Продолжительность жизни с синдромом неймегена

06.07.2020
0
Главная › Синдром › Продолжительность жизни с синдромом неймегена
Продолжительность жизни с синдромом неймегена thumbnail

Симптомы синдром ниймегена

  • Микроцефалия (уменьшение размеров костей черепа).
  • Изменение лицевого скелета по типу « птичьего» лица: скошенный лоб, уменьшение нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом.
  • Монголоидный разрез глаз (узкий разрез глазной щели, сглаженность или отсутствие супраорбитальных (надглазных) складок верхнего века).
  • Наличие эпиканта (вертикальной складки кожи полулунной формы, прикрывающей внутренний угол глазной щели).
  • Пятна на коже цвета « кофе с молоком».
  • Клинодактилия (нарушение развития пальцев, при котором они расположены косо (сам палец прямой, но идет от конечности под углом (у нормального человека пальцы отходят прямо)) или искривлены (виден сдвиг в сторону какой-то части пальца, который возникает в одном из его суставов)).
  • Синдактилия (сросшиеся вместе пальцы).
  • Полидактилия (наличие более 5-ти пальцев на одной из конечностей).
  • Дисплазия (излишняя подвижность) суставов.
  • Инфекционное поражение ЛОР-органов (уха, горла, носа, придаточных пазух носа).
  • Бронхиты (воспаления бронхов).
  • Пневмонии (воспаления легких).
  • Инфекции мочеполовой системы.
  • Задержка физического развития.
  • Может быть задержка интеллектуального развития.

Причины

Причиной развития синдрома Ниймеген являются дефекты (нарушения) в гене NBS1, который находится на 8-ой хромосоме (носитель ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота, на которую записывается наследственная информация)). Этот ген отвечает за синтез (производство) белка нибрина. Нибрин восстанавливает разрывы ДНК. Если нибрин отсутствует или его количество снижено, процессов восстанавления ДНК не происходит, развиваются соответствующие данному синдрому симптомы.

LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

Диагностика

  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб – жалобы на частые рецидивирующие (повторяющиеся) заболевания ЛОР-органов (уха, горла, носа), простудные заболевания, воспаление легких и бронхов, воспалительные процессы в мочеполовой системе.
  • Анализ анамнеза жизни — отставание в росте и развитии пациента; часты рецидивирующие  болезни ЛОР-органов, воспаление легких и бронхов, инфекции мочеполовой системы и т.д.
  • Осмотр пациента – при осмотре врач может увидеть характерную  картину: уменьшение головы пациента, « птичье» лицо (скошенный лоб, уменьшение нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом), монголоидный разрез глаз (узкий разрез глазной щели, сглаженность или отсутствие супраорбитальных (надглазных) складок верхнего века), изменение пальцев конечностей (клинодактилия (нарушение развития пальцев, при котором они расположены косо или искривлены), синдактилия (сросшиеся вместе пальцы), полидактилия (наличие более 5-ти пальцев на одной из конечностей)), на коже врач может обнаружить пятна цвета « кофе с молоком»; при аускультации (прослушивании легких с помощью фонендоскопа — специального медицинского прибора, увеличивающего звукопроводимость) можно услышать разнообразные хрипы; при пальпации (прощупывании) живота можно обнаружить гепатоспленомегалию (увеличение печени и селезенки).
  • Иммунный статус – для данного анализа берется кровь из вены; определяется снижение количества некоторых популяций (видов) лимфоцитов (клеток иммунной системы) — CD3+, CD19+, CD4+; уменьшение количества иммунуглобулинов классов G и А (специфических белков, защищающих организм от чужеродных агентов (бактерий, вирусов, грибов)).
  • Нарушение специфического антителообразования – отсутствие синтеза (производства) иммуноглобулинов после проводимой вакцинации или перенесенной инфекции.
  • Общий анализ крови — может быть выявлены лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов — белых кровяных телец) и лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов — клеток иммунной системы).
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ)  органов брюшной полости:  выявляется гепатоспленомегалия (увеличение размеров печени и селезенки).
  • Генотипирование: выявление генетических нарушений (дефектов, мутаций) в гене NBS1, характерных для синдрома Ниймеген.
  • Возможна также консультация терапевта.

