Проявления синдрома ваарденбурга i типа

Синдром Ваарденбурга – генетически детерминированная патология, передающаяся по наследству и проявляющаяся врожденными аномалиями и пороками развития. Причиной заболевания является нарушение строения нервного гребня в процессе эмбриогенеза. Первым клинические признаки синдрома описал врач-офтальмолог из Голландии П. Ваарденбург в 1951 году. Он наблюдал за группой пациентов, которые имели уникальную внешность и постепенно теряли слух. Современные генетики более подробно изучили недуг и определили его причины.

Основные клинические признаки патологии: широкий нос; глазной гипертелоризм; диспигментационные изменения кожи, глаз и волос; снижение слуха, достигающее полной глухоты. Уникальная внешность больных обусловлена особыми генетическими аномалиями — мутациями. Внезапные изменения генетических свойств индивида приводят к появлению новых, не присущих норме признаков. Синдром с одинаковой частотой встречается во всем мире, поражает лиц мужского и женского пола.

Диагноз синдрома ставят после изучения общего состояния больного, сбора семейного анамнеза, получения результатов аудиометрии и офтальмоскопии, а также молекулярно-генетической экспертизы. Синдром Ваарденбурга, как и все остальные наследственные заболевания, является неизлечимым. Всем больным показана симптоматическая терапия, облегчающая общее состояние и улучшающая самочувствие, пластическая хирургия телеканта и кохлеарная имплантация.

В зависимости от характера поражения генетического материала и клинических проявлений выделяют следующие типы синдрома:

• Первый тип обусловлен изменением гена, локализованного на 2 хромосоме и ответственного за перемещение клеток нервного гребня. Временное скопление клеток распадается и мигрирует в организме. Из них развиваются разнообразные структуры. Мутация гена приводит к нарушению этого процесса, что отражается в клинической картине патологии, а именно во внешнем виде новорожденного. У больных широко расставлены глаза, изменен цвет волос и кожи, имеется потеря слуха.
• Второй тип вызван мутацией гена 3 хромосомы, отвечающего за процесс биосинтеза меланоцитов – специализированных клеток кожи, вырабатывающих пигмент меланин. Эти клетки имеют нейральное происхождение: они образованы из нервного гребня. У лиц с данной патологией происходит неравномерное распределение пигмента в организме, что проявляется появлением темных или светлых пятен на коже, изменением цвета радужки и волос. Диспигментация — основной признак у больных со вторым типом синдрома.
• Механизм возникновения третьего типа аналогичен первому. В основе патологии лежит мутационные изменения гена второй хромосомы, которые выражены намного сильнее. Они приводят к тугоухости, порой достигающей полной глухоты, диспигментационным признакам, мышечной слабости рук, контрактурам локтевого и запястного суставов.
• Четвертый тип – мутация гена 13-й хромосомы, кодирующего строение белка В-эндотелина. Обычно четвертый тип имеет признаки болезни Гиршпрунга, при которой на отдельных участках кишечника отсутствуют нервные сплетения. Из-за нарушения иннервации происходит блокировка кишечника, он раздувается, возникают упорные запоры.

Причины

По наследству передаются не только внешние признаки, но и заболевания. Гены — это носители информации, которая не просто накапливается, но изменяется и приобретает новые свойства. Стойкое изменение генома лежит в основе эволюционной изменчивости живых существ. Полезные мутации помогают приспособиться к изменяющимся условиям внешней среде, а вредные вызывают развитие патологий. Сбой в генах предков приводит к последствиям у потомства.

Синдром Ваардербурга — наследственное заболевание, вызванное мутацией генов. Причины и патогенез мутационных изменений при данной патологии не до конца изучены. Пораженные гены кодирую процесс образования меланоцитов, придающих определенный цвет коже, глазам, волосам, а также влияют на развитие нервных волокон в толстом отделе кишечника. Именно эти процессы нарушаются при данном недуге.

