Роттердамские критерии синдром поликистозных яичников диагностика

Вокруг синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) создано чрезвычайно много мифов, основанных на отсутствии как четкого понимания причин и механизмов возникновения этого заболевания, так и четких диагностических критериев и эффективного лечения. Это заболевание поражает женщин репродуктивного возраста, а одним из признаков его является наличие множественных мелких кист (фолликулов) в яичниках. Это заболевание имеет и другие названия: болезнь поликистозных яичников, синдром Штейна-Левенталя, метаболический сидром, синдром Х, синдром микрокистозных яичников, синдром мелкокистозных яичников, синдром склерокистозных яичников, СПЯ…

В классическую триаду диагностических признаков, описанных в 1935 году Штейном и Левенталем, входили ожирение, гирсутизм и акне. Об уровне мужских половых гормонов и других признаках СПКЯ в те времена ничего еще не знали, как и о состоянии яичников, которое теперь можно увидеть и оценить с помощью УЗИ. Эндокринологические изменения тогда доминировали в постановке диагноза, и современная гинекология возвращается к пониманию того, что СПКЯ — это эндокринопатия, гормонально-метаболический синдром.

СКПЯ встречается у 5–10% пациенток, начиная от подростков и заканчивая женщинами в менопаузе, однако частота может где-то оказаться большей из-за чрезмерного злоупотребления этим диагнозом. Причины возникновения синдрома до сих пор не известны, но считается, что нарушения возникают в гипоталамо-гипофизарной системе и связаны с неправильной выработкой гонадотропинов — гормонов, которые регулируют функцию яичников. Не исключено и вовлечение определенных генов, так как при наблюдениях больных с СПКЯ нередко фиксируется наследование по женской линии.

Казалось бы, с прогрессом науки и медицины, развития доказательной медицины в постановке СПКЯ должны использоваться международные стандарты, приемлемые большинством прогрессивных врачей мира, но в реальности наблюдается, что это один из немногочисленных диагнозов, когда врачи не могут прийти к общей точке зрения.

Во-первых, в постановку этого диагноза вовлечены как гинекологи, так и эндокринологи, а промежуточную роль в диагностике играют врачи-радиологи (УЗИ-врачи). Эндокринологи акцентируют внимание на изменениях уровней гормонов и ряда веществ, гинекологи — на нарушении менструального цикла и нередко проблемах с зачатием ребенка. УЗИ-специалисты утверждают, что почти у трети здоровых женщин можно обнаружить поликистозные яичники. Однако при этом важно никогда не путать понятия «мультифолликулярный» с «поликистозным». Яичники имеют мультифолликулярную структуру — так их создала природа. Нельзя ставить диагноз СПКЯ при обнаружении мультифолликулярности яичников, ибо это их нормальное состояние. Отсутствие овуляции не означает автоматически диагноз СПКЯ! В жизни каждой женщины бывают периоды, когда созревание половых клеток может быть замедлено или приостановлено в силу ряда причин, но не из-за заболевания яичников. Около 300 заболеваний, известных медицине, могут сопровождаться нарушением овуляции.

Во-вторых, разногласия в постановке СПКЯ наблюдаются вот уже почти двадцать лет между европейской и американской медициной. Правда, они чаще объясняются конкуренцией личностей и организаций, стремящихся к первенству и доминированию в принятии общих стандартов диагностики и лечения.

В странах Европы диагноз СПКЯ ставится только по УЗИ-исследованию без лабораторного обследования, с учетом всего лишь одного клинического признака — нарушения менструального цикла. Американские рекомендации, наоборот, не признают признаки СПКЯ, видимые при УЗИ-исследовании как диагностические критерии. Такое несоответствие в постановке диагноза приводит к большому количеству ложно-положительных и ложно-отрицательных диагнозов.

Старая школа врачей пользуется Роттердамскими критериями постановки диагноза СПКЯ (2003 г.) — у пациентки должно быть минимум два признака заболевания из следующих: гиперандрогения (повышенный уровень мужских половых гормонов), хроническая ановуляция, поликистозное строение яичников на УЗИ (минимум 12 фолликулов размерами 2–9 мм) и увеличенный размер яичников (минимум на 10 мм).