Лечение синдром ниймегена

  • Антибиотики (противомикробные средства) назначаются при возникновении инфекционного бактериального процесса.
  • Противовирусные препараты — при  возникновении вирусной инфекции.
  • Противогрибковые препараты (антимикотики) — при грибковой инфекции.
  • Терапия внутривенным иммуноглобулинами — для восполнения недостающих иммуноглобулинов  (специфических белков, защищающих организм от чужеродных агентов (бактерий, вирусов, грибов)) – при частых и тяжелых инфекциях.
  • Терапия опухолевых осложнений (химиотерапия и лучевая терапия), при которой учитывается повышенная чувствительность к химиотерапии и радиации. У пациентов с синдромом Ниймеген  из-за их генетических дефектов повышена чувствительность к радиации, то есть то, что здоровым людям не причинит никакого вреда, у них может вызвать осложнения (к примеру, лучевая болезнь — заболевание, вызывающее поражение многих органов, способствующее быстрому развитию опухолей, которое может закончится летально (смертельно)). Поэтому при проведении лучевой терапии доза облучения должна быть ниже, чем для пациентов без синдрома Ниймеген.

Осложнения и последствия

  • Значительное отставание в интеллектуальном развитии.
  • Развитие опухолевых заболеваний в раннем возрасте (до 20 лет).
  • Возникновение аутоиммунных заболеваний (заболеваний, характеризующихся агрессией иммунной системы против своего же организма; иммунная система принимает свои клетки за чужеродные и начинает атаковать их).

Профилактика синдром ниймегена

Причиной возникновения синдрома Ниймеген является наличие генетических дефектов (нарушений), поэтому на сегодняшний день комплекс профилактических мероприятий не разработан.

Дополнительно

Название данный синдром получил в честь голландского городка Ниймеген, где впервые было описано это заболевание.
В мире известно не так много случаев заболеваемости синдромом Ниймеген: у всех пациентов с этим заболеванием обнаружены генетические дефекты (нарушения) в гене NBS1.

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 23 июня 2015;
проверки требуют 5 правок.

Синдром неймегеновского повреждения (англ. Nijmegen breakage syndrome)(NBS), также известный как синдром берлинского повреждения (англ. Berlin breakage syndrome) и синдром Зеемановой (англ. Seemanova syndrome), является редким аутосомно-рецессивным [1] врожденным пороком, вызывающим хромосомную нестабильность, вероятно, в результате дефекта в двойной структуре Холлидея механизма репарации ДНК и/или механизм синтезозависимого отжига нитей (англ. Synthesis Dependent Strand Annealing) для ремонта двойных разрывов ДНК (см. гомологичные рекомбинации).

NBS1 кодирует белок, который имеет две основные функции: (1) остановить клеточный цикл в фазе S, когда есть ошибки в клетке ДНК (2) взаимодействовать с FANCD2, который может активировать BRCA1/BRCA2 пути репарации ДНК. Это четко объясняет, что мутации в гене NBS1 приводят к более высоким уровням рака (анемия Фанкони, например …)

Название происходит от голландского города Неймеген, где это условие было впервые описано[2].

Большинство людей с NBS западнославянского происхождения. Наибольшее количество их живёт в Польше.

Доктор медицинских наук Зееманова (англ. Seemanová), именем которой синдром был назван, в настоящее время работает в Motol Hospital , Праге, Чешской Республике, в качестве профессора медицинской генетики.

Характеристики[править | править код]

Синдром характеризуется микроцефалией, особой внешностью, небольшим ростом, иммунодефицитом, радиационной чувствительностью и сильной предрасположенности к лимфоидной злокачественности[3][4].

Причина и генетика[править | править код]

Синдром неймегеновского повреждения имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

NBS вызывается мутацией гена NBS1[en] , расположенного у человека на хромосоме 8q21[5][6]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу[1]. Это означает, что дефектный ген, ответственный за беспорядок, находится на аутосоме (хромосома 8 — аутосома), и две копии дефектного гена (наследуемые по одной от каждого родителя) требуются для того, чтобы родиться с беспорядком. Родители человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несли по одной копии дефектного гена, но, как правило, не испытывали каких-либо признаков или симптомов расстройства.

Двое взрослых братьев и сестер, оба гетерозиготные для конкретной нонсенс-мутации NBS1 , представляют клеточную чувствительность к радиации, хромосомную нестабильность и дефекты рождаемости, но не пороки развития, которые обычно находятся у других больных NBS[7]. Эти люди, кажется, в первую очередь дефективны в гомологичных рекомбинациях, процесс, который аккуратно ремонтирует двунитевые разрывы, как в соматических клетках, так и во время мейоза.

