Пренатальная диагностика синдрома шерешевского тернера

Синдром Шерешевского-Тернера (синдром Тернера, Turner syndrome) – хромосомное нарушение, связанное с моносомией по Х-хромосоме, приводящее к появлению женского фенотипа; встречается с частотой 1:2000-1:5000 новорожденных.

Рис 1. Пример диагностики синдрома Шерешевского-Тернера методом КФ-ПЦР.

Пренатальная диагностика синдрома шерешевского тернера

Пример диагностики синдрома Шерешевского-Тернера (моносомии по хромосоме Х у женщин). Красным цветом выделены маркеры хромосомы Х. В генотипе исследуемого образца по маркерам DXS6803, DXS9896, DXS1187, XHPRT и DXS8378 наблюдается 1 пик, что не противоречит наличию одной Х-хромосомы (моносомия). Коричневым цветом выделены маркеры, по которым определяется число половых хромосом. Маркер TAFL находится на хромосомах 3 и Х и позволяет установить число хромосом Х относительно хромосом 3, которых всегда две. В данном случае по маркеру TAFL определяется наличие одной хромосомы Х (пик для хромосомы 3 в 2 раза выше, чем пик для хромосомы Х). Маркеры Amg, 4SH и ZFXY находятся на хромосомах X и Y и позволяют определить число хромосом Y относительно Х. В генотипе исследуемого образца по маркерам Amg, 4SH, ZFXY отсутствуют пики, соответствующие хромосоме Y. Маркер SRY с хромосомы Y позволяет установить наличие или отсутствие хромосомы Y. В генотипе исследуемого образца пик хромосомы Y отсутствует. Таким образом, в исследуемом образце установлено наличие одной хромосомы X при отсутствии хромосомы Y, что позволяет установить диагноз «синдром Шерешевского-Тернера».

«Золотым стандартом» выявления хромосомных нарушений во всем мире долгое время являлся и продолжает оставаться метод кариотипирования с дифференциальной окраской хромосом. Этот метод позволяет анализировать кариотип в целом и определять крупные (не менее 5-10 млн пар нуклеотидов) хромосомные перестройки. Однако у него существует ряд ограничений, таких как трудоемкость, длительность (1-2 недели), высокие требования к квалификации и опыту специалиста, проводящего исследование, а также, в ряде случаев, технические проблемы (недостаточное количество и качество исследуемого материала, отсутствие митозов или роста культуры).

Этих недостатков лишен метод количественной флуоресцентной полимеразной цепной реакции (КФ-ПЦР), который все более широко применяется для диагностики анеуплоидий, в том числе и синдрома Шерешевского-Тернера (Рис. 1). Этот метод обладает достоверностью, сравнимой с достоверностью стандартного кариотипирования, является более быстрым, дешевым, менее требовательным к количеству и качеству материала (поскольку не связан с ростом культуры клеток) и позволяет одновременно анализировать большое число образцов. Однако метод КФ-ПЦР имеет и ограничения: в мозаичных случаях он позволяет выявлять только высокоуровневый мозаицизм (от 20%), кроме того, он не может исключить наличие более редких хромосомных нарушений, которые могут быть связаны с пороками развития плода. При проведении дородовой диагностики синдрома Шерешевского-Тернера, кроме материала плода, необходимо предоставлять биологический материал матери для того, чтобы исключить возможность получения ложноотрицательного результата из-за неправильного забора плодного материала. Анализ плодного материала выполняется за три рабочих дня.

В 60% случаев синдром Шерешевского-Тернера обусловлен полной моносомией по Х-хромосоме (45,Х), т.е. отсутствием одной из половых хромосом — Х или Y. Примерно в 20% случаев наблюдаются структурные перестройки Х-хромосомы (делеция короткого или длинного плеча Х-хромосомы, изо-Х-хромосома по короткому или длинному плечу, кольцевая Х-хромосома, транслокация Х/Х и др.) и еще в 20% случаев — хромосомный мозаицизм.

