Распространенность синдрома поликистозных яичников в популяции

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — распространенное эндокринное заболевание молодых женщин, этиология которого остается неясной. Клиническая картина СПКЯ включает ановуляторное бесплодие, нарушения менструального цикла (менее 8 менструальных циклов в год) и гирсутизм. СПКЯ четко ассоциирован с риском метаболических нарушений: дислипидемия, снижение чувствительности к инсулину периферических тканей, гиперинсулинемия и сахарный диабет (СД) 2-го типа, а также с сердечно-сосудистой патологией. За последние 30 лет диагностические критерии СПКЯ неоднократно менялись. В 80-х годах XX века был распространен диагноз овариальной или надпочечниковой гиперандрогении, основанный на результатах стимуляционных или блокирующих тестов [1]. В апреле 1991 г. были приняты диагностические критерии Национального института Здоровья США (NIH) [2]:

1. Клинические и биохимические проявления гиперандрогении.

2. Нарушение овуляции при исключении заболеваний, которые потенциально способны вызвать нарушения овуляторной функции яичников.

Несмотря на социальную значимость СПКЯ (влияние заболевания на репродуктивное здоровье и заболеваемость СД 2-го типа), популяционные исследования СПКЯ (распространенность и клинический фенотип) крайне ограничены, а их результаты сложно сопоставить в силу различия условий включения и, соответственно, дизайна работ. Первые популяционные исследования по оценке распространенности СПКЯ проводились с применением диагностических критериев, рекомендованных в 1991 г. [2]. В работе E. Knochenhauer (1998), положившей начало серии популяционных исследований по изучению распространенности СПКЯ в различных странах, сообщается о наличии 4% (11 из 277) больных с СПКЯ в репрезентативной выборке женщин репродуктивного возраста (18—45 лет), проживающих в США [3]. Авторы последующих европейских исследований сообщили о распространенности СПКЯ, фактически в 2 раза превышающей пилотные данные Е. Knochenhauer. На острове Лесбос (Греция, 1999 г.) среди женщин, обратившихся по объявлению о бесплатном медицинском обследовании, СПКЯ выявлен у 6,8% (13 из 192) участниц [4]. В Великобритании женщины в возрасте 18—25 лет отбирались в исследование при помощи информационных писем с предложением участвовать в «исследовании женского здоровья», проводимом университетскими клиниками. Распространенность СПКЯ среди добровольцев составила 8% (18 из 230) [5]. В Испании среди женщин-доноров Мадрида распространенность СПКЯ составила 6,5% (10 из 154) [6]. В проведенном нами в 2005—2007 гг. проспективном исследовании распространенности СПКЯ среди девушек 18—19 лет из числа обследованных в 2005 г. подростков частота СПКЯ составила 2,4% (5 из 212) [7].

При формировании когорты участниц исследования необходимо принимать во внимание особенности естественного течения СПКЯ. Для него типична манифестация в подростковом или раннем репродуктивном возрасте, поэтому пик обращения приходится на возраст 20—25 лет. В позднем репродуктивном возрасте проявления андрогензависимой дермопатии, как правило, нивелируются (самостоятельно или при помощи терапии), поэтому возрастной критерий отбора женщин также потенциально способен влиять на результат — распространенность СПКЯ среди женщин старше 30 лет существенно ниже. Очевидно, результаты в значительной степени могут варьировать в зависимости от метода отбора участниц, иначе говоря, от дизайна исследования. Среди опубликованных в международных изданиях 5 работ, посвященных оценке распространенности СПКЯ в различных странах, 2 имеют существенный методологический нюанс: отбор участниц производился при условии бесплатного обследования добровольцев, что заведомо привлекательно для проблемных женщин, заинтересованных в медицинской помощи, и приводит к завышению доли больных с СПКЯ.

Роттердамские диагностические критерии применялись лишь в исследовании R. Azziz (2004). Распространенность СПКЯ среди популяции работающих женщин репродуктивного возраста США составила 6,6% (26 из 400) (европеоидная раса — 166 женщин, негроидная — 233, 11 — других национальностей) [7].

