При перитоните есть двс синдром

Полный текст

УД К 616.15 : [616.38 : 616.946]
М.Б. Куцый, А.А. Рудик, B.C. Гороховский, И.М. Низолин
Патогенез синдрома
диссеминированного внутри-
сосудистого свертывания крови (ДВС )
при распространенном перитоните
Дальневосточный государственный медицинский университет,
г. Хабаровск
Патогенез острого распространенного перитонита на
современном этапе медицинских знаний нельзя рассмат-
ривать только как механическое размножение инфекта с
проникновением в кровоток бактериальных токсинов [5,
18, 34]. В настоящее время признание мирового сообщес-
тва, в том числе и ведущих российских хирургов, полу-
чила концепция распространенного перитонита тяжелого
течения как абдоминального сепсиса [7, 17, 38].
Понятие абдоминального сепсиса включает в себя, по
данным как отечественных, так и зарубежных авторов,
развитие синдрома системного воспалительного ответа
в ответ на внедрение инфекции. При прогрессировании
синдрома развивается гиперпродукция провоспалитель-
ных цитокинов, преимущественно фактора некроза опу-
холей (ФНО ) и интерлейкинов 1 и 6 [5, 17, 26]. В свою
очередь она вызывает массивное повреждение клеток
различных органов и систем, в первую очередь эндо-
телиоцитов, с развитием массивной эндотелиальной
дисфункции, активации гемостаза с развитием ДВС-син-
дрома и оксидантного стресса.
Продукция цитокинов является естественной эво-
люционно закрепившейся реакцией на проникновение
бактерий и служит первым звеном активации неспеци-
фической резистентности и затем специфического им-
мунного ответа [21]. Однако накопление в циркуляции
продуктов распада и возможная бактериемия приводят к
гиперпродукции цитокинов [20].
По мнению B.C. Савельева [19] и А.Л. Костюченко
[11], в формировании септической ПОП при перитоните
помимо цитокинов принимают участие и более дисталь-
ные субстанции. Большинство и отечественных, и зару-
бежных исследователей считают, что таким субстратом,
по сути являющимся «краеугольным камнем» развития
септической полиорганной недостаточности, является
синдром диссеминированного внутрисосудистого свер-
тывания крови [2, 24, 35]. По мнению З.С. Баркагана [2],
можно сформулировать, что ДВС-синдром — это неспе-
цифический многокомпонентный патологический про-
цесс, в основе которого лежит реальная и потенциальная
интенсификация свертывающего потенциала крови. В
результате этого кровь вначале подвергается сверты-
ванию в зонах микроциркуляции, блокирует фибрином
и клеточными агрегатами капиллярное русло, а затем,
истощив свой свертывающий и противосвертывающий
потенциал, утрачивает способность к свертыванию, что
выражается тромбозами или профузными кровотечени-
ями, блоком микроциркуляции и, как результат этого,
развитием синдрома полиорганной недостаточности
[35].
Пусковым фактором развития ДВС-синдрома у боль-
ных с перитонитом следует считать возникновение сис-
темной воспалительной реакции и обусловленный ею
цитокиновый каскад [6, 19]. Среди всех провоспалитель-
ных цитокинов острой фазы наибольшая роль в актива-
ции свертывания крови принадлежит фактору некроза
опухолей и интерлейкину 1 [21]. Они обладают множес-
твенными эффектами влияния на систему гемостаза.
Наверное, наиболее значимым из них следует признать
активацию экспрессии тканевого фактора клетками эн-
дотелия и моноцитами. У больных с ДВС-синдромом
концентрация тканевого фактора, определяемая в плазме
крови, повышена в несколько раз по сравнению с нор-
мой [9]. При попадании в плазму крови повышенного
количества тканевого фактора значительно ускоряется
процесс аутоактивации фактора VII, результатом чего
является активация внешнего пути свертывания крови и
быстрое распространенное образование тромбина. Тром-
бин, в свою очередь, вызывает образование растворимого
фибрина, активацию циркулирующих тромбоцитов, а за-
тем и активацию системы фибринолиза [9, 19, 22].