Риск рождения ребенка с синдромом Тернера не зависит от возраста матери. Причиной развития заболевания является нерасхождение половых хромосом в 1-м делении мейоза, при этом обычно теряется отцовская Х-хромосома. Мозаицизм обусловлен нарушением дробления зиготы. У больных с мозаицизмом встречаются клоны клеток, содержащих две Х-хромосомы (45,Х/46,ХХ), Х- и Y-хромосомы (45,X/46,XY), либо клоны с полисомией Х-хромосомы (например, 45,Х/47,ХХХ). Повторный риск рождения ребенка с синдромом Тернера невелик, за исключением тех случаев, когда у одного или обоих родителей имеется наследуемая Х-аутосомная транслокация или когда мать несет клон клеток 45,Х.

Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера характеризуются триадой признаков: гипогонадизмом с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, гормонозависимым снижением роста и наличием врожденных пороков развития.

Пороки развития половых органов многообразны. При полной форме синдрома Шерешевского-Тернера часто наблюдается агенезия гонад (на их месте находят недифференцированные тяжевидные зачатки, не содержащие фолликулов), отсутствие матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, недоразвитие вторичных половых признаков, связанное с недостатком эстрогенов. Дефицит эстрогенов способствует развитию остеопороза у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера, что вызывает высокую частоту переломов в характерных местах — запястье, позвоночник, шейка бедра. В случае мозаичного варианта синдрома Шерешевского-Тернера нарушения менее выражены и зависят от степени мозаицизма.

Внешний вид больных достаточно характерен: низкий рост (как правило, не превышает 140 см), часто избыточная масса тела, дисплазия суставов (О-образное искривление рук, Х-образное искривление ног), сколиоз, бочкообразная или плоская грудная клетка, высокое готическое небо, крыловидные складки кожи по бокам укороченной шеи (птеригиум-синдром), лицо сфинкса, микрогнатия, лимфостаз (лимфатический отек кистей и стоп).

Приблизительно у четверти больных диагностируют пороки развития внутренних органов: нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные и реноваскулярные дефекты, нарушение зрения, прогрессирующая нейросенсорная тугоухость.

Пренатальная диагностика синдрома Шерешевского-Тернера включает в себя два этапа. На первом этапе, на сроке беременности 11-13 недель, проводится скрининг, который основывается преимущественно на биохимических показателях. Биохимический анализ уровня определенных белков в крови беременной женщины (свободной β-субъединицы хорионического гормона человека (β-ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (pregnancy associated plasma protein-A, РАРР-А)), с учетом ее возраста, позволяет рассчитать для нее риск рождения больного ребенка. Однако эти методы не позволяют поставить точный диагноз, и в результате проведенного скрининга лишь формируется группа риска беременных с повышенной вероятностью рождения больного синдромом Шерешевского-Тернера. На втором этапе в группе риска проводится инвазивная процедура для получения плодного материала, необходимого для точного определения статуса плода. В зависимости от срока беременности это может быть биопсия ворсин хориона (8-12 недели), амниоцентез (14-18 недели) или кордоцентез (после 20-й недели). В полученных образцах ткани плода проводится определение хромосомного набора.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика синдрома Шерешевского-Тернера (в том числе и пренатальная) методом КФ-ПЦР.

Шерешевского-Тернера синдром

Источник

Генетические предпосылки

Синдром Шерешевского-Тёрнера (в англоязычных странах – синдром Тёрнера или X0-синдром) представляет собой вариант изменения кариотипа человека в сторону уменьшения числа – частный вариант анеуплоидии (изменения общего числа хромосом) у женщин. При этом синдром Шерешевского-Тёрнера – выпадение одной из половых хромосом или моносомия по половым хромосомам — является вообще единственным жизнеспособным вариантом моносомии.

Так как в генотипе отсутствует хромосома Y, то наличие только одной хромосомы X приводит к формированию организма по женскому типу.

Хромосомная формула для синдрома Шерешевского-Тёрнера также неоднородна, так как встречаются разные варианты – не так много, как при синдроме Клайнфельтера, но все же более одного. Это 45X0 или классический вариант, когда кариотип представлен 45 хромосомами. Также достаточно часто встречается мозаичный тип, описываемый формулой 45Х0/46XX.