Роттердамские диагностические критерии (облигатно наличие не менее 2):

1. Олиго-/аменорея.

2. Клиническая или биохимическая гиперандрогения.

3. Увеличение объема яичников при УЗИ при исключении всех заболеваний, имитирующих клиническую картину СПКЯ.

Цель данного исследования — оценить распространенность и клинический фенотип СПКЯ в репрезентативной выборке женщин репродуктивного возраста г. Москвы.

Обследованы 312 женщин в возрасте 18—45 лет, работающих в высших учебных заведениях и на предприятиях Москвы. Было проведено анкетирование, осмотр и измерение антропометрических показателей, забор крови. Отбор женщин проводили по дате рождения, согласно данным учреждений, в которых проводилось исследование. Довольно большое число обследованных позволяет адекватно оценить естественный фенотип заболевания в российской популяции, максимально нивелировать влияние смещающих факторов, потенциально способных исказить результат.

С целью устранения систематической ошибки в исследование также были включены женщины, получавшие комбинированные пероральные контрацептивы и сенситайзеры к инсулину, так как пациентки с СПКЯ чаще вынуждены принимать данные препараты. Из исследования были исключены женщины, перенесшие гистерэктомию и аднексэктомию, с ранней менопаузой и беременные. При нарушениях функции щитовидной железы (гипотиреоз и тиреотоксикоз) были включены в исследование женщины, получавшие адекватную терапию тироксином/тиреостатиками. Все женщины, у которых были выявлены отклонения в исследуемых параметрах, были приглашены для завершения обследования с целью уточнения диагноза.

Протокол исследования. В анкету включены следующие параметры: оценка регулярности менструальной функции, наличие гирсутизма и акне, репродуктивный анамнез, принимаемые препараты с указанием причины назначения. При осмотре проводили антропометрию, степень гирсутизма оценивали с помощью шкалы Ферримана—Голлвея. Степень акне оценивалась по 3-балльной шкале. Нарушения менструального цикла были определены при количестве менструальных циклов менее 8 в год или его продолжительности более 35 дней. Клиническая гиперандрогения констатирована при наличии гирсутизма (≥ 6 баллов по модифицированной шкале Ферримана—Голлвея). Модифицированная шкала Ферримана—Голлвея включает оценку 9 из 11 зон роста волос. Кровь брали для последующего гормонального исследования. Сыворотку замораживали и хранили при температуре –70 °С.

Поскольку при популяционных исследованиях проведение УЗИ органов малого таза технически невозможно, женщины с выявленными клиническими признаками СПКЯ были в дальнейшем обследованы в ЭНЦ. Оценивали распространенность отдельных признаков, типичных для клинической картины СПКЯ, а также клинический фенотип собственно СПКЯ. По наличию клинических признаков обследованные были разделены на следующие группы: 1) регулярный менструальный цикл и отсутствие гирсутизма; 2) нарушения менструального цикла (олиго-/аменорея) без гирсутизма; 3) гирсутизм без нарушений менструального цикла; 4) нарушения менструального цикла и гирсутизм.

Диагноз СПКЯ устанавливали при наличии олиго-/аменореи и клинической гиперандрогении (гирсутизма) после исключения иных заболеваний, имитирующих клиническую картину СПКЯ.

Биохимическую гиперандрогению констатировали при превышении 95-го процентиля уровня общего тестостерона (Тест общ.) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) 60 здоровых женщин без гирсутизма и нарушений менструальной функции.

Исключение заболеваний, имеющих сходную клиническую картину с СПКЯ, проводили на основании клинических и гормональных данных (регулярность менструального цикла, измерение содержания пролактина, ТТГ, ФСГ, ЛГ, 17-ОП, ДГЭА-С). Гиперкортицизм у женщин с ожирением и артериальной гипертензией исключали после исследования суточной мочи на содержание свободного кортизола.