Но все большее количество врачей придерживается критериев, предложенных Androgen Excess Society и PCOS Society в 2009 году, которые включают два обязательных признака — гирсутизм и гиперандрогению, подтверждённые лабораторно, и один из двух дополнительных признаков — олигоановуляцию или поликистозную морфологию яичников. Исследование, сравнившее разные классификации диагностических критериев постановки СПКЯ, показало, что это один из лучших подходов — он учитывает до 80% случаев этого заболевания. Другие классификации страдают недооценкой или переоценкой данного состояния и не учитывают другие заболевания, при которых есть похожие симптомы и лабораторные показатели.

Синдром поликистозных яичников может проявляться следующими признаками:

нарушение менструального цикла (цикл меньше 21 дня или больше 35 дней, меньше 9 циклов в год);
отсутствие созревания яйцеклеток (ановуляция);
повышенная волосатость (гирсутизм);
акне;
повышенное количество мужских половых гормонов (гиперандрогения);
повышенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ);
повышенный уровень жиров (гиперлипидемия);
повышенный уровень инсулина (гиперинсулинемия);
ожирение (до 75% случаев, умеренное — в 50% случаев), чаще всего по андроидному типу, когда основная масса жировой ткани размещена центрально (живот, бедра).

Часто к врачу обращаются женщины по поводу бесплодия из-за нарушения овуляции и проблем с зачатием.

Существуют три категории женщин, которым СПКЯ ставится ошибочно. В первую категорию входят подростки и молодые женщины (до 21–22 лет), проходящие последнюю стадию полового созревания и формирования механизма регуляции менструального цикла на гипоталамо-гипофизарном уровне. Нерегулярность менструального цикла, незначительное повышение уровня мужских половых гормонов и поликистозное строение яичников в этой возрастной группе являются частым явлением и в большинстве случаев физиологической нормой. Нередко в этот период появляются первые признаки конституционального гирсутизма, на что молодые девушки реагируют негативно. Также не учитывается тот факт, что многие женщины имеют слишком низкий вес из-за недоедания, голодания, диет, интенсивных занятий физическими упражнениями. Именно в этой категории женщин врачебная ошибка доминирует в постановке диагноза СПКЯ.

Вторая категория женщин — планирующие беременность. Некоторые из них проходят обследование как часть подготовки к беременности. Так как женщины чаще всего не знают, какой цикл считается регулярным, жалобы о задержке месячных до 7 дней воспринимаются и женщинами, и врачами как признак СПКЯ. Треть женщин, прекративших прием гормональных препаратов, может иметь нарушение менструальных циклов в течение 3–6 месяцев, что ошибочно может быть принято за СПКЯ.

Третья категория женщин — это женщины, страдающие бесплодием. Часто они также жалуются на редкие менструальные циклы. Ошибка врачей заключается в том, что обследуется обычно только женщина, а обследование мужчины не проводится. Мужской фактор бесплодия при таком подходе не учитывается. Не учитывается стрессовый, возрастной и многие другие факторы. Не измеряются вес и рост женщины, как и не определяется индекс массы тела.

Хотя СПКЯ является эндокринопатией, важно не загружать женщину многочисленными тестами, а определить следующие показатели:

уровень ЛГ;
уровень инсулина в сыворотке крови;
глюкозо-толерантный тест;
уровень жиров в сыворотке крови (глицериды, холестерол);
уровень мужских половых гормонов (свободный и общий тестостерон);
уровень 17-гидроксипрогестерона;
уровень ТСГ и тироксина;
уровень пролактина;
тест на беременность;
уровень DHEA-S;
суточное количество свободного кортизола в моче.

Ни лапароскопия, ни МРТ, ни компьютерная томография не должны применяться в постановке диагноза СПКЯ, если параллельно нет подозрения на опухоли яичников, надпочечников и матки.