Также в ответ на повышение концентрации цитоки-
нов в эндотелиальных клетках происходит нарушение
синтеза белков, отвечающих за их функциональное со-
стояние. Этот процесс называют эндотелиальной ак-
тивацией. Многочисленными исследователями была
обнаружена способность эндотелиальных клеток син-
тезировать мРНК в ответ на стимуляцию цитокинами и
транслировать их в белки, которые изменяют фенотип
эндотелиальной клетки [3, 27]. Клетки активированного
эндотелия синтезируют ряд биологически активных мо-
лекул, в частности фактор активации тромбоцитов (ТАФ)
[9, 15, 23]. Функция ТАФ заключается не только в акти-
вации тромбоцитов и их дегрануляции, но и в хемотакси-
се нейтрофилов. Помимо экспрессии тканевого фактора,
в этих условиях значительно снижается экспрессия эн-
дотелием тромбомодулина и эндотелиального рецептора
для протеина С [34]. Существенная депрессия системы
протеина С усугубляется также связыванием протеина
S-активированными компонентами системы комплемен-
та [1,9,34]. Активированные нейтрофилы, находящиеся
в стадии плотной адгезии на эндотелиальных клетках,
высвобождают в больших количествах эластазу. Эласта-
за же способна в значительной степени гидролизовать
антитромбин III (AT III); a1-антитрипсин, являющийся
компонентом гранул нейтрофилов, гидролизует протеин
С. Таким образом, активация эндотелия имеет два пос-
ледствия. Во-первых, эндотелиальная клетка меняет свой
фенотип в прокоагулянтную сторону, а во-вторых, при
активации эндотелия происходит прогрессивное сниже-
ние антикоагулянтных факторов плазмы [10, 15, 22].
После активации гемостаза в результате повыше-
ния концентрации тканевого фактора прогрессирование
ДВС-синдрома зависит от степени истощения естествен-
ных антикоагулянтных систем, главными из которых яв-
ляются система протеина С и система антитромбина III
[23]. На долю AT III приходится до 80% первичной анти-
коагулянтной активности крови. Однако его разрушение
эластазой активированных нейтрофилов и потребление
его в результате образования неактивных комплексов,
таких как комплексы тромбин — антитромбин (ТАТ),
значительно опережает процесс его синтеза [24]. Сниже-
ние экспрессии тромбомодулина и нарушение модуля-
ции тромбина значительно снижает активацию протеина
С. Также система протеина С в значительной степени
угнетается за счет связывания компонентами активиро-
ванного комплемента протеина S и гидролиза протеина
С a1-антитрипсином. Таким образом, и вторая важнейшая
антикоагуляционная система оказывается существенно по-
давленной [2, 9, 23]. Эти патогенетические механизмы мор-
фологически и клинически проявляются в развитии первой
фазы ДВС-синдрома — фазы гиперкоагуляции [1].
Клинически острая форма гиперкоагуляционной фа-
зы ДВС-синдрома проявляется массивным тромбообра-
зованием в органах и тканях. В большинстве случаев оно
проявляется резкими нарушениями органной перфузии с
развитием так называемой «тромботической асфиксии»
органов и тканей с развитием их недостаточности, а так-
же централизацией кровообращения с патологическим
депонированием крови в сосудах микроциркуляторного
русла [32]. Тромбоциты находятся в состоянии гиперагре-
гации, активно склеиваются между собой, выбрасывая в
кровь тромбоцитарные факторы, формируется плотный по
структуре сгусток. Далее количество тромбоцитов снижа-
ется из-за тромбоцитопении потребления. Окончательно
истощаются системы ATIII и протеина С, гиперкоагуляци-
онное состояние нарастает. Фибринолитическая система
активируется преимущественно за счет вторичной акти-
вации, так как концентрация тканевого активатора плаз-
миногена (ТАП) значительно снижена за счет образования
активированным эндотелием больших количеств ингиби-
тора активатора плазминогена (ИА П) [9, 30]. Образующий-
ся плазмин растворяет образующиеся тромбы, при этом в
сосудистом русле начинают накапливаться продукты де-
градации фибрина (ПДФ) — результат активации системы
фибринолиза. Активирование фибринолитической сис-
темы сопровождается постепенным снижением концен-
трации плазминогена и его активаторов, что в конечном
итоге приводит к угнетению фибринолиза. Баланс между
плазмином, с одной стороны, и тромбином, с другой, обус-
ловливает клиническую картину ДВС-синдрома [35, 39]. В
сочетании с низким уровнем фибриногена и тромбоцито-
пенией это приводит к переходу ДВС-синдрома во вторую
фазу — фазу гипокоагуляции [15].