Гормональные исследования. Определение уровня ФСГ, ЛГ, Тест общ., Е2, пролактина и ТТГ в сыворотке крови выполнено на автоматическом иммунохимическом анализаторе Vitros 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics (Johnson & Johnson, США), ДГЭА-С, глобулина, связывающего половые стероиды, — на автоматическом иммунохимическом анализаторе Elecsys 2010 (Roche), методом усиленной хемилюминесценции, 17-ОП — методом иммуноферментного анализа на диагностических наборах 17-α-ОН Progesterone ELISA (DRG).

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Данные в тексте и таблицах для выборок представлены в виде М±δ (среднее и стандартное отклонение). Для оценки значимости различий распространенности в группах использовали критерий χ2. Воспроизводимость результатов и согласованность ответов специалистов равной компетенции была оценена при помощи индекса каппа (k). За критический уровень значимости р при проверке гипотез принят 0,05.

Проведено обследование 312 женщин в возрасте 18—45 лет (средний возраст 30,2±7,4 года), с индексом массы тела (ИМТ) 24±5,5, в том числе с избыточной массой тела (ИМТ 25—29,9) — 54 (17,3%), с ожирением (ИМТ >30) — 46 (14,7%). Комбинированные пероральные контрацептивы принимали 16 (5,1%) женщин. Распространенность симптомов СПКЯ, клинической и биохимической гиперандрогении представлена в табл. 1. Нарушения менструального цикла выявлены у 40 (12,8%), гирсутизм — у 29 (9,3%) обследованных. Впервые повышенный уровень ТТГ выявлен у 7 (2%) женщин, включенных в исследование. При повторном исследовании стойкое повышение уровня ТТГ (субклинический гипотиреоз) сохранялось у 2 из 7 женщин (0,64%). Общее число женщин с гипотиреозом (компенсированным и впервые выявленным) составило 8 (2,6%), у всех женщин сохранялся регулярный менструальный цикл. Кроме того, выявлены 12 (3,8%) женщин с гиперпролактинемией, в том числе 7 — с функциональной гиперпролактинемией, 4 — с макропролактинемией и одна — с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза и гипогонадотропным гипогонадизмом. Выявлена также одна женщина с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом. Не выявлено ни одной женщины с неклассической формой ВДКН (АГС) или гиперкортицизмом.

В популяции распространенность каждого изолированного симптома, составляющего клиническую картину СПКЯ (олигоменорея или гирсутизм), довольно велика, однако данные симптомы неспецифичны и могут наблюдаться при различных заболеваниях или состояниях, в связи с чем диагностическая значимость одного изолированного симптома сомнительна. С целью выявления клинического фенотипа СПКЯ все обследованные были разделены на следующие группы (табл. 2):

1-я — регулярный менструальный цикл и отсутствие гирсутизма. Из 312 обследованных женщин у 266 (85,3%) нарушения менструального цикла и гирсутизм отсутствовали, что позволило уверенно исключить СПКЯ;

2-я — нарушения менструального цикла без гирсутизма у 17 (5,4%): гиперпролактинемия у одной женщины (пролактин 1892 МЕ/л, при референсном интервале от 90 до 540 МЕ/л), гипогонадотропный гипогонадизм — у одной (ФСГ и ЛГ — 0). Распространенность СПКЯ в данной фенотипической группе составляет 17,6%;

3-я — гирсутизм без нарушений менструального цикла у 8 (2,6%): только у одной женщины выявлен идиопатический гирсутизм. Распространенность СПКЯ в данной фенотипической группе составляет 62,5%;

4-я — нарушения менструального цикла и гирсутизм у 21 (6,7%). Распространенность СПКЯ в данной фенотипической группе составляет 85,7%.