Врачам также необходимо помнить о некоторых особенностях результатов обследования при постановке диагноза.

Соотношение уровней ЛГ к ФСГ не является критерием для постановки диагноза СПКЯ. Прием гормональных контрацептивов значительно влияет на соотношение ФСГ и ЛГ, поэтому обследование должно проводиться не ранее чем через 3 месяца после прекращения приема гормональных контрацептивов.

Уровень тестостерона может быть в пределах нормы в ряде случаев СПКЯ. Ряд гормональных контрацептивов понижают уровень тестостерона в сыворотке крови, поэтому обследование должно проводиться через 3 месяца после окончания приема гормональных контрацептивов.
У женщин с СПКЯ тестостерон повышен незначительно. При более высоких показателях (больше 7 нмоль/л) необходимо исключить опухоль яичников или надпочечников.
Уровень DHEA-S у женщин с СПКЯ обычно в норме или незначительно повышен. При показателях >21,7 μмоль/л необходимо исключить опухоль надпочечников.
У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, определение уровня кортизола в сыворотке крови не должно проводиться, так как контрацептивы повышают уровень кортизол-связывающего глобулина, что повышает уровень кортизола тоже.
Уровень суточного свободного кортизола в моче у женщин с СПКЯ обычно в пределах нормы, но в ряде случаев может быть повышен. Если он более чем в 2 раза превышает верхний уровень нормы, необходимо исключить синдром Кушинга. При незначительном повышение кортизола мочи рекомендуется провести ряд тестов (с дексаметазоном, кортикотропин-рилизинг гормоном) для исключения других диагнозов.
Пролактинемия наблюдается у 5–30% женщин с СПКЯ. Обычно уровни пролактина повышены не более чем на 50% верхней границы нормального уровня (30 нг/мл).
17-гидроксипрогестерон (17-ОПГ) необходимо сдавать натощак ранним утром в первую фазу цикла. Уровень < 6 нмоль/л обычно исключает заболевание надпочечников — недостаточность 21-гидрокислазы. Если уровень 17-ОПГ повышен, проводится АКТГ-стимулирующий тест. Применение гормональных контрацептивов и глюкокортикоидов влияет на уровень 17-ОПГ.

Врожденная гиперплазия надпочечников, нарушение функции щитовидной железы, пролактинома, синдром Кушинга, опухоль яичников, вырабатывающая андрогены, — эти пять основных заболеваний должны быть в списке предполагаемых диагнозов при обследовании женщины с признаками синдрома поликистозных яичников, так как они могут сопровождаться нарушениями менструального цикла и гирсутизмом. Помимо этих заболеваний необходимо исключить опухоли надпочечников и беременность.

Об особенностях лечения СПКЯ читайте в статье «Синдром поликистозных яичников: современный взгляд на лечение»

Источник

Градация достоверности рекомендация	Вид исследования
А	Систематический обзор рандомизированных клинических испытаний или отдельное рандомизированное контролируемое исследование
В	Систематический обзор когортных исследований, отдельное когортное исследование, систематический обзор исследований «случай-контроль», отдельное исследование «случай-контроль»
С	Исследование серии случаев
D	Мнение эксперта, не подвергавшееся прицельной критической оценке либо основанное на физиологии, результатах пробного исследования или «на основных принципах»

В работе использована система оценки качества доказательств и силы рекомендаций GRADE (Grading o f Recommendations, Assessment, development, Evaluation), которая применяется в руководствах Endocrine Society.

В соответствии с данной системой оценки характеристики качества доказательности данных обозначают:

+000 очень низкое качество (соответствует D);
++00 низкое качество (соответствует С);
+++о умеренное качество (соответствует В);
++++ высокое качество имеющихся доказательств (соответствует А)

53-polycystic-ovarian-syndrome

Синдром поликистозных яичников — это полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды.

Ведущие признаки СПКЯ:

гиперандрогения,
менструальная и/или овуляторная дисфункция,
поликистозная морфология яичников.

