Симптомокомплексы при различных наследственных синдромах

Рассмотрим
семиотику наследственных и врожденных
заболеваний. СЕМИОТИКА
— это учение о синдромах и симптомах
болезни. При проведении адекватного
медико-генетического консультирования,
эффективность которого в целом зависит
от точно установленного диагноза, очень
важно знать признаки наследственных
болезней. Рассмотрим общие
свойства
этой патологии:

1)
Ранний период манифестации: 25% моногенных
болезней проявляются с рождения; к 3-х
летнему возрасту — 70%; до завершения
пубертатного возраста — 90%. Однако
известны формы НБ, при которых отмечается
поздняя манифестация, например: поликистоз
почек (АД-вариант), хорея Гентингтона
проявляются, чаще всего, после 30 лет;
болезнь Альцгеймера — после 50-60 лет;

2)
Разнообразие вариантов первичных
генетических дефектов и их типов
наследования: существуют моногенные
болезни, обусловленные генными мутациями
и передающиеся по АД, АР, Х-сцепленному,
Y-сцепленному,
материнскому наследованию; хромосомные
болезни (не имеющие классического
менделевского наследования), при которых
мутации захватывают группы сцепления
генов; мультифакториальные болезни с
полигенным наследованием.

3)
Множественность (полиорганность)
поражения, обусловленное, в основном,
плейотропным эффектом гена (т.е. один
ген обуславливает формирование нескольких
признаков).

Примеры:
при синдроме «рука-сердце» (синдром
Холт-Орама, АД) имеет место выраженный
клинический полиморфизм, при котором
экспрессивность признаков варьирует
от атрезии (отсутствия) лучевой кости
и порока сердца в виде дефекта
межпредсердной, межжелудочковой
перегородок до гипоплазии 1-го пальца
и пролапса митрального клапана. Кроме
того, могут иметь место различные
скелетные аномалии: отсутствие большой
грудной мышцы, расщепление неба. Интеллект
при этой форме нормальный. Ген локализован
предположительно в сегменте 14q23-q24.2.

—
Синдром ожирения и умственной отсталости
(синдром Лоуренса-Муна, с-м Барде-Бидля):
характеризуются умственной отсталостью,
гипогенитализмом, пигментной ретинопатией,
возможно наличие нижней спастической
параплегии, полидактилии, часто имеет
место судорожный синдром, аномалии
развития мозга. Тип наследования —
Аутосомно-рецессивный (АР).

4)
Накопление больных либо характерных
проявлений в семье (сегрегация). Пример:
в одном из районов Мордовии выявлена
семья, в которой диагноз НАШМТ установлен
у 30 родственников.

5)
Хронический и прогредиентный характер
течения. Типичен «светлый» промежуток
до начала заболевания (особенно для
наследственных болезней обмена веществ).

Пример:
лейкодистрофии. Различают несколько
форм: глобоидноклеточная (болезнь
Краббе, АР), метахроматическая
лейкодистрофия Пилециуса-Мерцбахера
(ХР) и др.. Рассмотрим метахроматическую
лейкодистрофию, которая, в свою очередь,
подразделяется на три варианта: 1) позднюю
инфантильную (продолжительность жизни
— до 5 лет); 2) ювениальную (начало — от 4 до
10 лет с медленно прогрессирующим
течением); 3) форму взрослых с началом
после 16 лет, характеризующуюся психическими
изменениями, постепенно нарастающей
деменцией, на основании чего больным
иногда выставляется диагноз «шизофрения».
Основной биохимический дефект обусловлен
нарушением деградации сульфатидов с
накоплением их в ЦНС, сетчатке и внутренних
органах. Патоморфологически определяется
диффузная демиелинизация структур ЦНС.
Частота — 1:40000, тип наследования — АР, ген
локализован на 22q13.31-qter.

