При синдроме жильбера прямой билирубин

Синдром Жильбера (простая семейная холемия, конституциональная гипербилирубинемия, идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) — пигментный гепатоз, характеризующийся умеренным интермиттирующим повышением содержания свободного билирубина в крови вследствие нарушения внутриклеточного транспорта билирубина в гепатоцитах к месту его соединения с глюкуроновой кислотой, уменьшением степени гипербилирубинемии под действием фенобарбитала и аутосомно-рецессивным[1] типом наследования.
Эта доброкачественная, хронически протекающая болезнь была впервые диагностирована в 1901 году французским гастроэнтерологом Огюстеном Николя Жильбером. Нарушаются синтез белков: лигандин и протеин z

Эпидемиология[править | править код]

Самая частая форма наследственного пигментного гепатоза, которая выявляется у 1-5 % населения. Синдром распространён среди европейцев (2-5 %), азиатов (3 %) и африканцев (36 %).
Заболевание впервые проявляется в юношеском и молодом возрасте, в 8-10 раз чаще у мужчин.

Патогенез[править | править код]

В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина микросомами васкулярного полюса гепатоцита, нарушение его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы, при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой и другими кислотами. Особенностью является увеличение содержания неконъюгированного билирубина, который не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах, поэтому может взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран, в особенности головного мозга, чем объясняется его нейротоксичность.
Существует не менее двух форм синдрома Жильбера. Одна из них характеризуется снижением клиренса билирубина в отсутствии гемолиза, вторая на фоне гемолиза (часто скрытого).

Морфология[править | править код]

Морфологические изменения в печени характеризуются жировой дистрофией гепатоцитов и накоплением желтовато-коричневого пигмента липофусцина в печёночных клетках, чаще в центре долек по ходу жёлчных капилляров.

Лечение[править | править код]

Индукторы ферментов монооксидазной системы гепатоцитов: фенобарбитал и зиксорин (флумецинол) в дозах от 0,05 до 0,2 г в сутки в течение 2 – 4 нед. Под их влиянием снижается уровень билирубина в крови и исчезают диспептические явления. В процессе лечения фенобарбиталом иногда возникают вялость, сонливость, атаксия. В этих случаях назначаются минимальные количества препарата (0,05 г) перед сном, что позволяет принимать его длительное время. При приёме зиксорина отмечаются хорошая переносимость препарата, отсутствие каких-либо побочных действий. По поводу Зиксорина есть сомнения: с 1998 г. его распространение в России запрещено, а компания производитель (Гедеон Рихтер) его больше не производит. Можно применять кордиамин по 30-40 капель 2-3 раза в день в течение недели. В связи с тем что у значительной части больных наблюдается развитие холецистита и жёлчнокаменной болезни, рекомендуются приём настоев из желчегонных трав, периодическое проведение тюбажей из сорбита (ксилита), карловарской соли и соли «Барбара». Если билирубин достигает 50 мкмоль/л и сопровождается плохим самочувствием, то возможен приём фенобарбитала коротким курсом (30-200 мг/сут. в течение 2-4 недель). Фенобарбитал входит в состав таких препаратов, как барбовал, корвалол и валокордин, поэтому некоторые предпочитают применять эти капли (20-25 капель 3 раза в день), хотя эффект от такого лечения отмечается лишь у малой части пациентов.
Выведение конъюгированного билирубина (усиленный диурез, активированный уголь как адсорбент билирубина в кишечнике);
Связывание уже циркулирующего билирубина в крови (введение альбумина в дозе 1 г/кг массы в течение 1 часа). Особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови;
Разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым освобождаются периферические рецепторы, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращается его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Лампы с синим светом более эффективны, однако они затрудняют наблюдение за кожей ребёнка. Фотоисточник помещают на расстоянии 40 — 45 см над телом. Глаза необходимо защитить.
Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
Противопоказана инсоляция
Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов, содержащих консерванты.
Витаминотерапия — особенно витамины группы В.
Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.
В критических случаях — обменное переливание крови.
Возможен курсовой приём гепатопротекторов: Бонджигар, карсил, легалон, хофитол, ЛИВ-52.
Желчегонные средства в период обострений
Для снижения уровня свободного билирубина целесообразно применять препараты урсодезоксихолиевой кислоты[2][3]

Диагностика[править | править код]

Клинически проявляется не ранее, чем в возрасте 20 лет. Часто больной не подозревает о том, что страдает желтухой, пока она не обнаружится при клиническом осмотре или при проведении лабораторных исследований.