Критерии для постановки диагноза по данным Национального института здоровья США:

гиперандрогения (клиническая или биохимическая),
олиго- или ановуляция,
поликистозная морфология яичников по данным УЗИ

Условия для постановки диагноза:

два из трех критериев,
исключение другой патологии со сходной клинической симптоматикой.

Варианты формулировки диагноза «СПКЯ»

СПКЯ: гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ
СПКЯ: гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ
СПКЯ: гирсутизм, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ
СПКЯ: гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция
СПКЯ: гирсутизм, олигоановуляция
СПКЯ: гиперандрогенемия, олигоановуляция
СПКЯ: гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ
СПКЯ: гирсутизм, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ
СПКЯ: гиперандрогенемия, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ
СПКЯ: олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по данным УЗИ

Диагностика клинической гиперандрогении

Шкала Ферримана-Галлвея (уровень доказательности рекомендаций В). Рекомендуется не прибегать к депиляции или удалять волосы с помощью воска в течение, как минимум, 4-х недель и избегать сбривания волос в течение не менее 5 дней до проведения исследования. Критерии оценки степени тяжести гирсутизма:
- легкая (до 15 баллов),
- умеренная (16-25 баллов),
- тяжелая (выше 25 баллов).
Не доказана эффективность оценки акне и алопеции. В рекомендуемый объем физикального обследования пациенток с СПКЯ включает оценку акне и алопеции, однако в качестве критериев диагностики СПКЯ акне и алопеция рассматриваются, как правило, при сочетании с овуляторной дисфункцией или поликистозной морфологией яичников (уровень доказательности рекомендаций В).

Лабораторная диагностика гиперандрогенемии

Диагностическое значение имеют повышенные уровни общего и свободного тестостерона (уровень доказательности рекомендаций В).
ДЭАС и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при СПКЯ (уровень доказательности рекомендаций В).
Наиболее эффективно: исследование концентраций общего тестостерона с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS), газовой хроматографии с масс-спектрометрией (GC-MS), а также — РИА с экстракцией органическими растворителями с последующей хромотографией.
Исследование общего тестостерона с помощью прямого РИА более экономично, чем метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией и приемлемо при адекватном контроле качества и четко определенными референсными интервалами. Основанные на локальных популяционных исследованиях референсные интервалы концентраций тестостерона должны быть разработаны в каждой лаборатории.
Недостаточно эффективны: методы определения общего тестостерона, основанные на иммуноферментном анализе; прямые методы определения уровня свободного тестостерона (уровень доказательности рекомендаций В).
Наиболее полезным для диагностики гиперандрогенемии и последующего наблюдения пациентов является вычисление свободной фракции тестостерона на основании тестостерона, определенного с помощью высококачественных методов, и секс-стероид-связывающего глобулина.

Диагностика олигоановуляции

Критериями диагностики овуляторной дисфункции являются:

Нарушения менструального цикла (уровень доказательности рекомендаций В):
- продолжительность цикла менее 21 дня,
- более 35 дней.
При сохранном менструальном цикле необходимо измерение прогестерона в сыворотке крови на 20-24 дни цикла,
- при снижении уровня прогестерона ниже 3-4 нг/мл цикл считается ановуляторным.
О наличии хронической овуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в 2-х циклах из 3-х.

Ультразвуковые критерии диагностики поликистозной морфологии яичников

Наличие в яичнике 12 и более фолликулов, имеющих диаметр 2-9 мм (при трансвагинальном исследовании с использованием высокочастотных датчиков (>8 МГц), предлагается использовать критерии ультразвуковой диагностики ПКЯ AE-PCOS Society, которые предусматривают наличие 25 и более фолликулов диаметром от 2 до 10 мм в яичнике)
и/или увеличение овариального объема более 10 мл. Увеличение овариального объема считается более надежным критерием диагностики СПКЯ, чем количество фолликулов (уровень доказательности рекомендаций В).

Предпочтительно использование трансвагинального доступа, при регулярных менструациях — в ранней фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее — либо в любое время, либо на 3-5 дни после менструации, индуцированной прогестероном.

