосома; 2 — Y-хромосома.
У людей мужчина получает Х-хромосому от матери, Y-хромосому — от отца. Женщина получает одну Х-хромосому от матери, другую Х-хромосому от отца. Х-хромосома — средняя субметацентрическая, Y-хромосома — мелкая акроцентрическая; Х-хромосома и Y-хромосома имеют не только разные размеры, строение, но и по большей части несут разные наборы генов. В зависимости от генного состава в половых хромосомах человека можно выделить следующие участки: 1) негомологичный участок Х-хромосомы (с генами, имеющимися только в Х-хромосоме); 2) гомологичный участок Х-хромосомы и Y-хромосомы (с генами, имеющимися как в Х-хромосоме, так и в Y-хромосоме); 3) негомологичный участок Y-хромосомы (с генами, имеющимися только в Y-хромосоме). В зависимости от локализации гена в свою очередь выделяют следующие типы наследования.
| Тип наследования | Локализация генов | Примеры |
|---|---|---|
| Х-сцепленный рецессивный | Негомологичный участок Х-хромосомы | Гемофилия, разные формы цветовой слепоты (протанопия, дейтеронопия), отсутствие потовых желез, некоторые формы мышечной дистрофии и пр. |
| Х-сцепленный доминантный | Негомологичный участок Х-хромосомы | Коричневый цвет зубной эмали, витамин D устойчивый рахит и пр. |
| Х-Y-сцепленный (частично сцепленный с полом) | Гомологичный участок Х- и Y-хромосом | Синдром Альпорта, общая цветовая слепота |
| Y-сцепленный | Негомологичный участок Y-хромосомы | Перепончатость пальцев ног, гипертрихоз края ушной раковины |
Большинство генов, сцепленных с Х-хромосомой, отсутствуют в Y-хромосоме, поэтому эти гены (даже рецессивные) будут проявляться фенотипически, так как они представлены в генотипе в единственном числе. Такие гены получили название гемизиготных. Х-хромосома человека содержит ряд генов, рецессивные аллели которых определяют развитие тяжелых аномалий (гемофилия, дальтонизм и пр.). Эти аномалии чаще встречаются у мужчин (так как они гемизиготны), хотя носителем генов, обусловливающих эти аномалии, чаще бывает женщина. Например, если ХА — нормальная свертываемость крови, Ха — гемофилия и если женщина является носительницей гена гемофилии, то у фенотипически здоровых родителей может родиться сын-гемофилик:
Перейти к лекции №18 «Сцепленное наследование»
Перейти к лекции №20 «Взаимодействие генов»
Смотреть оглавление (лекции №1-25)
Источник
1. Синдром Альпорта, болезнь тонких базальных мембран
Выполнила: студентка 6 курса 13 группы педиатрического факультета
Карчина Валерия Викторовна
2. СИНДРОМ АЛЬПОРТА
Синдром Альпорта — неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия,
обусловленная мутацией генов, кодирующих коллаген 4 типа базальных мембран,
проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением
почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения.
По
эпидемиологическим
данным в России частота СА
среди детской популяции
составляла
17:100000
населения
СА описан у представителей
всех рас на всех континентах.
3. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Синдром Альпорта наследуется по аутосомно-доминантному типу, частично сцеплен
с полом. Больные мужчины-гетерозиготы способны передавать дефектный ген
только дочерям, больные женщины — большей части дочерей и сыновей.
Генетическая основа болезни — мутация в гене а-5 цепи коллагена IV типа. Этот тип
универсален для базальных мембран почки, кохлеарного аппарата, капсулы
хрусталика, сетчатки и роговицы глаза, что доказано в исследованиях с
использованием моноклональных антител против этой фракции коллагена.
При исследовании биоптата почек у больных с синдромом Альпорта по данным
электронной микроскопии наблюдаются ультраструктурные изменения базальной
мембраны клубочка: истончение, нарушение структуры и расщепление
гломерулярных базальных мембран с изменением ее толщины и неравномерностью
контуров.
На ранних стадиях наследственного нефрита дефект определяет истончение и
ломкость гломерулярных базальных мембран.
При прогрессировании заболевания выявляется утолщение и выраженная
деструкция базальных мембран клубочков.
4.
5.
• Полиморфизм ультраструктуры БМ клубочкового капилляра. Участки
различной толщины, потеря трехслойности, расслоение и дезорганизация
плотной пластины (Lamina densa).
• Больной С. 8 лет. Диагноз: синдром Альпорта
6.
Выделяют три варианта наследственного нефрита:
I вариант — клинически
проявляется нефритом с
гематурией, тугоухостью
и поражением глаз.
Течение нефрита
прогрессирующее с
развитием ХПН.
Тип наследования доминантный,
сцепленный с Ххромосомой.
Морфологически
выявляется нарушение
структуры базальной
мембраны, ее истончение
и расщепление.
II вариант- клинически
проявляется нефритом с
гематурией без
тугоухости.
Течение нефрита
прогрессирующее с
развитием ХПН.
Тип наследования доминантный,
сцепленный с Ххромосомой.
Морфологически
выявляется истончение
базальной мембраны
капилляров клубочков
(особенно laminadensa).
III вариант доброкачественная
семейная гематурия.
Течение благоприятное,
хроническая почечная
недостаточность не
развивается.
Тип наследования аутосомно-доминантный
или аутосомнорецессивный.
При аутосомнорецессивном типе
наследования у женщин
отмечено более тяжелое
течение заболевания.
7. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиника обнаруживается на первом или (чаще) 3-5-м годах жизни ребенка.