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 Cheung V. G., Ewens W. J. Heterozygous carriers of Nijmegen Breakage Syndrome have a distinct gene expression phenotype. (англ.) // Genome research. — 2006. — Vol. 16, no. 8. — P. 973—979. — doi:10.1101/gr.5320706. — PMID 16809669. [исправить]
  2. ↑ Weemaes C.M., Hustinx T.W., Scheres J.M., van Munster P.J., Bakkeren J.A., Taalman RD. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome (англ.) // Acta Paediatrica (англ.)русск. : journal. — 1981. — Vol. 70, no. 4. — P. 557—564. — doi:10.1111/j.1651-2227.1981.tb05740.x. — PMID 7315300.
  3. ↑ Digweed M., Sperling K. Nijmegen breakage syndrome: clinical manifestation of defective response to DNA double-strand breaks (англ.) // DNA Repair (англ.)русск. : journal. — 2004. — Vol. 3, no. 8—9. — P. 1207—1217. — doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.004. — PMID 15279809.
  4. ↑ Nijmegen breakage syndrome. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group (англ.) // Archives of Disease in Childhood (англ.)русск.. — 2000. — Vol. 82, no. 5. — P. 400—406. — doi:10.1136/adc.82.5.400. — PMID 10799436. Full text
  5. ↑ Iijima K., Komatsu K., Matsuura S., Tauchi H. The Nijmegen breakage syndrome gene and its role in genome stability (неопр.) // Chromosoma. — 2004. — Т. 113, № 2. — С. 53—61. — doi:10.1007/s00412-004-0298-0. — PMID 15258809.
  6. ↑ OMIM 602667
  7. ↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d’Enghien C., Laugé A., Portnoï M.F., Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern M.H. Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations (англ.) // Human Mutation (англ.)русск. : journal. — 2009. — Vol. 30, no. 3. — P. 424—430. — doi:10.1002/humu.20904. — PMID 19105185.
Читайте также:  Призрак в доспехах синдром одиночки скачать песни

Ссылки[править | править код]

  • https://web.archive.org/web/20060206185513/https://www.nijmegenbreakagesyndrome.net/homepage.htm

Источник

Синдром ломкости Неймеген

Синдром ломкости Неймеген (МКБ-10: Q87.8) – редкое наследственное генетическое заболевание, связанное с хромосомной нестабильностью (склонностью к образованию хромосомных мутаций) [1]. Клинические проявления синдрома – уменьшение размеров головы, задержка развития, повышенная чувствительность к ионизирующему излучению, предрасположенность к злокачественным новообразованиям (в первую очередь, лимфомам) и снижение иммунитета. Злокачественные опухоли диагностируются у пациентов с раннего возраста (обычно около 10 лет), к 20 годам более 40% больных уже имеют онкологический диагноз. Средняя продолжительность жизни пациентов составляет 30-40 лет, описаны единичные случаи, когда больные доживали до 50 лет. Основными причинами смерти являются опухоли и инфекции [2].

Впервые заболевание было описано относительно недавно: в 1981 г., у 10-летнего мальчика в г. Неймеген (Нидерланды) [3]. Первоначально болезнь считалась вариантом синдрома атаксии-телеангиэктазии. В 1985 г чешский доктор Ева Земанова (Eva Seemanova) описала 3 похожих семейных случая с врожденной хромосомной нестабильностью, у всех пациентов впоследствии была выявлена типичная мутация гена [4]. В 1998 г. была однозначно установлена связь синдрома с повреждениями гена NBN (NBS1) [5].

Распространенность и тип наследования

Заболевание регистрируется по всему миру с частотой около 1 случая на 100 тыс. новорожденных. Наиболее высокая частота отмечается среди центрально- и восточноевропейских славян, что связывают с эффектом основателя, т.е. возникновением заболевания у общего предка [8]. К примеру, носителем мутации гена NBN является 1 из 154 человек в Чехии, 1 из 182 – в Украине, 1 из 190 – в Польше [9]. Наиболее высокая распространенность (1:34) отмечается среди представителей малочисленной славянской народности лужичан (сейчас проживают на территории Германии). У всех этих народов обнаруживается типичная “славянская” делеция 5 нуклеотидов в позиции с.657_661 экзона 6. В редких случаях могут обнаруживаться иные мутации, затрагивающие оба аллеля гена NBN [10].

Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Вероятность обнаружения заболевания у братьев/сестер больного – 25%, бессимптомного носительства у них – 50%. Оба родителя больного всегда являются гетерозиготными носителями. Сами пациенты, страдающие синдромом ломкости Неймеген, бесплодны.

Заподозрить болезнь может педиатр, гематолог, онколог или иммунолог. Основные симптомы заболевания – прогрессирующая микроцефалия (уменьшение размеров головы) с нарушением пропорций лица, небольшая задержка роста (особенно в возрасте до 3 лет), рецидивирующие бактериальные инфекции (пневмония, бронхиты, синуситы, отиты, мастоидиты), развитие опухолей, преимущественно лимфоидного происхождения (Т- и В-клеточные лимфомы) и ранняя недостаточность яичников у девочек (отсутствие или редкость месячных) [11]. У больных может наблюдаться легкое отставание в интеллектуальном развитии. Примерно в 50-70% случаев наблюдаются кожные пятна по типу “кофе с молоком” и очаги депигментации белого цвета (витилиго). Характерны тонкие рано седеющие волосы.

