Поражение почек при антифосфолипидном синдроме
Антифосфолипидный синдром (АФС)–системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся присутствием антител к фосфолипидам (аФЛ) в сыворотке крови и генерализованным протромботическим состоянием
Классификационные критерии АФС
Клинические варианты АФС
1. Вторичный АФС 46 %
ассоциированный с СКВ
ассоциированный с другими заболеваниями,
в первую очередь, с системными
2. Первичный АФС 54 %
3. Катастрофический АФС около 1%
Катастрофический АФС
(синдром Asherson, 1992)
острая полиорганная недостаточность
(не менее 3х органов одновременно) вследствие тромботической окклюзии сосудов органного микроциркуляторного русла, развивающаяся в сроки от нескольких часов до нескольких дней у пациентов с антифосфолипидными антителами
Основное отличие КАФС от «традиционных» вариантов АФС
В клинической картине КАФС доминируют симптомы тромботической окклюзии сосудов микроциркуляторного русла, поражение сосудов более крупного калибра развивается менее чем у трети пациентов
Патогенетическая роль аФА
Варианты поражения почек при АФС
Клинические проявления тромбоза почечных вен
Боли в поясничной области или боковых
отделах живота
Почечная колика
Олигурия/анурия
Микро- или макрогематурия
Преходящая протеинурия
Нарушение функции почек
Боли в эпигастральной области
Лихорадка
Частота тромбозов при АФС
Венозные тромбозы 35-55%
Артериальные тромбозы 25-31%
церебральные сосуды 50%
коронарные сосуды 23%
висцеральные и периферические
сосуды 27%
Тромбозы сосудов и ишемическое поражение органов брюшной полости при АФС
Всего больных: 215
Диагноз: ПАФС, АФС при СКВ
Число больных с тромбозами
абдоминальных сосудов или
ишемией: 42
Возраст: 32-65 лет
Метод: компьютерная
томография
Окклюзия почечных артерий при АФС
Тромбоз почечной артерии
Тромбоэмболия фрагментами вегетаций при эндокардите Либмана-Сакса
Стеноз почечной артерии в результате:
реканализации и организации тромбов;
индуцированного тромбозом фиброза
сосудистой стенки;
ускоренного развития атеросклероза
Характеристика больных со стенозом почечных артерий при АФС
Особенности стенотического поражения почечных артерий при АФС
«Некритический» стеноз
Локализация дистальнее устья, обычно в
средней трети почечной артерии
Четкие контуры стенозированного участка
Молодой возраст пациентов
Отсутствие традиционных факторов риска
атеросклероза
Эффективность антикоагулянтов в лечении
артериальной гипертонии
Стеноз почечной артерии при АФС
(МР-томография)
Стеноз почечной артерии при АФС
(аортография)
Особенности клинических проявлений окклюзии почечной артерии при АФС
Острое начало АГ в возрасте < 50 лет
«Рецидивирующее» течение АГ
Тяжелая или злокачественная АГ
Сочетание АГ с нарушением функции почек, иногда «необъяснимым»
Сочетание стеноза почечной артерии с ренальной тромботической микроангиопатией
Сочетание с экстраренальными тромбозами
Резистентность АГ к лечению ≥ 3 препаратами
Повышение уровня креатинина сыворотки при назначении ингибиторов АПФ
Влияние антикоагулянтной терапии на клинические проявления окклюзии почечных артерий при АФС
Улучшение контроля АГ
Улучшение функции почек
Восстановление функции почек
Утрата контроля над АГ
Прогрессирование почечной недостаточности
Реокклюзия стента
Заключение
Окклюзивное поражение почечных артерий, ассоциированное с антифосфолипидным синдромом – новая причина реноваскуляр-ной артериальной гипертензии, особенно у молодых пациентов
У больных АФС окклюзия магистральных почечных артерий нередко сочетается с ренальной ТМА, что обеспечивает большую выраженность артериальной гипертензии и нарушения функции почек и характеризуется рецидивами транзиторной гиперкреатининемии и «обострения» АГ
Антикоагулянты – основная составляющая терапевтической стратегии при окклюзиях почечных артерий у больных АФС
Инфаркт почки при АФС
Механизм развития: тромбоз in situ или эмболия фрагментами вегетаций с сердечных клапанов
Частота возникновения: 10-12%, в том числе в сочетании с АФС-нефропатией
Клинические проявления:
бессимптомный
артериальная гипертензия с или без ОПН
нефротический синдром — редко
Множественные инфаркты почки у пациентки с первичным АФС, перенесшей преэклампсию
Варианты поражения почек при АФС
Тромботическая микроангиопатия (ТМА):
тип сосудистого поражения, в основе которого лежит окклюзия сосудов малого калибра (капилляров, артериол, реже – артерий) различных органов тромбами, приводящая к развитию ишемического повреждения
Причины недооценки возможности поражения почек при АФС
Скудость клинической симптоматики нефропатии по сравнению с яркими проявлениями поражения других органов — при первичном АФС
Представление о волчаночном нефрите как о единственном возможном варианте поражения почек при СКВ – при вторичном АФС
Ограниченные возможности морфологического и инструментального подтверждения диагноза нефропатии
Частота поражения микроциркуляторного русла почек при АФС