Течение наследственного нефрита может характеризоваться признаками:
гломерулонефрита гематурической формы,
реже он протекает с нефротическим синдромом
либо по пиелонефритическому типу
В начальной стадии болезни самочувствие ребенка страдает мало, характерной
особенностью является упорство и стойкость мочевого синдрома:
гематурия различной степени выраженности, наблюдаемая в 100% случаев.
протеинурия в большинстве случаев не превышает 1 г/сут, в начале
заболевания может быть непостоянной, по мере прогрессирования процесса
протеинурия нарастает.
8.
В дальнейшем происходит нарушение парциальных функций почек, ухудшение
общего состояния больного появляются:
интоксикация,
мышечная слабость,
артериальная гипотония,
нарушение слуха и нарушение зрения (в 20% случаев ).
Наиболее часто выявляются аномалии со стороны хрусталика:
сферофакия,
лентиконус передний, задний или смешанный,
разнообразные катаракты.
Снижение слуха при синдроме Альпорта может возникнуть в различные периоды
детства, однако чаще всего тугоухость диагностируется в возрасте 6-10 лет.
Начинается снижение слуха у детей с высоких частот, достигая значительной
степени при воздушном и костном проведении, переходя из звукопроводящей в
звуковоспринимающую тугоухость.
9. Диагностика
Для диагностики СА необходимо присутствие трех из пяти признаков:
гематурия или летальный исход от ХПН в семье;
гематурия и/или протеинурия в семье;
специфические изменения БМ клубочков у больного при электронной
микроскопии (ЭМ) биоптата;
снижение слуха по данным аудиометрического исследования;
врожденная патология зрения.
10.
Фрагмент родословной семьи с синдром Альпорта
11. Дифференциальная диагностика
С гематурической формой приобретенного гломерулонефрита.
Приобретенный гломерулонефрит имеет чаще острое начало, период 2-3
нед после перенесенной инфекции, экстраренальные признаки, в том числе
гипертензию с первых дней (при наследственном нефрите, напротив,
гипотония), снижение клубочковой фильтрации в начале заболевания, отсутствие нарушения парциальных канальцевых функций, тогда как при наследственном они присутствуют.
Приобретенный гломерулонефрит протекает с более выраженной
гематурией и протеинурией, с увеличенной СОЭ.
Диагностическое значение имеют типичные изменения гломерулярной
базальной мембраны, свойственные наследственному нефриту.
12. Лечение
Антипротеинурическая терапия
Первая линия (иАПФ):
рамиприл в дозе 1-2 мг/м2 /сут,
эналаприл в дозировке вдвое выше (2-4 мг/м2/сут),
лизиноприл, фозиноприл, квинаприл в дозировке вчетверо выше (4-8
мг/м2/сут)
Второй линией являются блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА):
лозартан в дозе 12,5 мг/м2/сут, удваивая дозу каждые 3 месяца до достижения
максимальной дозы (при отсутствии побочных эффектов) 50 мг/м2/сут,
ирбисартан – тройная доза лозартана (37,5 мг/м 2 /24ч),
вальсартан – 1,5 доза лозартана (18,75 мг/м 2 /24ч) (НГ).
Показана госпитализация в стационар с целью контрольного обследования 1 раз в 6
месяцев, амбулаторное наблюдение.
13.
С наступлением хронической почечной недостаточности проводится комплекс
мероприятий по лечению артериальной гипертензии, анемии, электролитных и костноминеральных нарушений, диализ и трансплантация почки.
Лечение проводится под регулярным контролем уровня калия. Повышение его
уровня может быть связано с действием иАПФ или БРА и требует снижение дозы
препарата на 50%, а при персистенции гиперкалиемии – полная отмена терапии.
В терминальной стадии ХПН выполняют гемодиализ или трансплантацию
почки.
Вторичная профилактика. В семьях с Х-сцепленной формой СА при известных
мутациях возможна пренатальная диагностика, что крайне важно, если плод мужского
пола.
Перспективы в терапии СА. Реальных перспектив разработки этиотропной
терапии СА в настоящее время нет.
14. Течение и исход заболевания
• Течение и исход заболевания зависят от пола больных.
• У мальчиков рано (с 10-15 лет) развиваются гипертензия и хроническая
почечная недостаточность. Смерть наступает в возрасте 15-30 лет.
• У девочек заболевание протекает чаще скрыто в виде гематурического
синдрома. Иногда это сочетается с нарушением слуха.
• Сопутствующие заболевания и переутомление могут быть причиной
декомпенсации и прогрессирования болезни.
15. Болезнь тонких базальных мембран
Доброкачественная семейная гематурия (болезнь тонких базальных мембран) наследственное заболевание, его основной признак — истончение базальной
мембраны клубочка.
В отличие от синдрома Альпорта, доброкачественная семейная гематурия протекает
благоприятно и не приводит к развитию почечной недостаточности.
Этиология и патогенез заболевания изучены плохо.
Клиническая картина. Заболевание проявляется во взрослом возрасте. Основной
симптом — рецидивирующие протеинурия и гематурия.
Патоморфология. Макроскопически почки не имеют характерных
изменений. Изменений в клубочках обычно не определяют, в эпителии канальцев вакуоли, содержащие белок и липиды. Иммуногистохимически иммуноглобулины и
комплемент не обнаруживают. Гломерулярная базальная мембрана истончена, её
трёхслойность сохранена.
Исходы и осложнения. Прогноз благоприятный, продолжительность жизни не
уменьшена, почечная недостаточность не развивается.
16.
17. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
Источник