Диагноз подтверждается данными генетического исследования (секвенирование или аллель-специфичная ПЦР) с обнаружением мутаций в обоих аллелях гена NBN или отсутствием экспрессии белка (по данным иммуноблоттинга). Возможна пренатальная генетическая диагностика. При цитогенетическом исследовании в лимфоцитах больных обнаруживаются типичные хромосомные поломки, в т.ч. 7-й и 14-й хромосом (локусы 7p13, 7q35, 14q11 и 14q32). Наблюдается повышенная радиочувствительность клеток при их анализе in vitro, т.е. в лабораторных условиях [1].

Заболевание вызывают мутации в гене NBN, расположенном в хромосомном локусе 8q21-q24. Этот ген кодирует белок нибрин, который в составе комплекса с белками Mre11 и Rad50 участвует в распознавании и репарации определенных мутаций – разрывов сразу двух цепочек молекулы ДНК [6]. Такие поломки могут возникать во всех клетках человеческого организма спонтанно или под действием мутагенов (например, радиации). Если клетка не способна восстановить целостность ДНК, при участии нибрина запускается ее самоуничтожение (апоптоз). В половых клетках и лимфоцитах двуцепочечные разрывы ДНК случаются особенно часто. Это связано с тем, что образование и последующая сшивка таких разрывов — нормальный этап процесса сборки генов рецепторов, с помощью которых Т- и В-лимфоциты распознают возбудителей инфекций, а также обмена генетическим материалом (кроссинговера), происходящего при выработке яйцеклеток и сперматозоидов. Поэтому такие клетки особенно чувствительны к нарушению функции нибрина.
При синдроме ломкости Неймеген в 6 – 10-м экзонах гена NBN обнаруживаются мутации, приводящие к образованию функционально неполноценного укороченного варианта белка. Такой белок не способен запустить сшивку молекул ДНК, а также своевременно индуцировать гибель клетки [7]. В результате в организме больного постепенно накапливается большая доля мутированных клеток, особенно лимфоцитов. Это является предрасполагающим фактором для образования опухолей и иммунодефицита.