При обследовании женщин репродуктивного возраста выявлены 20 (6,4%) больных с СПКЯ. Клинические особенности этих больных представлены в табл. 3. Для женщин с СПКЯ наиболее типично сочетание нарушения овуляции и гиперандрогении: олиго-/аменорея — у всех больных (n=20), гирсутизм — у 15 (75%), первичное ановуляторное бесплодие — у 2 (10%). Среди больных с СПКЯ у 6 (30%) имелась избыточная масса тела и у 2 (10%) — ожирение. Среди выявленных 20 больных с СПКЯ распространенность избыточной массы тела и ожирения не превышает таковой в популяции (χ2=2,144; р=0,342).

При обследовании репрезентативной группы женщин репродуктивного возраста распространенность СПКЯ составила 6,4%. Полученные нами данные близки к результатам, опубликованным исследователями из Греции, Великобритании, Испании и США в 1999—2004 гг. [4—6, 8]. Распространенность СПКЯ в российской популяции практически на 60% превышает распространенность СПКЯ в первом исследовании, проведенном в США в 1998 г. (4%; 11 из 277 обследованных) [3]. Возможно, различия обусловлены тем, что E. Knochenhauer и соавторы учитывали только полностью закончивших обследование женщин с клиническими признаками СПКЯ, и не завершившие обследование больные с СПКЯ не были включены в анализ. Фактически, наши данные соответствуют данным второго исследования, проведенного в США несколько позже — в 2004 г. (6,6%; 26 из 400 обследованных) [8].

Нами была проведена оценка диагностической значимости клинического фенотипа. Наиболее вероятно подтверждение диагноза СПКЯ при сочетании олиго-/аменореи и гирсутизма (85,7%), при наличии изолированного гирсутизма диагноз подтвердился в 62,5% случаев и лишь у 17,6% женщин с нарушениями менструального цикла без гирсутизма в итоге был выявлен СПКЯ.

Частота встречаемости отдельных клинических симптомов, составляющих клинический фенотип СПКЯ, в популяции в несколько раз превышает число пациенток с подтвержденным диагнозом. В принципе, ни один из перечисленных симптомов не является строго специфичным. Так, распространенность олиго-/аменореи в российской популяции составляет 12,8%, в США по данным E. Knochenhauer — 12,6%, по данным R. Azziz — 22,8% [3, 8]. В крупном исследовании здоровья медсестер II (The Nurses’ Health Study II, NHS II) в когорте обследованных (n=101 073) данный показатель составил 22,9%, в том числе лишь у 7,6% женщин продолжительность менструального цикла была 40 дней и более [9]. Довольно существенные различия обусловлены тем, что авторами исследования NHS II взяты менее жесткие критерии олигоменореи (продолжительность менструального цикла более 32 дней), фактически позволяющие отнести отдельных женщин с нормальной продолжительностью менструального цикла (до 35 дней) к патологии. Диагноз СПКЯ в результате полноценного обследования верифицирован только у 4—6,8% женщин [3, 8—9].

Если руководствоваться данными о чувствительности и специфичности симптомов, то можно сделать вывод, что в отсутствие описанных симптомов вероятность СПКЯ довольно низка. В то же время наличие описываемых симптомов при дальнейшем диагностическом поиске с небольшой степенью вероятности подтвердит диагноз СПКЯ. Фактически отсутствие симптомов имеет большее значение, чем их наличие.

Распространенность гирсутизма в нашем исследовании составила 9,3%. Распространенность гирсутизма в российской когорте соответствует таковой в США и Испании: 6,8—7,6% [3—4, 6, 8]. В исследовании NHS II оценка распространенности гирсутизма проведена на основании диагноза, установленного в медицинском учреждении: она составила 2,4% [9]. Довольно низкие показатели в последнем исследовании объясняются субъективностью оценки гирсутизма: женщины с гирсутизмом не обращают внимание на избыточный рост волос, не указывают данный факт в опросниках и не обращаются за медицинской помощью. Возможно, вследствие того, что они не осведомлены о медицинских возможностях для нивелирования косметической проблемы или, что менее вероятно, так как не считают гирсутизм поводом для беспокойства.

