Предположим что синдром вернера наследуется по

Синдром Вернера наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Вероятность развития заболевания у брата или сестры больного ребенка — 25%, вероятность носительства у них — 50%. Оба родителя всегда являются носителями мутантного аллеля и не имеют каких-либо медицинских отклонений.

Заболеваемость составляет примерно 1 случай на 200 тысяч человек. Болезнь регистрируется по всему миру. Среди этнических японцев и жителей о. Сардиния уровень заболеваемости в 4–5 раз выше средних значений, это связывают с “эффектом основателя” (наличием мутации у общих предков) [12]. Так, из 1200 случаев заболевания, обнаруженных в 1904-1996 гг., 845 были диагностированы в Японии, где при анализе выборки из 1000 здоровых добровольцев гетерозиготное носительство мутантного аллеля было выявлено у 6 из обследованных [13].

Заболевание обычно диагностируется в юношеском и раннем взрослом возрасте. Наиболее ранний симптом — отсутствие скачка роста в подростковом периоде. Полный фенотип проявляется обычно к 20–30 годам, когда начинают седеть и выпадать волосы, развиваются катаракты, эндокринные нарушения (сахарный диабет 2 типа и гипогонадизм), тяжелый атеросклероз, остеопороз и опухоли. Больные низкорослы (обычно ниже 1,6 м), у них морщинистые заостренные (“птичьи”) лица со склеродермоподобными изменениями носа и губ, пациенты страдают истончением подкожной жировой клетчатки и гипотрофией мышц. На конечностях могут развиваться мозоли и язвы (например, в области ахиллового сухожилия и лодыжек). Для больных с синдромом Вернера характерен высокий хриплый голос. Предрасположенность к злокачественным новообразованиям проявляется высокой частотой сарком и ряда редких опухолей, в целом не типичных для пожилых людей [15].

Заболевание необходимо дифференцировать от ряда похожих синдромов, в т. ч. синдрома Ротмунда-Томсона, парциальной липодистрофии, мандубулоакральной дисплазии, прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Критерии диагноза предложены Международным регистром больных синдромом Вернера и группой японских ученых [14].

Для подтверждения диагноза необходим генетический анализ (секвенирование гена WRN).

В настоящее время синдром Вернера неизлечим. Медицинская помощь заключается в скрининге и коррекции осложнений [16]. Возможно проведение хирургического лечения катаракт с имплантацией искусственных хрусталиков. В связи с тем, что у 70 % больных отмечается развитие инсулиннезависимого сахарного диабета, рекомендуется соблюдение диеты и контроль уровня сахара в крови. Как минимум 1 раз в год должен оцениваться липидный профиль крови с назначением по необходимости препаратов, снижающих уровень холестерина. Пациентам показан отказ от курения, регулярные физические нагрузки. Для профилактики остеопороза иногда назначаются препараты витамина D и бисфосфонаты. При развитии опухолей в лечении используются стандартные подходы.

Целесообразно генетическое и психологическое консультирование членов семьи больного.
Регулярное медицинское наблюдение и профилактика осложнений потенциально могут улучшить прогноз.

Синдром Вернера связан с мутациями гена WRN, расположенного в хромосомном локусе 8p11-12, т. е. на коротком плече 8-й хромосомы. Этот ген кодирует важный внутриклеточный белок — ДНК-лигазу WRN, относящуюся к семейству белков RecQ [8]. Белки этого семейства участвуют в расплетании молекулы ДНК, в частности, при ее удвоении и повреждениях. WRN также задействован в поддержании стабильности концевых фрагментов хромосом (теломер).

Мутации гена WRN приводят к образованию функционально неполноценной формы белка, что провоцирует генетическую нестабильность, особенно в активно делящихся клетках [9]. Показано, что клетки соединительной ткани (фибробласты) больных не способны активно делиться в культуре. Описано более 80 различных мутаций гена WRN [10]. Большая часть связана с образованием преждевременных стоп-кодонов и нарушением сплайсинга мРНК [1].

Примерно в 10% случаев так называемого “атипичного синдрома Вернера” мутации обнаруживаются в других генах, в частности LMNA [11].