  1. Chrzanowska KH, Gregorek H, Dembowska-Bagińska B, Kalina MA, Digweed M. Nijmegen breakage syndrome (NBS). Orphanet J Rare Dis. 2012 Feb 28;7:13.
  2. van der Burgt I, Chrzanowska KH, Smeets D, Weemaes C. Nijmegen breakage syndrome. J Med Genet. 1996 Feb;33(2):153-6.
  3. Weemaes CM, Hustinx TW, Scheres JM, van Munster PJ, Bakkeren JA, Taalman RD (1981). «A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome». Acta Paediatr Scand. 70 (4): 557–
  4. Seemanová E, Passarge E, Beneskova D, Houstek J, Kasal P, Sevcikova M. Familial microcephaly with normal intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignancies: a new autosomal recessive disorder. Am J Med Genet. 1985;20:639–48.
  5. Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, Beckmann G, Seemanová E, Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M, Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P, Reis A. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998 May 1;93(3):467-76.
  6. Demuth I, Digweed M. The clinical manifestation of a defective response to DNA double-strand breaks as exemplified by Nijmegen breakage syndrome. Oncogene. 2007 Dec 10;26(56):7792-8.
  7. Howlett NG, Scuric Z, D’Andrea AD, Schiestl RH. Impaired DNA double strand break repair in cells from Nijmegen breakage syndrome patients. DNA Repair (Amst). 2006 Feb 3;5(2):251-7.
  8. Seemanova E, Varon R, Vejvalka J, Jarolim P, Seeman P, Chrzanowska KH, Digweed M, Resnick I, Kremensky I, Saar K, Hoffmann K, Dutrannoy V, Karbasiyan M, Ghani M, Barić I, Tekin M, Kovacs P, Krawczak M, Reis A, Sperling K, Nothnagel M. The Slavic NBN Founder Mutation: A Role for Reproductive Fitness? PLoS One. 2016 Dec 9;11(12):e0167984.
  9. Varon R, Seemanova E, Chrzanowska K, Hnateyko O, Piekutowska-Abramczuk D, Krajewska-Walasek M, Sykut-Cegielska J, Sperling K, Reis A. Clinical ascertainment of Nijmegen breakage syndrome (NBS) and prevalence of the major mutation, 657del5, in three Slav populations. Eur J Hum Genet. 2000 Nov;8(11):900-2.
  10. Varon R, Müer A, Wagner K, Zierler H, Sodia S, Rauter L, Petek E, Tönnies H, Neitzel H, Sperling K, Kroisel PM. Nijmegen breakage syndrome (NBS) due to maternal isodisomy of chromosome 8. Am J Med Genet A. 2007 Jan 1;143A(1):92-4.
  11. Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б., Давыдова Н.В., Гордукова М.А., Абрамов Д.С., Пай Г.В., Шелихова Л.Н., Продеус А.П., Масчан М.А., Масчан А.А., Щербина А.Ю. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2018 — Том: 97. №4 — С. 116-124
  12. Distel L, Neubauer S, Varon R, Holter W, Grabenbauer G. Fatal toxicity following radio- and chemotherapy of medulloblastoma in a child with unrecognized Nijmegen breakage syndrome. Med Pediatr Oncol. 2003 Jul;41(1):44-8.
  13. Chrzanowska KH, Szarras-Czapnik M, Gajdulewicz M, Kalina MA, Gajtko-Metera M, Walewska-Wolf M, Szufladowicz-Wozniak J, Rysiewski H, Gregorek H, Cukrowska B, Syczewska M, Piekutowska-Abramczuk D, Janas R, Krajewska-Walasek M. High prevalence of primary ovarian insufficiency in girls and young women with Nijmegen breakage syndrome: evidence from a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3133-40.
  14. Wolska-Kuśnierz B, Gregorek H, Chrzanowska K, Piątosa B, Pietrucha B, Heropolitańska-Pliszka E, Pac M, Klaudel-Dreszler M, Kostyuchenko L, Pasic S, Marodi L, Belohradsky BH, Čižnár P, Shcherbina A, Kilic SS, Baumann U, Seidel MG, Gennery AR, Syczewska M, Mikołuć B, Kałwak K, Styczyński J, Pieczonka A, Drabko K, Wakulińska A, Gathmann B, Albert MH, Skarżyńska U, Bernatowska E; Inborn Errors Working Party of the Society for European Blood and Marrow Transplantation and the European Society for Immune Deficiencies. Nijmegen Breakage Syndrome: Clinical and Immunological Features, Long-Term Outcome and Treatment Options — a Retrospective Analysis. J Clin Immunol. 2015 Aug;35(6):538-49.
  15. Bogdanova N, Feshchenko S, Schürmann P, Waltes R, Wieland B, Hillemanns P, Rogov YI, Dammann O, Bremer M, Karstens JH, Sohn C, Varon R, Dörk T. Nijmegen Breakage Syndrome mutations and risk of breast cancer. Int J Cancer. 2008 Feb 15;122(4):802-6.
Читайте также:  Неотложная помощь при синдроме внезапной смерти ребенка

Источник

Клиническое наблюдение

М.Ю. Каган, Н.С. Шулакова, Р.А. Гумирова, Е.А. Злодеева, Н.В. Резник

Областная детская клиническая больница, Оренбург

Синдром Ниймеген (клиническое наблюдение)

Контактная информация:

Каган Михаил Юдович, нефролог Оренбургской областной детской клинической больницы

Адрес: 460006, Оренбург, ул. Рыбаковская, д. 3, тел.: (3532) 57-20-04, e-mail: mkaganorenburg@yahoo.com

Статья поступила: 19.02.2012 г., принята к печати: 12.05.2012 г.

Синдром Ниймеген — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся врожденной микроцефалией, дисморфичным лицом, комбинированным иммунодефицитом и предрасположенностью к развитию злокачественных новообразований. Заболевание является следствием мутации гена NBN, имеет распространение преимущественно среди славянских народов, у которых большинство поврежденных аллелей содержит делецию 5 пар оснований (c.657_661del5). Приводим результаты наблюдения за ребенком, у которого синдром Ниймеген осложнился острым лимфобластным лейкозом.

Ключевые слова: синдром Ниймеген, нестабильность хромосом, иммунодефицит, микроцефалия.