Физикальные методы обследования[править | править код]

опрос — указание в анамнезе на периодические эпизоды умеренной желтухи, возникающей чаще после физического перенапряжения или инфекционного заболевания, в том числе гриппа, после продолжительного голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, однако у больных с гемолизом уровень билирубина при голодании не повышается;
осмотр — субиктеричность (лёгкая желтизна) слизистых и кожных покровов.

Лабораторные исследования[править | править код]

Обязательные:

общий анализ крови;
общий анализ мочи;
уровень билирубина в крови — повышение уровня общего билирубина за счёт непрямой фракции;
проба с голоданием — повышение уровня билирубина на фоне голодания — В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сутки. В первый день пробы натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъёме его на 50 — 100 % проба считается положительной.
проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала за счёт индуцирования конъюгирующих ферментов печени;
проба с никотиновой кислотой — в/в введение вызывает повышение уровня билирубина за счёт уменьшения осмотической резистентности эритроцитов;
анализ кала на стеркобилин — отрицательный;
молекулярная диагностика: анализ ДНК гена УДФГТ (в двух аллелях обнаруживается мутация — увеличение количества ТА повторов больше 6ТА/6ТА);
ферменты крови: АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ — как правило, в пределах нормальных значений или незначительно повышены.

При наличии показаний:

белки сыворотки крови и их фракции — может наблюдаться увеличение общего белка и диспротеинемия;
протромбиновое время — в пределах нормы;
маркеры вирусов гепатита B, С, D — отсутствие маркеров;
бромсульфалеиновая проба — снижение выделения билирубина на 20 %.

Инструментальные и другие методы диагностики[править | править код]

Обязательные:

УЗИ органов брюшной полости — определение размеров и состояние паренхимы печени; размеров, формы, толщины стенок, наличие конкрементов в желчном пузыре и жёлчных протоках.

При наличии показаний:

чрескожная пункционная биопсия печени с морфологической оценкой биоптата — для исключения хронического гепатита, цирроза печени.

Консультации специалистов
Обязательные:

терапевт.

При наличии показаний:

клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика[править | править код]

(синдром Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора), вирусным гепатитом, механической и гемолитической желтухой. Отличительным признаком синдрома Жильбера является семейная, неконъюгированная, негемолитическая гипербилирубинемия. Дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим исключить вирусный гепатит, служит отсутствие в сыворотке крови маркеров репликативной и интегративной стадии развития вирусов гепатитов B, С и дельта. В некоторых случаях для разграничения синдрома Жильбера и хронического гепатита с мало выраженной клинической активностью необходима пункционная биопсия печени. В пользу механической желтухи свидетельствуют конъюгированная гипербилирубинемия, наличие опухоли, калькулеза, стриктур желчевыделительной системы и ПЖ, которые подтверждаются путём проведения УЗИ, ЭГДС, КТ и т. д.

Дифференциальная диагностика синдрома Жильбера с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора:

Боли в правом подреберье — редко, если есть — ноющие.
Зуд кожи — отсутствует.
Увеличение печени — типично, обычно незначительно.
Увеличение селезёнки — нет.
Повышение билирубина в сыворотке крови — преимущественно непрямой(несвязанный)
Билирубинурия — отсутствует.
Повышение копропорфиринов в моче — нет.
Активность глюкуронилтрансферазы — снижение.
Бромсульфалеиновая проба — чаще норма, иногда незначительное снижение клиренса.
Холецистография — нормальная.
Биопсия печени — нормальная или отложение липофусцина, жировая дистрофия.

Профилактика[править | править код]

Соблюдение режима труда, питания, отдыха. Следует избегать значительных физических нагрузок, ограничения жидкости, голодания и гиперинсоляций. В рационе больным, особенно в период обострений, рекомендуется ограничение жирных сортов мяса, жареных и острых блюд, пряностей, консервированных продуктов.

Прогноз[править | править код]

Прогноз благоприятный, зависит от того как протекает болезнь. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако не сопровождается повышением смертности. Прогрессирующие изменения в печени обычно не развиваются. При страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При лечении фенобарбиталом или кордиамином уровень билирубина снижается до нормы. Необходимо предупредить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Отмечена высокая чувствительность больных к различным гепатотоксическим воздействиям (алкоголь, многие лекарства и др.). Возможно развитие воспаления в желчевыводящих путях, жёлчнокаменной болезни, психосоматических расстройств.
Родители детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован синдром.