В литературе описано несколько редких случаев сочетания 45X0/46XY, то есть сочетание генотипа Шерешевского-Тёрнера с нормальным мужским генотипом. При этом клинические проявления, характерные для Шерешевского-Тёрнера встречаются у мужчин. Также отмечен казуистически редкий случай сложного мозаицизма 45X0/47ХXY с сочетанием обоих синдромов и множественными тяжелыми пороками развития.

Общая частота возникновения заболевания составляет порядка 1 случай на 1500 новорожденных девочек. Представленная информация по синдрому касается варианта 45Х0, как «классической» формы заболевания.

Диагностические особенности при рождении

Множеством исследований доказано то, что значительная часть случаев синдрома Шерешевского-Тёрнера приводит к спонтанному прерыванию беременности. По этой причине частота новорожденных с данным синдромом значительно ниже, чем при синдроме Клайнфельтера. У новорожденного есть целый ряд внешних признаков, позволяющих уже в роддоме визуально диагностировать заболевание:

Рождённые девочки в физическом плане отстают от нормальных значений. Так, длина тела новорожденных девочек редко превышает порог в 40 см, а масса тела 2200 г.
Бросается в глаза избыток кожи на шее новорожденной девочки в виде характерной складки. Она чётко обнаруживается у более чем 70% детей, а у остальных может быть развита умеренно.
Нижняя граница роста волос часто сильно занижена и нередко переходит на спину, визуально сокращая и без того короткую шею.
Даже в детстве темп роста ребёнка снижен, и они довольно рано начинают выраженно отставать от сверстниц.
Непропорциональное телосложение с коротким туловищем и широкой грудной клеткой.
Множественные аномалии развития костного скелета с выраженными деформациями многих суставов, позвоночного столба, рёбер, грудины, верхних и нижних конечностей, деформации лицевого черепа и крупных суставов конечностей.
Характерным признаком становится лимфостаз или застойная отёчность стоп и нередко кистей ввиду аномалий развития лимфатических капилляров.
Аномалии развития ушных раковин дополняют собой диагностические признаки заболевания – уши деформированы, оттопырены и посажены значительно ниже, нежели у здоровых младенцев

Диагностические особенности к наступлению полового созревания

Остальные проявления также присутствуют, просто для некоторых из них необходимы дополнительные методы обследования, кроме визуального осмотра, а часть из них в полной мере начинает проявляться по мере взросления и полового созревания. К ним относят:

К моменту полового созревания ребёнок обычно уже полностью, всесторонне обследован и подтверждены множественные пороки развития внутренних органов. В той или иной мере болезни подвержена каждая система органов, а степень вовлечения в патологический процесс и сочетание аномалий могут в определённой степени варьировать у разных пациенток.
Значительное недоразвитие половых органов с нарушением строения влагалища, матки и придатков. Увеличенный размер клитора при узости входа во влагалище. Нередки случаи атрезии. Полная аменорея или крайне редкие, спонтанные, скудные месячные. Гипоплазия или аплазия молочных желёз. В классическом варианте – без использования возможностей ЭКО – неспособность к зачатию ребёнка.
Интеллектуально-мнестическая сфера вовлечена умеренно – случаи олигофрении редки и являются исключением. Фактически отмечается некоторое, незначительное отставание в интеллекте за счет снижения способности к концентрации внимания, позднего овладения речью, неусидчивости и повышенной отвлекаемости.
Гиперпигментация, связанная с изменённым гормональным фоном проявляется с детства и на фоне более тёмного оттенка кожи появляются в изобилии родимые пятна, родинки и просто участки гиперпигментации, особенно в местах постоянного воздействия – к примеру, на месте постоянного натирания резинками от белья.

Совокупность вышеописанных проявлений при мозаичности синдрома Шерешевского-Тернера в сочетании кариотипов (46XY/45X0), становится менее выраженной. В определённых ситуациях подтвердить патологию становится возможным только после проведения генетических исследований.