Синдром Ниймеген (СН) MIM #251260 (Nijmegen breakage syndrome, NBS) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению и предрасположенностью к опухолям различной природы [1, 2]. Первым клиническим симптомом заболевания является микроцефалия, определяемая обычно уже при рождении ребенка. С возрастом развиваются и другие проявления заболевания: комбинированный иммунодефицит, типичные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм, предрасположенность к частым инфекционным заболеваниям [3]. Психомоторное развитие страдает незначительно, несмотря на прогрессирующую микроцефалию. Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний с хромосомной нестабильностью, куда относятся анемия Фанкони, пигментная ксеродер-

ма, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия [4, 5]. Название этого синдрома связано с голландским городом Ниймеген, в университетской клинике которого в 1981 г. заболевание было впервые описано Weemaes и соавт. [6, 7]. Ген синдрома Ниймеген был картирован на длинном плече хромосомы 8 ^21) в 1998 г. и был первоначально назван NBS1, а в последующем переименован в NBN [8, 9]. Этот ген кодирует синтез нибри-на — белка с молекулярной массой 95 кДа. Нибрин участвует в образовании тримерного комплекса MRN с двумя другими белками — MRE11 и RAD50 — и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или возникающих в норме при митотической реаранжировке в зрелых лимфоцитах [10, 11]. На основе восстановленной ДНК впоследствии обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т клеточных рецепторов и т. д. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только иммунный ответ, но и созревание Т и В лимфоцитов. Синдром Ниймеген встречается повсеместно, но точная частота его в различных странах неизвестна [12-17]. Ряд публикаций отмечает

102

M.Y. Kagan, N.S. Shulakova, R.A. Gumirova, E.A. Zlodeeva, N.V. Resnick

Orenburg Regional Children’s Hospital

Nijmegen breakage syndrome

Nijmegen breakage syndrome (NBS) is a rare autosomal recessive syndrome of chromosomal instability mainly characterized by microcephaly at birth, dysmorphic facial features, combined immunodeficiency and predisposition to malignancies. Due to a founder mutation in the underlying NBN gene (c.657_661del5) the disease is encountered most frequently among Slavic populations. We report on a patient with NBS complicated acute leukemia.

Key words: Nijmegen breakage syndrome, chromosomal instability, immunodeficiency, microcephaly.

более высокую распространенность этого заболевания в странах Восточной Европы [1]. Более 90% пациентов славянской популяции имеют в обеих аллелях гена NBN одну и ту же мутацию-основатель в 6-м экзоне в виде делеции 5 пар оснований 657-661 del АСААА. Эта мутация вызывает сдвиг рамки считывания и приводит к полному отсутствию функции нибрина [10, 11]. Кроме того, при СН описано еще 11 точковых мутаций, которые были выявлены в Германии, Канаде, Италии, Мексике, Великобритании, Нидерландах и России. Эти мутации располагаются как в 6-м, так и других экзонах и описаны лишь у отдельных семей [18]. Одним из основных клинических проявлений NBS являются рецидивирующие инфекции с раннего детского возраста: частые ОРВИ, реже отиты, энтероколиты, инфекции мочевой системы, стоматиты, хронический бронхит, которые обусловлены дефектами в гуморальном и клеточном иммунитете. Выявляют умеренную лейкопению и лимфопению. Снижаются количество клеток CD3+, CD19+, CD4+, соотношение CD4+/CD8+, уровни иммуноглобулинов (Ig) A и G. У больных с NBS выше риск возникновения онкозаболеваний (в 50 раз) и лимфомы (в 1000 раз), чем в среднем в популяции [19-22]. Большинство опухолей лимфоидных органов возникают в возрасте до 20 лет. При СН встречаются и другие онкологические заболевания: острый миелобластный лейкоз, миомы, менингио-мы, медуллобластомы, нейробластомы, рабдомиосар-комы, гонадобластомы, рак кишечника, саркома Юинга [23]. У многих больных отмечаются изменения на коже в виде аномалий пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком). Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты. Лечение больных с синдромом NBS включает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами при уровне IgG меньше 2,5-3,0 г/л. Детям с дефицитом IgG2 внутривенные иммуноглобулины назначают в дозе 400-600 мг/кг 1 раз в мес. Больным с рецидивирующими и хроническими инфекциями респираторного тракта назначают постоянные или периодические курсы антибиотикотерапии [1, 2].

СОБСТВЕННОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Больной Т. поступил в ГБУЗ «Областная детская клиническая больница» г. Оренбурга в возрасте 1 года в связи с выраженным кандидозом ротоглотки. Родился от 1-й беременности, 1-х срочных родов. Масса тела при рождении 2860 г (10-й перцентиль), рост 49 см (10 перцентиль), окружность головы 29 см (менее 3-го перцентиля). Родители здоровы, в родстве между собой не состоят. Больной отставал в физическом и моторном развитии с первых месяцев жизни. Наблюдался детским неврологом с диагнозом «Микроцефалия». Окружность головы в 3 мес — 35 см (менее 3-го перцентиля), в 7 мес — 37 см (менее 3-го перцентиля). На первом году жизни перенес три эпизода ОРВИ, острый вирусный конъюн-