Примечания[править | править код]

Источник

Синдром Жильбера – это генетически обусловленное заболевание, приводящее к увеличению билирубина в организме, что связано с дефектом микросомальных ферментных веществ печени. Поэтому развивается доброкачественная форма гипербилирубинемии – растет неконъюгированная форма билирубина.

Билирубин и синдром Жильбера связаны, поскольку концентрация вещества возрастает при неполноценной работе ферментной системы печени. Гипербилирубинемия характеризуется пожелтением кожного покрова, видимых слизистых оболочек и белков глаз, диспепсическими нарушениями, обесцвечиванием кала, потемнением урины и др. симптомами.

Клинические проявления болезни, как снизить билирубин при синдроме Жильбера медикаментозными и народными средствами – подробнее в статье.

Клинические проявления синдрома Жильбера

В медицинской практике выделяют 2 разновидности синдрома – врожденной природы без инфекционной формы гепатита (чаще всего) и манифестирующий вид – следствие гепатита вирусной формы. Причем билирубинемия после гепатита нередко обусловлена не только синдромом, но и трансформацией инфекции в хроническое течение.

Клиника проявляется у детей 12-летнего и старшего возраста, течение отличается волнообразностью. Для патологического процесса характерна желтуха разной степени выраженности – от легкого пожелтения только кожи и до ярко-оранжевого цвета слизистых, белков глаз и кожи.

Желтуха может проявляться по всему телу либо частично – в зоне носогубного треугольника, стоп и подмышечных впадин. Желтушные эпизоды возникает внезапно, усиливаются на фоне негативных факторов, разрешаются самопроизвольно.

Чаще всего пациенты с синдромом Жильбера жалуются на симптомы:

Болезненные ощущения либо дискомфорт в области проекции печени.
Хроническая утомляемость, постоянная слабость.
Повышенное потоотделение, нарушение сна.
Диспепсические проявления – тошнота, рвота и боль в желудке, понос.

Примерно у 1/3 больных клинические проявления отсутствуют. Заболевание иногда комбинируется с дисплазией соединительной ткани.

Методы дифференциальной диагностики

Какой билирубин повышен при синдроме Жильбера? В крови пациента возрастает непрямая форма вещества. По степени отклонения от нормальных значений судят о тяжести патологического процесса.

Чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз, проводятся лабораторные анализы:

Биохимия крови показывает рост несвязанного билирубина и общего (показатель возрастает по причине роста неконъюгированного вещества).
ОАК помогает выявлять высокую концентрацию незрелых красных телец, анемию легкой степени.
Исследование мочи не показывает отклонений. Если определили уробилин, то это говорит о нарушении функциональности печени.
Анализ на свертываемость крови – норма.
Маркеры вирусных гепатитов не найдены.

Дифференциальная диагностика подразумевает отличие болезни от синдрома Дабина-Джонсона; дополнительно проводится УЗИ. При синдроме Жильбера структурных преобразований в печени не выявляют.

Уровень билирубина на фоне синдрома

Распознавать болезнь достаточно просто, поскольку на фоне недуга растет содержание непрямого билирубина, при этом патологические преобразования в печени отсутствует. Допустимая норма вещества в крови варьируется от 3,4 до 20,5 мкмоль/л. Значение складывается из двух составляющих – связанного и несвязанного билирубина, поэтому важно знать, по какой причине вырос общий уровень желчного пигмента.

Связанный билирубин не представляет угрозы для человека. Непрямая фракция свободно перемещается, обладает токсическим воздействием на печень. При увеличении концентрации страдают все внутренние органы, а при повышении в 10 раз наблюдается состояние, угрожающее жизни.

До 60 мкмоль/л

Непрямая фракция билирубина способна проникать на клеточный уровень, оказывать пагубное воздействие на течение химических и биохимических процессов. Норма этой формы до 8,5 мкмоль на литр. Когда она растет, но не достигает 60, нарушается структура исключительно периферических тканей.

При показателе билирубина до 60 мкмоль медикаментозное лечение не назначается, если у пациента отсутствует симптоматика – рвота, желтизна кожи, тошнота. Снижать уровень желчного пигмента рекомендуют с помощью диетического питания, ультрафиолетового облучения, по показаниям назначают энтеросорбенты.

Свыше 80 мкмоль/л

Такой уровень желчного пигмента в крови можно обнаруживать даже невооруженным глазом, поскольку у пациентов проявляется желтизна кожного покрова. Значение от 80 мкмоль говорит о проникновении вещества в органы и ткани, что приводит к токсическому воздействию.