Механизм развития гипокоагуляции сложный. Быс-
трое нарастание концентрации тромбина приводит к
образованию из фибриногена большого количества фиб-
рин-мономеров, причем некоторые из них не успевают
полимеризоваться и, имея свободные N-терминали, мо-
гут соединяться с молекулами нерасщепленного фибри-
ногена, образуя с ним макромолекулярные комплексы
[9]. Если условия, вызвавшие ДВС-синдром, сохраня-
ются, то продолжающаяся интенсификация внутрисосу-
дистого свертывания истощает факторы коагуляции, то
есть наступает коагулопатия потребления, которая резко
уменьшает возможности системы гемостаза для останов-
ки кровотечения при нарушении целостности сосудистой
стенки, так как происходит резкое снижение концентра-
ции как фибриногена, так и ферментативных протеазных
факторов свертывания, в первую очередь факторов VII,
IX, X, а также кофакторов этих протеаз, факторов V и
VIII. Также параллельно происходит дальнейшая актива-
ция системы фибринолиза с активным лизисом тромбов
и образованием продуктов деградации фибрина (ПДФ)
[28]. Они, в свою очередь, связываются с избыточными
фибрин-мономерами, препятствуя их дальнейшей поли-
меризации, что приводит к образованию растворимых
фибрин-мономерных комплексов (РФМК), которые либо
плохо свертываются, либо вовсе не свертываются тром-
бином [9, 29].
В зависимости от характера течения основной нозо-
логической формы заболевания клиническая картина,
характерная для этой стадии, может быть достаточно
разнонаправленной. Так, при тяжелом сепсисе или септи-
ческом шоке она может проявляться прогрессированием
клинических синдромов полиорганной недостаточности
[27].
Таким образом, фазу гипокоагуляции следует рас-
сматривать как сформировавшуюся септическую
полиорганную недостаточность вследствие как одновре-
менного, так и последовательного поражения органов и
систем организма [29]. Однако в данную фазу, на фоне
реальной гипокоагуляции, еще сохраняется повышение
тромбинового потенциала крови за счет постоянно на-
капливающегося в крови тканевого фактора, т.е. имеет
место потенциальная гиперкоагуляция, которая при вве-
дении достаточного количества факторов свертывания
способна к реализации [9, 36].
Увеличение фибринолитической активности — неотъ-
емлемый признак ДВС-синдрома. Этот процесс достигает
максимума при развитии на фоне гипокоагуляции треть-
ей фазы ДВС-синдрома — фазы фибринолиза [37]. В эту
фазу концентрация тромбина настолько высока, что экс-
прессия под его действием тканевого активатора плазми-
ногена значительно превышает экспрессию ингибитора
активатора плазминогена активированным эндотелием.
Экспрессия ингибитора активатора плазминогена снижа-
ется также за счет тромбоцитопении, поскольку тромбо-
циты при активации выделяют его в большом количестве
[38]. Помимо ТАП в активации плазминогена принима-
ют участие и вторичные активаторы плазминогена, упо-
минавшиеся выше, такие как активатор плазминогена
урокиназного типа (УАП), актиновые филаменты, высво-
бождающиеся из поврежденных тканей [40]. Все эти фак-
торы обеспечивают образование плазмина в количествах,
превосходящих его основной ингибитор a1-антиплазмин.
В этом случае скорость фибринолиза и фибриногенолиза
становится диспропорционально высокой к скорости об-
разования фибрина [2, 9].
В результате чрезмерной активации фибринолиза
во всех сосудах наблюдается тотальный лизис тромбов,
вследствие чего концентрация продуктов деградации
фибрина становится чрезмерной. Вместе с тем, часть
плазмина расщепляет и фибриноген, и другие нестаби-
лизированные продукты его превращения — фибрин-мо-
номеры, комплексы фибрин-мономеров и фибриногена
[15]. Одновременно происходящие фибринолиз и фиб-
риногенолиз приводят к еще большему накоплению
ПДФ, которые выводятся системой мононуклеарных
фагоцитов. В свою очередь и эта система не справля-
ется с таким объемом ПДФ, что приводит к ее блокаде
[35]. Также продукты деградации фибрина обладают
высокой аффинностью к тромбоцитарной мембране,
что ведет к нарушению функции тромбоцитов. Тром-
боцитопения при этом дополняется тромбоцитопати-
ей, функциональная активность тромбоцитов при этом
приближается к минимуму [40]. Если патологический
процесс не корригируется, то нарушение регуляции аг-
регатного состояния крови достигает своего максимума,
развивается синдром низкой вязкости, полная несверты-
ваемость крови, необратимый блок микроциркулятор-
ного русла — фаза фибринолиза, терминальная стадия
острого ДВС-синдрома [1]. Состояние больных крайней
степени тяжести, или терминальное, за счет синдрома
полиорганной недостаточности.