Читайте также:  Синдром ленивого желудка что делать

Рис. Фенотип ребенка Т. с синдромом Ниймеген, 1 год. «Птичье» лицо и микроцефалия

ктивит. При поступлении в нашу клинику выявлено отставание в физическом развитии: вес 8 кг (менее 3-го перцентиля), рост 67 см (менее 3-го перцентиля). В фенотипе эпикант, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз, «птичье» лицо, диспластичные ушные раковины, череп микроцефальной формы, окружность головы 39 см (менее 3-го перцентиля) (рис.). В общем анализе крови выявлена лимфопения с абсолютным количеством лимфоцитов 0,923х109/л (норма 3,564-5,880х109/л). Исследование гуморального иммунитета выявило снижение всех классов иммуноглобулинов: IgA 6,67 мг/дл (норма 14-108 мг/дл), IgG 142 (норма 500-1200 мг/дл), IgM 36,9 (норма 43-239 мг/дл). Значительные отклонения были определены и в показателях клеточного иммунитета, которые представлены в табл.

Проведено генетическое исследование в Центре молекулярной генетики г. Москвы: обнаружена мутация 657 del 5 в гене NBS1 в гомозиготном состоянии. Был диагностирован синдром Ниймеген. Ребенок получал заместительное внутривенное введение человеческого иммуноглобулина каждые 3-4 нед.

В возрасте 1 года 7 мес появились лихорадка, непродуктивный кашель, одышка; госпитализирован в ЦРБ с диагнозом «Обструктивный бронхит». При рентгенографии органов грудной клетки выявлено значительное увеличение размеров органов средостения. С подозрением на лимфому переведен в детский областной онкологический центр. В общем анализе крови выявлена тромбоцитопения (48х109/л), лейкопения (0,7х109/л)

103

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2012/ ТОМ 9/ № 3

Клиническое наблюдение

104

№ Мембранный антиген Количество положительных клеток Возрастная норма Клеточная популяция

% х109/л % х109/л

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1 0D3 36 0,49 65 (50-73) 4,4 (2,3-5,9) Т

2 0D4+0D3+ 17 0,23 — 3,2 (1,5-5,0) Т

3 СD8+СD3+ 10 0,14 — 1,0 (0,6-1,5) Т

4 СD4/СD8 1,7 — 2,9 (1,8-7,0) — Т

5 СD19 6 0,08 28 (19-36) 1,7 (1,2-2,8) В

6 СD3+НLA-DR + 8 0,11 — 0,1 (0,1-0,3) Такт

7 (СD16+СD56+)СD3 57 0,77 6 (3-11) 0,4 (0,3-0,9) НК

Примечание. Т — Т лимфоциты, В — В лимфоциты, Такт — активированные Т лимфоциты, НК — натуральные (нормальные) киллеры.

с лимфопенией с абсолютным количеством лимфоцитов 0,07х109/л (норма 3,564-5,880х109/л), найдены бластные клетки в большом количестве. В миелограм-ме бластных клеток 50%. Проведено иммунофено-типирование, определившее острый лимфобластный лейкоз, TIII вариант. К моменту подготовки данной статьи к печати ребенок получает лечение по протоколу АLL MB 2008.

ОБСУЖДЕНИЕ

Синдром нестабильности хромосом — это гетерогенная группа заболеваний в основном генетической природы. Обнаружение причины и механизма этого синдрома у конкретного пациента является трудной задачей, решение которой требует тщательного анализа клиниколабораторных данных и результатов генетического исследования [24]. У представленного нами пациента диагноз синдрома Ниймеген основывался на комбинации микроцефалии и типичного лицевого фенотипа с лабораторными и клиническими проявлениями иммунодефицита. Диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим анализом, выявившим в гомозиготном состоянии одну из наиболее частых и тяжелых мутаций, наличие которой позволяет предположить полное отсутствие функциональной активности нибрина. Развитие острого лимфобластного лейкоза у нашего пациента является хорошо известным осложнением данного заболевания, подтверждающим его тяжелый вариант. Синдром Ниймеген был описан как заболевание, при котором значительно снижается средняя продолжительность жизни пациентов из-за частого развития злокачественных новообразований в детском и юношеском возрасте, а в ряде случаев из-за фатального протекания инфекционных заболеваний [1, 2]. По данным регистра The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group, у 40% пациентов развиваются злокачественные новообразования в детском возрасте [1]. Необходимо отметить, что у большинства известных к настоящему моменту пациентов не было выявлено специфических корреляций между генотипом и фенотипом. У всех больных отмечается микроцефалия, однако тяжесть иммунодефицита и предрасположен-