Для диагностики поликистозных яичников достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник. При обнаружении доминантного фолликула (более 10 мм в диаметре) или желтого тела, ультразвуковое исследование нужно повторить в следующем цикле.
Данные критерии не следует применять у женщин, получающих комбинированные оральные контрацептивы.

Исключение заболеваний и состояний, имеющих сходные клинические проявления

Беременность
- (ХГЧ в сывортке крови или моче).
Заболевания щитовидной железы
- оценка уровня ТТГ.
Гиперпролактинемия
- пролактин в сыворотке крови.
Неклассическая форма ВДКН — 17-ОН прогестерон.
- Значимым для диагностики ВДКН является повышение уровня 17-ОН-прогестерона (в первой фазе менструального цикла, до 8.00 утра) более 400 нг/дл или 13 нмоль/л.
- При наличии повышения базального уровня 17-ОН прогестерона более 200 нг/дл (6 нмоль/л) проводят АКТГ-стимуляционный тест.
  - Диагностически значимым является повышение уровня стимулированного 17-ОН-прогестерона более 1000 нг/дл или 33 нмоль/л.
- В ряде случаев для подтверждения диагноза могут быть применены генетические методы исследования.
Гипоталамическая аменорея
- Аменорея, снижение веса, интенсивные физические нагрузки в анамнезе, не характерны клинические признаки гиперандрогении, иногда выявляются мультифолликулярные яичники.
- ЛГ и ФСГ в сыворотке крови (снижены или на нижней границе нормы), эстрадиол сыворотки крови (снижен).
Преждевременная овариальная недостаточность
- Аменорея сочетается с симптомам и эстрогенного дефицита, включая приливы жара и урогенитальные симптомы.
- ФСГ сыворотки крови (повышен), эстрадиол сыворотки крови (снижен).
Андрогенпродуцирующие опухоли
- Вирилизация (включая изменения голоса, андрогенную алопецию , клиторомегалию), быстрая манифестация симптомов.
- Тестостерон сыворотки крови, ДЭАС сыворотки крови (значительно повышены), ультрасонография яичников, МРТ надпочечников.
Гиперкортицизм
- Наряду с клиническими проявлениями, сходными с СПКЯ (ожирение по центральному типу, гиперандрогеиия, нарушения толерантности к углеводам), имеются более специфические симптомы: миопатия, плетора, фиолетовые стрии, остеопороз и другие проявления.
- Свободный кортизол в суточной моче (повышен), кортизол в слюне в ночные часы (повышен), супрессивный ночной тест с дексаметазоном (недостаточная супрессия уровня кортизола в сыворотке крови утром).
Акромегалия
- Специфичные симптомы: головная боль, сужение полей зрения, увеличение челюсти, языка, размера обуви и перчаток.
- Свободный ИФР-1 в сыворотке крови (повышен), МРТ гипофиза.

Ожирение

У пациенток с СПКЯ рекомендуется измерение роста и веса с вычислением индекса массы тела (ИМТ), для определения типа ожирения рекомендуется измерение окружности талии (уровень доказательности рекомендаций В).

Диагностика нарушений углеводного обмена

В качестве скрининга на нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета 2 типа (СД 2) у пациенток с СПКЯ рекомендовано проведение 2-часового перорального глюкозо-толерантного теста с 75 г глюкозы (ПГТТ) (уровень доказательности рекомендаций В).
- В практической деятельности на первом этапе обследования рекомендуется исследовать уровень глюкозы натощак, а затем проводить ПГТТ.
Если нет возможности проведения ПГТТ, для скрининга нарушений углеводного обмена у женщин с СПКЯ рекомендуется определение гликозилированного гемоглобина (уровень доказательности рекомендаций В).
Повторное проведение ПГТТ рекомендуется каждые 3 года или чаще, если имеется центральное ожирение, существенная прибавка веса и/или симптомы развития диабета (уровень доказательности рекомендаций С).