Современные подходы к диагностике

В настоящее время ситуации с диагностикой синдрома Шерешевского-Тёрнера в момент рождения девочки становятся скорее исключением и связаны с полным отсутствием наблюдения беременной женщины в профильном лечебном учреждении. Возможностей современной медицины позволяют с определённой долей вероятности предположить возможность развития синдрома Шерешевского-Тёрнера и выявить эту патологию на ранних этапах внутриутробного развития с целью решения дальнейшей тактики.

Генетическое консультирование. Учёт, оценка и прогнозирование имеющихся рисков со стороны каждого из родителей и планирование здоровой беременности.
Пренатальный скрининг первого триместра, включающий исследование гормональных маркёров в крови будущей матери и УЗИ. Позволяет с определённой степенью вероятности оценить риски некоторых хромосомных аномалий. При всей простоте и безопасности ведущим недостатком остается низкая степень достоверности и информативности, так как оцениваются косвенные результаты.
Неинвазивный пренатальный тест Prenetix как надёжный и специфичный скрининговый тест, исследующий биоматериал плода, присутствующий в кровотоке будущей матери. При неинвазивном генетическом исследовании синдром Шерешевского-Тёрнера может быть обнаружен уже на ранних сроках беременности, что дает больше времени в принятии решения относительно дальнейшей диагностической тактики и ведения беременности. Важно то, что Prenetix информативен при двуплодной беременности, а также во всё более частых ситуациях с суррогатным материнством, ЭКО и донорством репродуктивного материала.
Генетическое исследование с инвазивным способом забора биоматериала плода – путём биопсии ворсин хориона, амниоцентеза или кордоцентеза. Это верифицирующее диагноз исследование проводится при наличии показаний и необходимости подтверждения диагноза.

Неинвазивное генетическое исследование Пренетикс дополняет информативность скрининга первого триместра в выявлении ряда хромосомных аномалий, в том числе — синдрома Шерешевского-Тёрнера.

Источник

Синдром Шерешевского-Тёрнера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по X-хромосоме (XО).

Причины возникновения заболевания

Основная причина формирования синдрома Шерешевского-Тернера — это нарушение нормального кариотипа, при котором наблюдается отсутствие второй половой хромосомы. Механизм передачи заболевания до конца не выяснен. В медицинской сфере существует множество споров о его наследственности. Предрасполагающими факторами возникновения болезни являются: различные инфекции половой системы, перенесённые ранее будущей матерью; неблагоприятные условия окружающей среды, загазованность, загрязнённость; употребление женщиной в больших количествах спиртных напитков во время беременности; сильное излучение электромагнитного или ионизирующего характера; голодание или любое другое истощение организма, например, при тяжёлой болезни (зачастую в период перед зачатием). В большинстве случаев появление синдрома наблюдается случайно — часто такие дети рождаются у абсолютно здоровых родителей. Это означает, что невозможно предугадать зачатие больного ребёнка или заранее провести профилактические мероприятия. Во время беременности можно узнать о болезни только при помощи анализа на кариотип.

Поврежденные хромосомы

Симптомы и признаки

У новорождённых с синдромом Тёрнера-Шерешевского наблюдаются следующие симптомы:

низкий рост и вес при рождении в срок;
крыловидные кожные образования на короткой шее;
выраженная отёчность стоп и голеней.

В возрасте до трёх лет характерны следующие проявления заболевания:

избыточная двигательная активность;
плохой аппетит;
задержка психомоторного развития;
замедление темпов роста;
умственная отсталость (в 30% случаев);
деформация ушей, локтевых суставов, укорочение пястных костей.

В период полового созревания присоединяется ряд признаков:

рост ниже среднего (130–145 см);
широкая грудная клетка;
частые переломы вследствие разрежения костного вещества;
искривление позвоночника (сколиоз);
множественные пигментные пятна на коже (невусы);
избыточное оволосение;
неразвитая ткань молочных желёз;
отсутствие менструации (аменорея).

У взрослых женщин наблюдается бесплодие (невозможность наступления беременности).