Наследование синдрома происходит по-разному:

1. Аутосомно-доминантный тип — достаточно унаследовать одну копию мутантного гена для развития синдрома. Наличие в геноме хотя бы одного пораженного гена приводит к формированию патологии. Риск передачи болезни от родителя, имеющего характерное изменение генотипа, к потомству составляет 50%. Специфические особенности варьируются от случая к случаю.
2. Некоторые типы синдрома наследуются по рецессивному принципу. Для передачи измененного гена необходимы две его копии. Наследование патологии в этом случае менее вероятно и составляет 25%.
3. Если отсутствует очевидная семейная история расстройства, недуг возникает из-за спонтанной мутации генов, причины и патогенез которой в настоящее время остаются неизвестными.

Дефекты генов приводят к дизэмбриогенезу, при котором нарушается развитие нервного гребня. Клетки мигрируют из нервной трубки в различные структуры плода — кости лицевого скелета, радужную оболочку зрительного анализатора, кожный покров, кишечник. Клинически патологические изменения перечисленных структур проявляются характерной внешностью больных, диспигментацией, снижением слуха.

Факторы, провоцирующие спонтанное формирование патологии:

• инфекция,
• стрессы,
• курение и употребление алкоголя при зачатии и беременности,
• воздействие различных токсинов,
• ионизирующее излучение,
• прием некоторых медикаментов,
• преклонный возраст отца.

Гены — носители наследственной информации, отвечающие за все процессы, происходящие в организме человека. Генетический материал уникален у каждого индивида. Изменение хотя бы одного гена приводит к существенным сбоям в организме и развитию тяжелых патологий. Современные ученые давно определили, какие именно гены подвержены патологическим изменениям, но до сих пор не выяснили, что именно вызывает их мутацию. Генетические заболевания не зависят от образа жизни, от них невозможно застраховаться.

Симптомы

Клинические признаки патологии:

1. Глазной гипертелоризм,
2. Густые и широкие брови, сросшиеся на переносице,
3. Расширение и приподнятость спинки носа,
4. Сглаженность носолобных углов,
5. Недоразвитие крыльев носа,
6. Узкие ноздри,
7. Белый чуб и прочие признаки частичного альбинизма,
8. Ранняя седина,
9. Пигментные пятна на глазном дне,
10. Темные или обесцвеченные пятна на коже,
11. Гетерохромия радужки — разный цвет глаз или отдельных сегментов радужной оболочки,
12. Тугоухость,
13. Мышечная слабость верхних конечностей,
14. Ограничение подвижности суставов рук,
15. Аномалии скелета — высокое расположение лопаток,
16. Низкорослость,
17. Брахицефалия или микроцефалия,
18. Птоз, дальнозоркость, астигматизм,
19. Сращение пальцев на руках,
20. Пороки сердца,
21. Расщелина верхней губы и мягкого неба,
22. Сглаженность вертикальной ямки над верхней губой.

Это классические признаки патологии, возникающие у больных с любым типом синдрома. В отдельных случаях нарушается вегетативная иннервация ЖКТ. При этом возникают боли в животе, запоры, вздутие, развивается мегаколон. Живот увеличивается в объеме. Больные дети отстают в росте и развитии от своих сверстников, что связано с синдромом мальабсорбции. Признаки анемии появляются из-за постоянной кровопотери при дефекации. При присоединение инфекции развивается энтероколит, возникает боль в животе и лихорадка. У части больных отмечается демиелинизация периферических нервных волокон.

Симптомы патологии отличаются высокой вариабельностью даже между членами одной семьи.

Диагностические мероприятия

Диагностика синдрома Ваарденбурга не вызывает трудностей у специалистов. Характерный внешний вид больных позволяет заподозрить болезнь у новорожденных. Для подтверждения диагноза больного ребенка необходимо полностью обследовать.

Основные диагностические мероприятия:

• Визуальный осмотр больного — уникальная внешность, характерные черты лица, особый цвет кожи, волос и глаз;
• Выявление генетической предрасположенности — имелись ли подобные заболевания у ближайших родственников;
• Обследование у офтальмолога — осмотр глазного дна и определение расстояния между зрачками;
• Аудиометрия — определение признаков тугоухости;
• Молекулярно-генетическая экспертиза — выявление аномального гена;
• Электромиография — исследование электрической активности мышц;
• Биопсия кишечной стенки и гистологическое исследование биоптата;
• Ирригоскопия — расширение некоторых участков толстого кишечника;
• Рентгенографическое исследование — обнаружение скелетных дефектов;
• Компьютерная томография — определение внутренних дефектов уха, которые привели к врожденной тугоухости.