ность к развитию злокачественных новообразований бывают различны у больных с одинаковыми мутациями и могут быть одинаковы у пациентов с различным генотипом [25, 26]. Эти обстоятельства позволяют высказать предположение о возможной молекулярной компенсации имеющегося дефекта у некоторых пациентов. Интересным является и вопрос о том, может ли СН быть трехлокусной болезнью? Дело в том, что продукт гена NBS — белок нибрин — реализует свою функцию через комплекс. комплекс — это гетеротример, который образуется путем полимеризации нибрина с белками М^Е11 и RAD50. Именно поэтому можно предположить, что СН-подобная патология может быть вызвана мутацией генов, кодирующих белки — функциональные партнеры нибрина [10, 11]. Недавно Ша^ и соавт. [27] опубликовали наблюдение за пациентом, фенотип которого был очень похож на классический СН и включал микроцефалию, задержку роста, «птичье» лицо и отсутствие снижения уровня иммуноглобулинов. Этот ребенок оказался компаунд-гетерозиготным по мутациям в гене RAD50, приводящим к функциональной неполноценности протеина RAD50. Этот случай позволяет высказать гипотезу о возможном существовании целой группы заболеваний, подобных СН.

Следует признать, что к настоящему моменту неизвестен весь спектр протеинов, принимающих участие в процессах репарации двухнитевой ДНК, в связи с чем более глубокое изучение молекулярных механизмов и сопоставление данных генетического исследования с результатами длительного наблюдения за всеми пациентами представляется очень важным для определения прогностических маркеров различной экспрессии фенотипа. В будущем это может способствовать разработке новых терапевтических подходов [28].

Таким образом, СН может быть заподозрен у детей обоего пола, имеющих типичные клинические проявления, и окончательно подтверждается с помощью молекулярногенетического исследования. Для славянской популяции методом выбора является секвенирование 6-го экзона гена NBN, так как более 90% этих пациентов имеют в обеих аллелях одну и ту же мутацию-основатель в виде

делеции 5 пар оснований 657-661 del АСААА. В тех случаях, когда эта мутация не обнаруживается или определяется только в одном аллеле, необходимо проводить сиквенс всех остальных экзонов [1, 26]. Пациенты с СН в основном наблюдаются педиатром и иммунологом. Специфического лечения не существует. В настоящее время единственной терапевтической опцией является заместительное внутривенное введение человеческого иммуноглобулина, которое у многих пациентов способно снизить частоту инфекционных эпизодов. Не разработано специфической профилактики онкологических

заболеваний у данной группы больных. Тем не менее, разумной представляется тактика резкого ограничения использования рентгенологических методов исследования и, по возможности, замещение их другими методами визуализационной диагностики (УЗИ и ядерно-магнитнорезонансная томография) [1, 2]. Принимая во внимание вариабельность фенотипа при СН, прогнозировать течение заболевания даже у пациентов с нетяжелым иммунодефицитом нужно с большой осторожностью. Особенно это касается возможного развития злокачественных новообразований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group: Nijmegen breakage syndrome. Arch Dis Child. 2000; 82: 400-406.

2. Kondratenko I., Paschenko O., Plyakov A., Bologov A. Nijmegen breakage syndrome. Adv Exp Med Biol. 2007; 601: 61-67.

3. Seemanova E., Passarge E., Beneskova D. et al. Familial microcephaly with normal intelligence, immunodeficiency, and risk for lymphoreticular malignancies: a new autosomal recessive disorder. Am J Med Genet. 1985; 20: 639-648.

4. Jaspers N., Taalman R., Baan C. Patients with an inherited syndrome characterized by immunodeficiency, microcephaly, and chromosomal instability: genetic relationship to ataxia telangiectasia. Am J Hum Genet. 1988; 42: 66-73.

5. Chun H., Gatti R. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype. DNA Repair. 2004; 3: 1187-1196.

6. Weemaes C., Hustinx T., Scheres J. et al. A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage syndrome. Acta Paediatr Scand. 1981; 70: 557-564.

7. Taalman R., Hustinx T., Weemaes C. et al. Further delineation of the Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet. 1989; 32: 425-431.

8. Wegner R., Metzger M., Hanefeld F. A new chromosomal instability disorder confirmed by complementation studies. Clin Genet. 1988; 33: 20-32.

9. Matsuura S., Weemaes C., Smeets D. et al. Genetic mapping using microcell-mediated chromosome transfer suggests a locus for Nijmegen breakage syndrome at chromosome 8q21-24. Am J Hum Genet. 1997; 60: 1487-1494.

Предыдущая статья
Стволовой инсульт синдром запертого человека
Следующая статья
Что за синдром когда желтеешь
© МКБ 10