Диагностика нарушений инсулинорезистентности

От редакции: на наш взгляд оценка инсулинорезистентности при СПКЯ не целесообразна, т.к. ее наличие или отсутствие не влияет на выбор дальнейшей тактики лечения.

«Золотым стандартом» диагностики инсулинорезистентности (ИР) является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест с внутривенным введением инсулина и одновременной инфузией глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. Упрощенной моделью клэмп-теста является внутривенный глюкозотолерантный тест, основанный на многократном определении гликемии и инсулина крови. Однако эти методы являются инвазивными, трудоемкими и дорогостоящими, что не позволяет широко использовать их в клинической практике.
К методам непрямой оценки ИР относятся индексы НОМА и QUICKI (уровень доказательности рекомендаций В), однако значения этих индексов существенно зависят от применяемого метода определения концентрации инсулина.
- В рутинной клинической практике, с учетом относительно небольшой затратности и приемлемого качества метода, рядом экспертов рекомендуется определять инсулин одновременно с глюкозой в условиях ПГТТ. Хотя гиперинсулинемия является косвенным свидетельством ИР, увеличение уровня инсулина через 1 и/или 2 часа после приема 75 г глюкозы до значений, превышающих 80-100 мкЕД/мл предлагается рассматривать как критерий ИР (уровень доказательности рекомендаций C).
- В то же время, в большинстве случаев исследование инсулина нецелесообразно (уровень доказательности рекомендаций С).
К клиническим маркерам инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ относится нигроидный акантоз (папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде локализованных участков бурой гиперпигментации в области кожных складок, чаще шеи, подмышечных впадин, паховой области, которые гистологически характеризуются гиперкератозом и папилломатозом).
- При СПКЯ рекомендуется физикальное исследование с оценкой наличия нигроидного акантоза (уровень доказательности рекомендаций В).

Диагностика метаболического синдрома

Наличие 3 из 5 критериев:

увеличение объема талии (отличается в различных популяциях) — в норме окружность талии у женщин европеоидной расы не должна превышать 88 см, а для женщин азиатского происхождения этот показатель должен быть не выше 80 см.
ТГ > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл) или прием препаратов для лечения данного нарушения, ЛПВП <1,3 ммоль/л (<50 мг/дл),
АД САД >130мм рт ст или ДАД > 85 мм рт ст или лечение ранее диагностированной АГ,
глюкоза плазмы натощак >5,6 ммоль/ л (> 100 мг/дл).

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС)

У пациенток с СПКЯ и избыточным весом или ожирением рекомендуется выявлять симптомы, характерные для СОАС, и при их наличии производить полисомнографическое исследование. Больные с диагностированным СОАС направляются в специализированное лечебное учреждение (уровень доказательности рекомендаций С).

Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин с СПКЯ

К группе риска относят женщин с СПКЯ при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
- ожирение (особенно абдоминальное);
- курение сигарет;
- гипертензия;
- дислипидемия;
- субклинический атеросклероз;
- нарушение толерантности к глюкозе;
- семейный анамнез по ранним ССЗ (менее 55 лет у родственников мужского пола, менее 65 лет — у родственниц женского пола).
Группа высокого риска включает женщин с СПКЯ с
- метаболическим синдромом;
- сахарным диабетом 2 типа;
- клиническим атеросклерозом;
- патологией почек;
- синдромом обструктивного апноэ сна (уровень доказательности рекомендаций С).

Измерение АД, ОТ и регистрацию ИМТ необходимо проводить при каждом визите. У всех женщин с СПКЯ рекомендуется исследовать липидный профиль и при нормальных показателях повторять исследование каждые 2 года или чаще в случае прибавки веса.

Жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит

Рекомендуется принимать во внимание вероятность формирования у пациенток с СПКЯ жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита, однако рутинный скрининг считается необоснованным.

Депрессия

Рекомендуется проведение скрининга на наличие тревожно-депрессивных расстройств у всех пациенток с СПКЯ (уровень доказательности рекомендаций С).

Источник:

Адамян Л.В., Андреева Е.Н и др. СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ (СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ. Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва, 2015

Источник