С помощью ПЦР можно выявить мутацию гена. Это современный экспресс-метод, выделяющий молекулу ДНК и многократно воспроизводящий исследуемый участок. ПЦР отличается быстротой исполнения и высокой точностью полученных результатов. Для исследования методом ПЦР подойдет любая ткань организма.

Лечение

Синдром Ваарденбурга неизлечим. Невозможно устранить мутацию гена. Больным показана симптоматическая терапия, улучшающая общее самочувствие. Лечение направлено на основных клинических признаков патологии.

1. Лечение нейросенсорной тугоухости — вживление кохлеарного имплантата или ношение слухового аппарата, коррекция зрительных расстройств – использование очков или линз. Больные дети должны посещать специальные школы для глухонемых.
2. Для борьбы с гипоплазией мышц необходимы регулярные занятия ЛФК, ортопедические методики, а также физиотерапевтические процедуры.
3. При поражении ЖКТ показано оперативное вмешательство — удаление пораженного участка кишечника с последующим хирургическим «воссоединением» здоровых областей, устранение сужения просвета кишечника, установка калоприемника.
4. Некоторым больным проводят операции по устранению расщелины неба или заячьей губы.
5. Ранняя помощь специалистов – сурдологов, логопедов, дефектологов, психологов необходима для развития речи и общения в социуме.
6. Косметические процедуры — окраска волос, маскировка гиперпигментации на коже.

Лечением синдрома занимает генетик, а также узкопрофильные специалисты в области отоларингологии, логопедии, физиотерапии, пластической хирургии, дерматологии, офтальмологии, ортопедии, гастроэнтерологии. Только совместная скоординированная работа целой группы квалифицированных врачей позволит добиться положительных результатов.

Профилактика

Семьи, имеющие неблагоприятный наследственный анамнез, перед зачатием ребенка должны посетить врача-генетика. Медико-генетическое консультирование позволяет предотвратить рождение больного ребенка, а пренатальная диагностика – выявить имеющиеся нарушения у плода.

Профилактические мероприятия, предупреждающие возникновение синдрома, заключаются в защите организма беременной женщины от стрессов и прочих тератогенных факторов, запускающих механизм мутаций.

Прогноз патологии благоприятный. Аномальное развитие органов обычно не угрожают жизни больных и редко прогрессирует. Лица с данным недугом ведут нормальный образ жизни. Врожденные пороки сердца, ЖКТ, головного мозга значительно ухудшают прогноз, но возникают они у незначительной части больных. Одним из основных симптомов синдрома является тугоухость, достигающая порой полной глухоты. Этот признак снижает качество жизни больных и может вызвать нарушение речевой функции. Поддержка близких и качественная медицинская помощь позволят им жить долго и счастливо.

Синдром Ваарденбурга – врожденная аномалия эмбрионального развития из разряда нейрокристопатий – нарушений, вызванных повреждениями в структурах нервного гребня вследствие генных мутаций. Комплекс симптомов характеризуется пороками в формировании лица, расстройством слуха, изменением пигментации кожи и радужки.

Название синдром получил в честь голландского офтальмолога Варденбурга, описавшего признаки расстройства в 1951 году. Заболевание выявляется у родившихся детей в соотношении 1:40000. На юге австралийского континента встречается чаще, что может свидетельствовать о формировании аномалии в этом районе. По статистике, нарушениями одинаково страдают лица обоего пола. Из всех случаев врожденной глухоты на синдром приходится примерно 2–5%.

Причины возникновения синдрома Ваарденбурга

Причины синдрома Ваарденбурга кроются в дефекте развития нервного гребня в период эмбриогенеза. Плюрипотентные клетки перемещаются из нервной трубки, развиваясь в разнообразные структуры у плода, включая ткани скелета лица, меланоциты сетчатки глаза и кожи, а также в нейроны периферической нервной системы и кишечника. Вследствие мутации генов, ответственных за экспрессию других генов, происходят изменения производных в миграции, в пролиферации, повреждении жизнеспособности меланоцитов. В результате развиваются специфические расстройства слуха, телекант, дефекты пигментации и другие нарушения.