Если ничего не предпринять, билирубин будет и дальше повышаться, а это приводит к нарушению функциональности сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной системы, почек, головного мозга.

Резкий скачок могут обусловливать определенные провоцирующие факторы:

Употребление алкогольной продукции.
Вирусная форма гепатита в анамнезе.
Применение лекарств гепатотоксического свойства.
Неправильное питание (употребление жирной, острой, жареной еды).

При высоком содержании билирубина лечение осуществляется в стационарных условиях, требуется постоянный врачебный контроль. Назначают Фенобарбитал, средства для защиты печени, энтеросорбенты, проводят дезинтоксикационную терапию. В тяжелых случаях требуются переливание крови. Во время лечения нужно постоянно проверять уровень билирубина, а также других веществ – гемоглобина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы.

Возможные осложнения

У синдрома Жильбера серьезные осложнения отсутствуют, структурных патологических изменений в печени не наблюдается. Однако со временем он приводит к возникновению желчекаменной болезни.

Можно ли беременеть при синдроме, вопрос решается индивидуально со своим гинекологом, генетиком, поскольку имеются определенные риски патологий внутриутробного развития на фоне декомпенсации (высокой концентрации в крови во время вынашивания ребенка).

У пациентов, страдающих от доброкачественной гипербилирубинемии, установлена повышенная восприимчивость к провоцирующим факторам – наркотические вещества, алкогольная продукция, некоторые антибиотики.

Способы снижения билирубина

Терапевтическая стратегия напрямую обусловлена концентрацией вещества в организме взрослой женщины или мужчины. Если уровень до 60 мкмоль/л, лекарства не нужны, а при значении 80 и выше, требуется консервативная терапия.

Медикаментозно

При повышении уровня билирубина пациенту назначается ряд препаратов.

Обычно терапия длится 1-2 недели, после делают перерыв, анализы, при необходимости повторяют лечение.

Лекарственные препараты:

Гепатопротекторы рекомендуются с профилактической целью, чтобы защитить печень (Карсил, Эссенциале Форте).
Для нормализации оттока желчного секрета применяют желчегонные лекарства (Аллохол).
Чтобы купировать воспаление, используют противовоспалительные средства (Ибупрофен).
При инфекционном процессе проводится антибактериальная терапия.
При рвоте – противорвотные препараты.
Энтеросорбенты необходимы вследствие диспепсических нарушений.
Диуретические препараты для выведения излишков билирубина вместе с уриной (Верошпирон).

Когда лечение не помогает, билирубин по-прежнему продолжает держаться на уровне 80 мкмоль на литр и выше, назначают переливание крови.

Всем пациентам с синдромом Жильбера показана диета с ограничением ряда продуктов, которые содержат тугоплавкие жиры (жирное мясо, острые и жареные блюда).

Народные средства

При допустимом возрастании билирубина – до 60 мкмоль на литр можно использовать народные средства.

Они действуют щадящим образом, не имеют противопоказаний за исключением беременности, лактации, аллергической реакции (при непереносимости того или иного средства появляется сыпь, гиперемия, зуд кожного покрова).

Понижать содержание желчного пигмента при Синдроме Жильбера помогают рецепты:

Свежие листья березы промыть проточной водой. Залить 50 г 500 мл кипятка, настоять в течение нескольких часов. Принимают 2 раза в день, дозировка составляет 250 мл, прием не зависит от еды. Длительность терапевтического курса 1 неделя. После домашней терапии рекомендуется сдать анализы.
Снизить концентрацию желчного пигмента помогает свекла. Необходимо натереть овощ на терке, отжать сок. Отстоять в течение нескольких часов при комнатной температуре, после аккуратно перелить в другую емкость, не затронув осадок. При синдроме Жильбера принимают по 100 мл, кратность 2 раза в сутки. Терапия длится 5 дней, при необходимости через неделю можно повторить.
Нормализовать билирубиновый уровень помогают сушеные рыльца. На их основе готовят настой. Нужно 25 г компонента залить кипящей водой, настоять в закрытой посуде 5-8 часов, после отфильтровать. Пить по 70 мл за 30 минут до приема пищи. Длительность курса лечения составляет 2 недели. Повторить можно только через 15 дней.

Прогноз болезни благоприятный, гипербилирубинемия у пациентов сохраняется в течение всей жизни, однако не представляет угрозы для жизни. Диета, народные средства больше «работают» на предупреждение роста, чем снижение билирубина в крови. Если в лечении использовался Фенобарбитал, то можно снизить значение до нормальных показателей.

Источник