6)
Резистентность к терапии. Пример:
Наследственные мото-сенсорные невропатии
(НАШМТ) устойчивы к лечебному воздействию,
однако это не абсолютный показатель
(например, иногда имеет место стойкая
ремиссия после санаторно-курортного
лечения, т.е. требуется индивидуальный
подход к подбору методов терапии,
постоянный поиск эффективных способов
лечения). Поэтому не следует отказывать
больным в лечении, особенно если пациент
настроен на терапию. При ряде форм
(болезнь Вильсона-Коновалова,
фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз
и др.) своевременное проведение терапии
приносит ощутимые положительные
результаты. Кроме того, классические
методы лечения и реабилитации больных
с наследственной патологией нередко
существенно затормаживают прогрессирование,
инвалидизацию, что положительно
сказывается на психологической и
социальной адаптации пациентов и их
семей. В настоящее время разрабатывается
более 400 протоколов генотерапии НБ,
соответственно, эффективность
генотерапевтического воздействия будет
зависеть, во многом, от степени
инвалидизации пациента.

7)
Наличие микро- и макроаномалий развития.
Микроаномалия (МА) развития — это дефект
органа или системы, который не изменяет
функцию и не является выраженным
косметическим дефектом. Макроаномалия
(МКА), соответственно, нарушает функцию
органа или системы и может выражаться
в виде грубого косметического дефекта.

Микроаномалии
довольно часто встречаются в популяции
и необязательно при наследственной
патологии: сандалевидная щель между 1
и 2 пальцами стоп, частичная синдактилия
(сращение) между 2 и 3 пальцами стоп,
клинодактилия — признаки часто
встречающиеся. Поперечная ладонная
складка может иметь место без сочетания
с НБ. Как у пораженных, так и у здоровых
людей МА могут изменяться и даже исчезать
с возрастом, т.к. формирование организма
происходит до окончания пубертатного
периода. У людей с НБ микроаномалии
встречаются гораздо чаще. Если у пациента
выявляется 5 и более МА (условный
критерий), то следует задуматься на
предмет наследственной патологии.

8)
Нарушение физического, психического,
полового развития и функции репродукции;
снижение продолжительности жизни и
повышенная летальность.

9)
Выраженный клинический полиморфизм,
т.е. разнообразие проявлений, что
обусловлено, с одной стороны, генетической
гетерогенностью НБ (т.е. клинически
сходные признаки детерминированы
различными мутациями), с другой —
воздействием внешнесредовых факторов.

В
клинической генетике используется
синдромологический
подход к
установлению диагноза. На первом этапе
тщательно выявляются симптомы болезни,
формирующие определенный синдром, что
позволяет, после дополнительного
лабораторно-инструментального
обследования пациента, перейти к
формулировке окончательного диагноза.

—
Пример: при с-ме Корнелии де Ланге имеет
место задержка психомоторного развития,
микроцефалия, синофриз, длинный фильтр,
«вывернутые» кнаружи ноздри, тонкая
«завернутая» внутрь верхняя губа,
гипертрихоз, отставание в росте,
микромелия (гипоплазия предплечий).

—
Пример: при лопаточно-перонеальной
амиотрофии Старка-Кайзера (АД) выявляются
атрофии перонеальных, лопаточных мышц,
диффузные фасцикулляции и фибрилляции
в мышцах, тремор пальцев рук, деформации
стоп, изменение походки по типу «степпажа».

Однако,
не все НБ имеют типичные проявления.
Так диагностика ряда хромосомных
болезней невозможна только на основе
фенотипа и требует цитогенетического
исследования

Рассмотрим
микро- и макроаномалии, которые могут
наблюдаться при НБ со стороны различных
систем организма.

1.
Изменение
роста.

1)
Низкий рост. Чаще имеет место задержка
роста, которая может быть: а) пропорциональной
— родители, как правило, обращаются к
эндокринологам; пример: пангипопитуитарная
карликовость;

б)
диспропорциональной, которая подразделяется
на:

—
короткоконечностную карликовость (за
счет укорочения длинных трубчатых
костей); брахиморфия — макросомия в
сочетании с укорочением нижних
конечностей;

—
короткотуловищную (за счет нарушения
роста туловища).

Примеры:
с-м Нунан (АД), ахондроплазия (АД,
укорочение, преимущественно, за счет
проксимальных отделов конечностей) и
др. Низкий рост характерен для хромосомных
заболеваний.

2)
Высокий рост. Примеры: с-м Марфана (АД),
гомоцистинурия (АР), с-м Клайнфельтера
(47, XXY),
с-м 47,XYY
и др.