Как правило, заболевание носит наследственный характер. Случается, что оно возникает спонтанно, без отягощенной наследственности. Здесь патогенез мутации гена пока не выяснен. К провоцирующим факторам, вызывающим патологию, относят:

• инфекционные инвазии;
• стрессовые ситуации;
• вредные привычки;
• токсическое воздействие.

Вызвать нарушения эмбрионального развития может прием некоторых медикаментозных препаратов. Отдельные ученые утверждают, что в основе происхождения заболевания лежит преклонный возраст отца.

Наследование преимущественно происходит по аутосомно-доминантному типу. Когда дефектный ген присутствует у одного родителя, риск возникновения болезни у ребенка составляет 50:50. Реже патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Здесь носителями мутантного гена являются оба родителя, но вероятность заболеть снижается до 25%.

Классификация и характерные признаки заболевания

Выделяют 4 типа проявлений синдрома Ваарденбурга, разделение происходит по особенностям наследования и характеристике генетических нарушений.

1. WS 1. Классическая форма патологии по аутосомно-доминантному типу охватывает основные симптомы заболевания, но с различной степенью выраженности. Вид вызван гетерозиготной мутацией гена PAX3, который предположительно отвечает за миграцию нервных клеток и влияет на экспрессию гена MITF. Также он участвует в формировании состояния по типу WS3. Доказано его воздействие на возникновение злокачественного поражения поперечнополосатых мышц, рабдомиосаркому.
2. WS2. Диагностируется у 25% больных, разделяется на 4 подкласса с A по D, где первый и последний варианты наиболее изучены. Для модификации WS2A характерен изъян в гене MITF, локализующийся в 3-й хромосоме. Его задача – кодировка фактора транскрипции, отвечающего за развитие меланоцитов. WS2D вызывают изменения в гене SNAI2.
3. WS3. Относится к тяжелой версии болезни, еще его называют синдромом Клейна-Ваарденбурга. Причины возникновения кроются в мутации гена PAX3, как и в первом случае, но дефектные гены у таких пациентов гомозиготны. Иногда аномалия формируется вследствие точечной мутации.
4. WS4. Вариант дефекта – синдром Ваарденбурга-Шаха,
   относится к аутосомно-рецессивному способу передачи наследственности, разделяется на 3 вида из-за изменений в генах EDNRB, EDN3, SOX10.

Состояние демонстрирует широкую вариабельность проявлений, причем симптоматика отличается не только по типам патологии. Разница наблюдается между носителями одинакового аномального гена в одном семействе даже у близнецов.

Симптомы

Клиническая картина нарушений обусловлена видом болезни, но все типы состояния объединяют общие признаки. К распространенным симптомам синдрома Вваарденбурга относятся:

• Врожденная тугоухость или глухота затрагивает половину детей, рожденных с аномалией. Если вовремя не принять меры, состояние ведет к глухонемоте.
• В 99% у больных любого типа отмечается телекант, когда внутренние углы глаз латерально смещены.
• В 1/3 случаев корень носа расширен и приподнят, носолобные углы сглажены, что внешне напоминает «греческий профиль».
• Брови густые и широкие, соединены на переносице.
• У 50% пациентов регистрируется гетерохромия радужки: различный цвет глаз или участков радужной оболочки. Встречается двустороннее отсутствие пигмента в строме.
• У половины больных проявляется частичный альбинизм седой прядью выше лба, иногда отмечаются белые ресницы и брови. В некоторых случаях может наступить раннее поседение.
• Врожденная лейкодермия характеризуется обесцвеченными участками на коже.

Ваарденбургский синдром иногда сопровождается и дополнительными критериями, а именно:

• небольшой рост;
• брахицефалия – кроткая форма головы;
• птоз – опущение глазного века, повреждение рефракции, дальнозоркость или астигматизм;
• гипоплазия крыльев носа;
• неполное сращение кожи между пальцами рук и ног – синдактилия;
• контрактуры рук;
• пороки сердца;
• выступающая челюсть или скошенный подбородок;
• расщелина неба или заячья губа.