Конечно, полностью объяснить тяжесть состояния
пациентов с абдоминальным сепсисом за счет развития
ДВС-синдрома невозможно. Однако все исследователи
склоняются к тому, что от адекватности и своевремен-
ности диагностики и лечения нарушений гемостаза во
многом будет зависеть прогноз лечения пациентов с пе-
ритонитом [11, 17, 32].
Л и т е р а т у р а
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и син-
дромы. М., 1988. 528 с.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и кон-
тролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2001.
296 с.
3. Брискин Б.С. // Хирургия. 2004. №2. С. 31-37.
4. Гаин Ю.М., Леонович С.И., Завада Н.В. и др. Им-
мунный статус при перитоните и пути его патогенетичес-
кой коррекции. Минск, 2001. 256 с.
5. Гельфанд Б.Р. // Инфекция и антимикробная тера-
пия. 1999. №2. С. 42-47.
6. Гельфанд Б.Р. // Инфекции и антимикробная тера-
пия. 2001. Т.3. №3. С. 69-70.
7. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. Пери-
тонит. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. 267 с.
8. Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирур-
гический сепсис. СПб., 2001. 315 с.
9. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания
крови и тромбообразования. Казань, 2000. 364 с.
10. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование систе-
мы крови в клинической практике. М.,1997. 480 с.
11. Костюченко А.Л., Вельских А.Н., Тулупов А.Н.
Интенсивная терапия послеоперационной раневой ин-
фекции и сепсиса. СПб., 2000. 448 с.
12. Лейдерман И.Н. // Вестник интенс. тер. 1999. №2.
С. 36-44.
13. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминиро-
ванного внутрисосудистого свертывания крови. Н. Нов-
город, 1998. 572 с.
14. Макацария А.Д. // Consilium Medicum. 2006. №6.
С. 34-39.
15. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О. и
др. Синдром диссеминированного внутрисосудистого
свертывания крови в акушерской практике. М., 2002.
496 с.
16. Руднов В.А. // Consilium Medicum. 2004. №6.
С. 424-427.
17. Савельев В.С. // Анналы хирургии. 1999. №6.
С. 14-18.
18. Савельев В.С. // Анналы хирургии. 2003. №1.
С. 12-20.
19. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И.
Перитонит. М., 2006. 208 с.
20. Чекнев С.Б. Механизмы обеспечения регулятор-
ного баланса в комплексе естественных цитотоксических
реакций: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1997. 48 с.
21. Abraham Е. // JAMA. 1995. №273. Р. 934-941.
22. Antonelli М. // J. Chemother. 1999. №11. Р. 536-540.
23. Aoki N. // Int. J. Hematol. 2002. №75. Р. 540-547.
24. Baglin T. // Brit. Med. J. 1996. Vol. 312, Р. 683-686.
25. Baue A.E., Faist E., Fry D.E. Multiple organ failure:
pathophysiology, prevention and therapy. New York, 2000.
712 p.
26. Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. Hemostasis
and thrombosis: basic principles and clinical practice.
Philadelphia. 1994. 1023 p.
27. Creasey A.A. // J. Clin. Invest. 1993. №91. Р. 2850-
2856.
28. Eisele B. // Intensive Care Med. 1998. №24. Р. 663-
672.
29. Esmon C.T. // Crit. Care. 2001. №5. Р. 7-12.
30. Faust S.N. // New Eng. J. Med. 2001. №6. Р. 408-
416.
31. Fry D.E. // Surgery. 2000 Oct. 88, №4. P. 517-523.
32. Fry D.E. Surgical infections. Boston. 1994. 787 p.
33. Genuit T. // Arch. Surg. September. 2004. Vol. 79,
№7. P. 828-832.
34. Kurosawa S. // Blood. 1998. №91. Р. 725-727.
35. Levi M. // New Eng. J. Med. 1999. Num. 8. Vol. 341,
Р. 586-592.
36. Levi M. // Eur. J. Clin. Invest. 1997. №27. Р. 3-9.
37. Mesters R.M. // Crit. Care Med. 2000. №28. Р. 2209-
2216.
38. Mosnier L.O. // Blood. 1996. №94. Р. 1020-1023.
39. Russel J.A. // New Eng. J. Med. 2006. №16. Р. 1699-
1713.
40. White B. // Br. J. Haematol. 2000. №110. Р. 130-134.