2.
Нарушения
веса. Примеры:
с-м Беквита-Видемана (пример макросомии),
включающий следующие признаки — макросомию
(пропорциональный избыток весоростовых
показателей), вес при рождении более 5
кг., омфалоцеле (грыжа пупочного канатика),
макроглоссия, дизэмбриомегалия (т.е.
увеличение размеров внутренних органов);
с-м Прадера-Вилли, характеризующийся
появлением булимии на 2-м году жизни,
быстрым развитием ожирения. Детская
форма прогерии является примером низкого
веса и роста (микросомии). При данной
форме происходит атрофия подкожной
жировой клетчатки, развитие
атеросклеротических изменений в детском
возрасте, преждевременное старение.

3.
Изменения
со стороны кожных покровов.

—
Гиперпигментации и депигментации,
генерализованные и локальные. Примеры:
витилиго (АД), при котором выявляются
ассиметричные, неправильной формы пятна
депигментации; нейрофиброматоз (болезнь
Реклинкгаузена), при котором выявляются
множественные (>5) пятна цвета «кофе
с молоком», веснусчатость в подмышечных
и паховых областях, а также наличие
множественных мягкоэластичных внутри-,
подкожных фибром.

—
влажность кожных покровов: ангидроз
(отсутствие потоотделения), гипергидроз
(избыточное потоотделение). Пример:
ихтиоз (повышена сухость), ладонно-подошвенная
кератодермия (повышено ороговение
поверхностных слоев кожных покровов,
особенно в области наружных поверхностей
коленных, локтевых суставов, подошв,
ладоней).

При
некоторых формах изменяется эластичность
кожи, в следствие патологии
соединительнотканных элементов. Пример:
с-м Элерса-Данлоса, при котором значительно
возрастает растяжимость кожных покровов.

4.
Изменения
со стороны ногтей:
гипо-, аплазия (полное отсутствие),
ониходистрофия, анонихия (полное
отсутствие ногтевых пластинок); пахионихия
— утолщение ногтевых пластинок.

5.
Изменения
со стороны волос:
гипо-, гипертрихоз, аллопеция (локальная
и генерализованная), повышенная сухость,
ломкость, упругость, гнездная седина и
др.

6.
Изменения со стороны черепа:

—
микро-, макрокрания; микро-, макроцефалия
(если окружность головы на 5 см. меньше
возрастной нормы, то говорят о микроцефалии,
наоборот — макроцефалии);

—
брахицефалия — преобладание поперечных
размеров окружности головы, выступаю­щие
лобные бугры, плоский затылок;

—
гидроцефалия — имеет место несоответствие
мозгового и лицево­го отделов черепа
с преобладанием мозгового; расширены
подкожные ве­ны, выбухают роднички,
имеет место расширение желудочковой
системы, субарахноидального пространства,
выявляемое при проведении компьютерной
томографии головного мозга;

—
долихоцефалия — увеличение вертикальных
размеров черепа;

—
скафоцефалия — ладьевидная форма черепа
с выступающими лобными и затылочными
буграми;

—
тригоноцефалия — треугольная форма
черепа, с расширением в затылочной
области;

—
акроцефалия — заостренная по сагиттальному
шву форма черепа;

—
оксицефалия — башенный череп с заострением
кверху («сахарная голова»);

—
сфеноцефалия — расширение черепа в
лобной и сужение в затылочной обл.;

—
плагиоцефалия — ассиметрия мозгового
черепа, связанная с неравномерным
развитием разных частей черепа;

—
грубые черты лица («гаргоилизм»)
характерны для болезней накопления.

7.
Изменения
со стороны ушных раковин:

—
макро-, микротия — увеличение и уменьшение
в размере ушных раковин;

—
насечки на мочке уха;

—
преаурикулярные выросты, кисты;

—
оттопыренные ушные раковины — часто
встречающийся признак;

—
гипо-, гиперплазия отдельных структур;

—
околоушные фистулы;

—
атрезия, стеноз наружных слуховых
проходов (с-м Франческетти, АД).

В
норме нижний край уха находится на
линии, соединяющей основание сосцевидного
отростка и крыла носа.