В российской популяции у 75% женщин с гирсутизмом выявлен СПКЯ, и у 62% больных с СПКЯ был гирсутизм. Следует отметить, что распространенность гирсутизма существенно зависит от этнической принадлежности: у японок гирсутизм встречается исключительно редко [7]. В популяции греческого острова Лесбос доля женщин с гирсутизмом значительно выше — 29% [4]. Высокая распространенность гирсутизма в Греции может быть следствием этнических особенностей или особенностей дизайна исследования (приглашение на бесплатное обследование).

Среди выявленных больных СПКЯ распространенность избыточной массы тела (30%) и ожирения (10%) соответствует таковой в популяции: избыточная масса тела — у 17,3%, ожирение — у 14,7%. Среди больных с СПКЯ, вопреки ожиданиям, высокая распространенность ожирения не подтвердилась. В исследовании, проведенном в Испании в 2000 г., получена аналогичная распространенность ожирения среди больных — 10% [6]. В популяционных исследованиях, выполненных в США и Греции, число больных СПКЯ с ожирением существенно больше — 33—42% [3—4, 8]. Высокая распространенность ожирения в данных странах может быть самостоятельным фактором, увеличивающим долю женщин с СПКЯ в популяции.

Когортные исследования, в которых были включены пациентки, обследованные в различных клиниках, свидетельствуют о более высокой распространенности ожирения (35—41%) и бесплодия (20—74%) [7, 10—12]. Различия обусловлены следующим: за медицинской помощью обращаются пациентки, у которых существенно ярче клинические симптомы СПКЯ и выше степень тяжести заболевания. В опубликованных исследованиях, описывающих особенности клинических проявлений СПКЯ, имеется существенная вариабельность, обусловленная направлением деятельности лечебных учреждений: косметические проблемы и нарушения менструального цикла — в основном задача эндокринолога и косметолога, ожирение — клиник, специализированных на снижении массы тела, проблемы бесплодия и восстановление фертильности — клиник по лечению бесплодия. Данные различных лечебных учреждений, описывающих особенности клинического фенотипа СПКЯ, представляют собой смещенную выборку.

Согласно результатам проведенной в Роттердаме конференции, для диагностики СПКЯ необходимо наличие не менее 2 из 3 диагностических критериев СПКЯ [2]. Критерии диагностики СПКЯ, использованные нами в данном исследовании, соответствуют рекомендованным в Роттердаме. Тем не менее в отсутствие УЗИ у всех обследованных женщин потенциально возможна недооценка 2 клинических фенотипов: 1) олигоовуляция и увеличение объема яичников и 2) гиперандрогения, увеличение объема яичников и наличие овуляции. Возможно, мы могли недооценить распространенность СПКЯ, предположив, что у всех женщин без гирсутизма, но с регулярным менструальным циклом не было СПКЯ. Однако вероятность ошибки минимальна: при обследовании 550 пар, планирующих беременность, при регулярном менструальном цикле ановуляция была только у 3,7% женщин [13]. Следовательно, возможность недооценки данного клинического фенотипа (ановуляция при регулярном менструальном цикле без гирсутизма) в нашем исследовании крайне мала.

Клиническая значимость отдельных симптомов может быть основой для дальнейшего диагностического поиска. Отсутствие нарушений менструальной функции и гирсутизма эффективно позволяет исключить СПКЯ. Отдельное место занимает вопрос о возможности ановуляции при регулярном менструальном цикле без гирсутизма — данный феномен может составлять почти 3,7% [13]. При изолированных нарушениях менструальной функции необходимо продолжить обследование для исключения других эндокринных нарушений.

1. В группе женщин репродуктивного возраста распространенность СПКЯ составила 6,4%.

2. При оценке диагностической значимости клинического фенотипа СПКЯ наиболее вероятно подтверждение диагноза при наличии сочетания олиго-/аменореи и гирсутизма.

Работа выполнена при поддержке гранта Ortho-Clinical Diagnostics (Johnson & Johnson company, США)