При постановке диагноза учитывается два основных признака, иногда для определения патологии достаточно одного критерия при наличии двух малых.

Особенности проявлений синдрома каждого типа представлены следующими характерными симптомами:

Необходимые исследования

Синдром Ваарденбурга диагностируется после рождения, иногда в раннем детстве, реже позднее, на основе клинической оценки и сопоставления специфических физических признаков. Проводится изучения семейного анамнеза. Современные методики обследования включают:

• Аудиометрию. Измерение остроты слуха обнаруживает повреждение слуховой чувствительности, в некоторых случаях полную глухоту.
• Офтальмологические исследования. Осмотр внутренних структур глаз, фиксирование расстояния между зрачками, внутренними и внешними глазными углами.

Окончательный вердикт врач выносит после получения результатов молекулярно-генетического анализа.

Дополнительное обследование применяется:

• При форме WS3 назначается электромиография, метод позволяет протестировать электрическую активность мышц.
• При WS4 требуется проведение контрастной рентгенографии толстого кишечника.

При обнаружении расширенных участков выполняется биопсия его стенки, анализ показывает отсутствие нервных сплетений на участке поражения.

С помощью секвенирования врач-генетик может определить любую форму синдрома, выявить носительство аномального гена, диагностировать заболевание на этапе пренатального периода.

Синдром Ваарденбурга дифференцируют от нарушений со схожими симптомами: альбинизма, витилиго, пибальдизма, синдрома Горнера, травм глаз, тугоухости.

Лечение синдрома

Специфическое лечение синдрома не разработано, так как заболевание развивается на генном уровне. Назначается симптоматическая терапия в зависимости от проявлений и выраженности патологии. Меры направлены на улучшение качества жизни пациента:

• Тугоухость и глухоту компенсируют имплантацией кохлеарного протеза. Важно провести операцию в раннем возрасте, чтобы слуховые ощущения и речь формировались нормально.
• При офтальмологических проблемах коррекцию проводят с помощью назначения специальных очков или контактных линз.
• Гипоплазию мышц конечностей при 3-м типе болезни лечат массажем, упражнениями ЛФК и физиотерапевтическими процедурами.
• Нарушения иннервации в ЖКТ при WS4 устраняют оперативным вмешательством, удаляя патологические участки кишечника.

При проблемах с пигментацией кожных покровов повышается опасность формирования рака кожи, поэтому медики рекомендуют носить одежду с рукавами и использовать солнцезащитные кремы.

Рекомендации по профилактике

Если у одного из родителей присутствует синдром Ваарденбурга, то существует высокая вероятность его возникновения у потомства. Поэтому перед зачатием в таких семьях проводятся медико-генетические консультации, осуществляется пренатальная диагностика для выявления нарушений развития у плода.

Когда беременность не отягощена наследственностью, предупредить аномалию невозможно. В качестве профилактики при планировании рождения ребенка и на период беременности требуется исключить воздействие стрессов и иных тератогенных агентов, способных запустить механизм мутаций.

Прогноз

При синдроме Ваарденбурга в целом прогноз благоприятный, особенно в тех случаях, когда расстройства незначительны. Аномалии эмбрионогенеза не склонны к прогрессу и не влияют на продолжительность жизни.

Проблемы возникают, если полная или частичная глухота диагностируется на позднем этапе, что сказывается на речевом развитии. Из-за повреждения пигментации может беспокоить повышенная чувствительность кожи и глаз к солнечным лучам.

Об ухудшении прогноза можно говорить, когда формируются дополнительные патологии – сложности в работе сердца, дефекты в работе кишечника, гидроцефалия, хейлосхизис (расщелина верхнего неба).

Когда в семье есть больные синдромом Ваарденбурга, необходимо в период вынашивания и после рождения ребенка провести обследование. Своевременные меры позволят не пропустить развитие аномалии и определить тип WS, чтобы вовремя начать коррекцию состояния.

Загрузка…