8.
Область глаз:

—
В норме между внутренними углами глаз
помещается одна вертикально расположенная
глазная щель;

—
гипертелоризм — широкий промежуток
между внутренними углами глаз ( > одной
вертикально расположенной глазной
щели);

—
гипотелоризм — малый промежуток между
внутренними углами глаз ( < одной
вертикально расположенной глазной
щели);

—
монголоидный разрез глазных щелей —
наружные углы глаз приподняты (синдром
Дауна), глазные щели узкие;

—
антимонголоидный — наружные углы глаз
опущены (с-м Франческетти)

—
необходимо учитывать этнические
особенности;

—
микро-, макрофтальм — соответственно
уменьшенные и увеличенные в размере
глазные яблоки, буфтальм или «бычий
глаз» — крайнее проявление макрофтальма;

—
анофтальм — отсутствие глазного яблока;

—
энофтальм — глубоко посаженные глазные
яблоки;

-экзофтальм
— «пучеглазие», выступающие кнаружи
увеличенные глазные яблоки (с-м Крузона,
АД);

—
микро-, макрокорнеа — соответственно
уменьшенная и увеличенная в размере
роговица;

—
голубые склеры;

—
колобома радужной оболочки, зрачка,
века — арковидный дефект;

—
гетерохромии радужной оболочки —
различают полную гетерохромию (когда
радужная оболочка одного глаза отличается
по цвету от противоположной) и секторальную
(внутри радужной оболочки имеется сектор
другого цвета),

—
аниридия — отсутствие радужной оболочки;

—
изменения на глазном дне: атрофия диска
зрительного нерва, симптом «вишневой
косточки» (при наследственных болезнях
обмена веществ);

—
блефарофимоз — сужение глазных щелей;

—
эпикант — вертикальная полулунная
складка у внутреннего угла глаз (третье,
добавочное веко);

—
телекант — смещение внутренних углов
глазных щелей латерально при нормальном
расположении орбит;

—
криптофтальм — сращение век;

—
аномалии роста ресниц: дистихиаз —
двойной ряд ресниц; тристихиаз — тройной
ряд;

—
афакия — отсутствие хрусталика;

—
аблефария — отсутствие 1 или 2 век;

—
анкилоблефарон — сращение краев век
спайками;

—
дискория — неправильная форма зрачка;

—
коректопия — врожденное смешение зрачка;

—
поликория — множественные зрачки;

—
страбизм — косоглазие;

—
эпитарзус врожденные складки коньюнктивы,
идущие параллельно краю века и переходящие
на другое веко;

9.
Область носа:

—
переносица: широкая, запавшая, сглаженная;

—
гипоплазия крыльев носа, колобома
крыльев носа (арковидный дефект),
раздвоение кончика носа, укорочение
или удлинение фильтра (фильтр — расстояние
от кончика носа до края верхней губы).

10.Челюстная
область:

—
агнатия — отсутствие челюсти;

—
прогнатия (выступающая верхняя челюсть),
ретрогнатия (смеще­ние верхней челюсти
кзади);

—
прогения, ретрогения (тоже по отношению
к нижней челюсти);

—
хейлоскиз — расщелина верхней губы —
«заячья губа», чаще встречается при
мультифакториальных заболеваниях.

11.
Область рта
и полости:

—
макро-, микростомия — соответственно
увеличенная и уменьшенная наружное
отверстие ротовой полости;

—
адентия — отстутствие зубов;

—
олигодентия — количество зубов меньше
нормального числа;

—
диастема — широкая щель между центральными
резцами;

—
амелогенез (изменение цвета эмали);

—
высокое, готическое, арковидное небо;

—
палатоскиз — «волчья пасть» или расщелина
не­ба, может быть мультифакториальным
и моногенным признаком;

—
«губы тапира» — большие, вы­вернутые
кнаружи — наблюдается при ПМД
Ландузи-Дежерина;

—
мак­роглоссия — большой язык, иногда
непомещающийся в ротовой полости (с-м
Беквита-Видемана, ПМД Дюшенна/Беккера);

—
анкилоглоссон — сращение языка.