Внешний вид больных синдромом

Диагностика

Диагностика синдрома Шерешевского-Тёрнера представляет определенные трудности. В первую очередь, это обусловлено высокой частотой мозаичных форм, при которых многие симптомы болезни могут отсутствовать. Тем не менее, специальный генетический анализ (кариотипирование) позволяет абсолютно точно подтвердить диагноз. Проблема заключается в том, когда получится провести данный анализ. С этой точки зрения все диагностические мероприятия можно разделить на пренатальную диагностику (диагностику до рождения, во внутриутробном периоде) и диагностику после рождения.

Лабораторные и инструментальные методики:

Гормональное исследование крови — повышение гонадотропинов и снижение эстрогенов.
Молекулярно-генетическое исследование — изучение кариотипа и определение полового хроматина.
Цитогенетический анализ и исследование с Y-специфичным зондом — верификация отсутствия Х-хромосомы или ее структурных изменений.
Пренатальная диагностика заключается в выявлении признаков синдрома у плода по данным УЗИ или инвазивных методов: биопсии хориона, амниоцентеза.
ЭхоКГ и ЭКГ выявляют пороки сердца.
МРТ и УЗИ почек.
Рентгенографическое исследование опорно-двигательного аппарата.
УЗИ половых органов.

Лечение

Основными задачами лечения пациенток с синдромом Шерешевского-Тёрнера служат стимуляция роста, индукция формирования вторичных половых признаков и регулярного менструального цикла. В раннем детстве лечение неспецифично — массаж, ЛФК, витамины, полноценное питание, охранительный режим.

С целью увеличения конечного роста назначается рекомбинантный гормон роста (соматотропин) в виде ежедневных подкожных инъекций до достижения пациенткой костного возраста 15 лет и уменьшения скорости роста до 2 см в год. В большинстве случаев ростостимулирующая терапия помогает больным вырасти до 150–155 см. Лечение гормоном роста рекомендуется сочетать терапией анаболическими стероидами.

Для имитации нормального полового созревания с 13-14 лет назначается заместительная терапия эстрогенами, а через 12–18 месяцев циклическая терапия эстроген-прогестагеновыми оральными контрацептивами. Заместительная гормонотерапия проводится до возраста естественной менопаузы у здоровых женщин (примерно до 50 лет). Мужчинам с синдромом Шерешевского-Тернера назначается ЗГТ мужскими половыми гормонами.

Проявления синдрома

При гемодинамически значимых ВПС осуществляется их хирургическая коррекция. Устранение крыловидных складок шеи проводится методами пластической хирургии.

При достижении адекватного уровня полового развития женщины с синдромом Шерешевского-Тернера могут иметь детей с помощью ЭКО, используя донорскую яйцеклетку. При наличии кратковременной овариальной активности возможно использование для оплодотворения собственных ооцитов. Проблема избыточного роста волос решается с помощью эпиляции.

Прогноз и профилактика

Если лечение синдрома было начато вовремя, его прогноз является благоприятным. Больные, не имеющие серьезных сопутствующих патологий, часто доживают до преклонных лет. Некоторые из них рожают детей и живут полноценной жизнью. Однако большинство женщин остаются бесплодными. С помощью родных и специалистов процесс адаптации к жизни в социуме проходит довольно быстро.

Меры профилактики:

анализ на кариотип перед зачатием,
медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика,
исключение физических нагрузок,
регулярное посещение узкопрофильных специалистов,
прием назначенных медицинских препаратов.

Если во время беременности станет известно, что в семье родится ребенок с синдромом Шерешевского-Тернера, не стоит паниковать. Девочка может родиться внешне нормальной. Заболевания половых органов в настоящее время успешно лечатся. Перед тем, как принять правильное решение, необходимо проконсультироваться со специалистом.

В большинстве случаев синдром позволяет больным женщинам полноценно жить.

Но в ряде случаев такой диагноз становится причиной инвалидности. Ее оформляют при наличии у больных пороков развития внутренних органов с их хронической функциональной недостаточностью, серьезных эндокринопатий, умственных отклонений. Таким женщинам требуется психологическая реабилитация и профессиональная медицинская коррекция.

Загрузка…

Источник