1. Oshima J., Sidorova J.M., Monnat R.J. Jr. Werner syndrome: Clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Ageing Res Rev. 2017 Jan;33:105-114
2. Domínguez-Gerpe L., Araújo-Vilar D.. Prematurely aged children: molecular alterations leading to Hutchinson-Gilford progeria and Werner syndromes. Curr Aging Sci. 2008 Dec;1(3):202-12
3. Goto M., Miller R.W., Ishikawa Y., Sugano H.. Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996 Apr;5(4):239-46
4. Werner O.. On cataract in conjunction with scleroderma (translated by H. Hoehn) In: Salk D, Fujiwara Y, Martin GM, editors. Werner’s Syndrome and Human Aging, Vol. 190, Advances in Experimental Medicine and Biology. Plenum Press; New York: 1985. pp. 1–14
5. Oppenheimer B.S., Kugel V.H.. Werner’s syndrome — a heredo-familial disorder with scleroderma, bilateral juvenile cataracts, precocious graying of hair and endocrine stigmatization. Trans Assoc Amer Physicians. 1934;49:358–370
6. Thannhauser S.J.. Werner’s syndrome (progeria of the adults) and Rothmund’s syndrome: Two types of closely related hederofamilial atrophic dermatitis with juvenile cataracts and endocrine features; a critical study of five new cases. Ann Intern Med. 1945;23:599–626
7. Yu C.E., Oshima J., Fu Y.H., Wijsman E.M., Hisama F., Alisch R., Matthews S., Nakura J., Miki T., Ouais S., Martin G.M., Mulligan J., Schellenberg G.D.. Positional cloning of the Werner’s syndrome gene. Science. 1996;272:258–262
8. Shamanna R.A., Croteau D.L., Lee JH, Bohr VA. Recent Advances in Understanding Werner Syndrome. F1000Res. 2017 Sep 28;6:1779
9. Pichierri P., Ammazzalorso F., Bignami M., Franchitto A. The Werner syndrome protein: linking the replication checkpoint response to genome stability. Aging (Albany NY). 2011 Mar;3(3):311-8
10. Yokote K., Chanprasert S., Lee L., Eirich K., Takemoto M., Watanabe A., Koizumi N., Lessel D., Mori T., Hisama F.M., Ladd P.D., Angle B., Baris H., Cefle K., Palanduz S., Ozturk S., Chateau A., Deguchi K., Easwar T.K., Federico A., Fox A., Grebe T.A., Hay B., Nampoothiri S., Seiter K., Streeten E., Piña-Aguilar R.E., Poke G., Poot M., Posmyk R., Martin G.M., Kubisch C., Schindler D., Oshima J.. WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects. Hum Mutat. 2017 Jan;38(1):7-15.
11. Oshima J, Hisama FM. Search and insights into novel genetic alterations leading to classical and atypical Werner syndrome. Gerontology. 2014;60(3):239-46
12. Friedrich K., Lee L., Leistritz D.F., Nürnberg G., Saha B., Hisama F.M., Eyman D.K., Lessel D., Nürnberg P., Li C., Garcia-F-Villalta M.J., Kets C.M., Schmidtke J., Cruz V.T., Van den Akker P.C., Boak J., Peter D., Compoginis G., Cefle K., Ozturk S., López N., Wessel T., Poot M., Ippel P.F., Groff-Kellermann B., Hoehn H., Martin G.M., Kubisch C., Oshima J.. WRN mutations in Werner syndrome patients: genomic rearrangements, unusual intronic mutations and ethnic-specific alterations. Hum Genet. 2010 Jul;128(1):103-11
13. Satoh M., Imai M., Sugimoto M., Goto M., Furuichi Y.. Prevalence of Werner’s syndrome heterozygotes in Japan. Lancet. 1999 May 22;353(9166):1766
14. Takemoto M., Mori S., Kuzuya M., Yoshimoto S., Shimamoto A., Igarashi M., Tanaka Y., Miki T., Yokote K.. Diagnostic criteria for Werner syndrome based on Japanese nationwide epidemiological survey. Geriatr Gerontol Int. 2013 Apr;13(2):475-81
15. Lauper J.M., Krause A., Vaughan T.L., Monnat R.J. Jr. Spectrum and risk of neoplasia in Werner syndrome: a systematic review. PLoS One. 2013;8(4):e59709
16. Oshima J., Martin G.M., Hisama F.M. Werner Syndrome. 2002 Dec 2 [updated 2016 Sep 29]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019