12.
Область шеи:

—
короткая, широкая, кривошея; птеригиум
— наличие кожных скла­док на боковых
поверхностях (с-м Шерешевского-Тернера);
низкий рост волос на задней поверхности;
срединные, боковые кисты;

13.Область
грудной клетки, позвоночника:

—
различные деформации: уплощение,
воронкообразное втяжение, атрезия
мечевидного отростка, килевидная грудная
клетка (при мукополисахаридозах)
добавочные ребра, крыловидные лопатки,
кифоз, кифосколиоз, гибус — горб
(наблюдаются при различных формах
миопатий, спинальных амиотрофий);
гиперлордоз поясничного отдела
позвоночника (при миопатиях); симптом
«рыбьих позвонков» (двояковогнутая
форма — при несовершенном остеогенезе);

—
отсутствие большой грудной мышцы (с-м
Холт-Орама);

—
ателия (отсутствие сосков), полителия
(наличие более 2-х сосков), гинекомастия
— увеличение молочных желез у мужчин;

14.
Область
живота:

—
грыжи пахово-мошоночные, пупочные, белой
линии живота, стрии (при наследственной
обменной патологии).

15.
Аномалии
строения половых органов:

—
у мужчин: эписпадия (смещение наружного
отверстия мочеиспускательного канала
вверх), гипоспадия (смещение вниз);
крипторхизм (нахождение яичка в кА….

одного
или обоих яичек в следствие задержки
опуска­ния в мошонку); моноорхизм —
наличие единственного яичка; макроорхизм
— увеличение в размере яичек (при синдроме
ломкой Х-хро­мосомы, с-ме 47,ХYY);
анорхидия — 2-стороннее недоразвитие
яичек;

—
у женщин: атрезии, гипоплазии половых
органов (с-м Шерешевского-Тернера, с-мы
дисгенезии гонад, с-м тестикулярной
феминизации и др.).

16.
Аномалии
конечностей:

—
фокомелия — полное или частичное
отсутствие проксимальных отделов
конечностей;

—
брахимелия — укорочение конечности;

—
сиреномелия — сращение конечностей;

—
долихостеномелия — резкое удлинение
конечностей;

—
аподин — отсутствие нижней конечности;

—
апус — полное отсутствие обеих нижних
конечностей;

—
ахирия — отстутствие кисти;

—
гемибрахия — отстутствие предплечья;

—
зктромелия — отсутствие дистальной
части конечности;

-брахидактилия
— укорочение пальцев; изодактилия —
расположение конечных фаланг на одном
уровне; клинодактилия — изогнутые,
скошеннные на конус пальцы; арахнодактилия
(«пальцы паука») — длинные тонкие
пальцы, утолщенные в обл. концевых
фаланг; симфалангия — сращение
межфаланговые; синдактилия (полная,
частичная, кожная, костная); полидактилия,
олигодактилия

—
соответственно наличие добавочных или
недостаток пальцев; эктродактилия —
расщелины кистей, стоп в области пястных,
плюстневых костей с атрезией структур
2-х, 3-х, 4-х пальцев, части пястных и
плюстневых костей — «клешнеобразные
конечности»;

—
камптодактилия — сгибательные контрактуры
проксимальных межфаланговых суставов
кистей;

—
сандалевидная щель (широкий промежуток
между первым и вторым пальцами стоп);
плоскостопие, полая стопа, стопа Фридрейха
(при НАШМТ, атаксии Фридрейха); стопа-качалка
(плоская с выступающей пяткой);

—
ризомелическое укорочение конечностей
— укорочение за счет проксимальных
отделов — бедра, плеча (при ахондроплазии);

—
мезомелическое укорочение конечностей
— укорочение за счет голени, предплечья
(при с-ме каудальной регресии).

• ДОПОЛНИТЬ!

В
заключение рассмотрения раздела
семиотики наследственных болезней
необходимо подчеркнуть важность
тщательного клинико-генеалогического
обследования как больного, так и его
родственников. Правильно проведенный
генеалогический и синдромологический
анализ является основой дальнейшей
тактики обследования и, соответственно,
лечения и профилактики при врожденных
и наследственных заболеваниях, т.е.
является залогом адекватого оказания
квалифицированной медико-генетической
помощи отягощенным семьям.