Некритериальные проявления антифосфолипидного синдрома
Поражение клапанов сердца
Сетчатое ливедо
Нефропатия
Неврологические проявления
Тромбоцитопения
Гемолитическая анемия
Определение АФС-нефропатии в соответствии с уточненными критериями АФС
Гистологические признаки микроангиопатического поражения почек в сочетании с антителами к фосфолипидам:
ТМА артериол и капилляров и/или:
Фиброзная гиперплазия интимы сосудов, организующиеся тромбы с реканализацией или без нее
Фиброзная или фиброклеточная окклюзия артерий и артериол
Фокальная атрофия коры
Тубулярная тиреоидизация (зоны атрофии канальцев, содержащих эозинофильные цилиндры)
Отсутствие васкулита, ТТП, ГУС, злокачественной АГ и других причин хронической ишемии почек
Острая ТМА при АФС
Гистопатологические изменения при АФС
Тромботический тип (окклюзивные тромбозы и их последствия)
1.1. Артерий и вен крупного и среднего калибра
1.2. Сосудов малого калибра (капилляры, артериолы, мелкие артерии)
Острые: свежие тромбы без признаков тромболизиса или с ними
Хронические: фиброзная облитерация просвета сосуда с реканали-
зацией или без, пролиферация миофибробластов
Микроангиопатический тип (капилляры, артериолы, мелкие артерии)
с преобладанием повреждения клеток эндотелия (ТМА)
Острая: отек и отслойка ЭК, некроз, расширение субэндотелия
Хроническая: редупликация ГБМ, концентрическая гиперплазия интимы артерий и артериол («луковичная шелуха») и фиброз
Ишемический тип, вторичный к сосудистой окклюзии
Инфаркты, фокальная кортикальная атрофия
Хроническая ТМА при АФС
Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом (АФСН):
Патология внутрипочечных сосудов малого калибра (преимущественно капилляров клубочков, артериол, мелких артерий), представляющая собой хроническое фиброзноокклюзивное поражение, в основе которого лежат рецидивы острой ТМА, приводящее к ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза
Частота склеротических изменений ткани почки при первичной АФСН
Взаимосвязь склероза интерстиция и антител к фосфолипидам при первичном и вторичном АФС
Клинические признаки поражения почек при АФС
Артериальная гипертония
Нарушение функции почек
Мочевой синдром
Артериальная гипертония
Связь АГ с УЗДГ-признаками ишемии почек у больных первичным и вторичным АФС
Мочевой синдром
У большинства больных проявляется в виде изолированной протеинурии
Нарастание ПУ может быть связано с нарастанием АГ
Нефротический синдром не исключает диагноза АФСН
Микрогематурия выявляется у 50% больных
Нарушение функции почек
Особенности нарушения почечной гемодинамики при АФС-нефропатии и ишемической болезни почек атеросклеротического генеза
Варианты течения АФСН
Особенности острого течения АФС-нефропатии
Сочетание ОПН с тяжелой артериальной гипертонией, часто предшествующей острому эпизоду в течение многих лет
В ряде случаев – нарастающая протеинурия без формирования нефротического синдрома
Экстраренальные тромбозы или, чаще, акушерская патология в анамнезе
Развитие экстраренальных тромбозов одновременно с развитием ОПН
Эффективность лечения глюкокортикоидами в сочетании с антикоагулянтами, антиагрегантами и плазмаферезом
Причины быстро прогрессирующей почечной недостаточности при первичном АФС
Развитие катастрофического АФС
Обострение существующего поражения почек, протекающего ранее бессимптомно или со скудной клинической симптоматикой
Картина обеднения коркового кровотока у больных с АФСН
Мозаичность спектров кровотока при АФСН на уровне междолевых и дуговых артерий
чередование трех различных форм спектров:
низкорезистивных
высокорезистивных
нормальных
Редкие УЗ-феномены при АФСН
Спленоренальные анастомозы
УЗДГ-критерии диагностики почечной ТМА
Влияние лечения антикоагулянтами на почечную выживаемость больных первичной и вторичной АФС-нефропатией
Почечная выживаемость больных ВН в зависимости от наличия АФС
Почечная выживаемость больных первичной и вторичной АФСН в зависимости от наличия ишемии почек
Лечение АФС (1)
Антикоагулянты
Варфарин
Гепарины (НФГ, НМГ)
Ингибиторы Ха фактора
Прямые ингибиторы тромбина
Антитромбоцитарные препараты
Аспирин
Неаспириновые антитромбоцитарные препараты
Гидроксихлорохин
Анти-GPIIb/IIIa антитела (абциксимаб)
Лечение АФС (2)
Увеличение клиренса аФЛ
Плазмообмен
Внутривенный иммуноглобулин
Ингибиция В-клеток
Ритуксимаб
Ингибиция аФЛ- индуцированной активации комплемента
Ингибиторы комплемента (экулизумаб)
Ингибиция аФЛ-индуцированной активации ЭК и/или активации
тканевого фактора
Стероиды – путем блокады NFκB
Статины
Игибиторы АПФ
Показания к антикоагулянтной терапии АФСН
Рецидивы остронефритического синдрома
АГ в сочетании со сниженной СКФ
Сочетание АФСН с экстраренальными проявлениями АФС (поражение ЦНС, сердца, кожи)
Сочетание АФСН с рецидивирующими венозными тромбозами
Персистирующая активация внутрисосудистого свертывания крови (повышенный уровень РКФМ и/или Д-димера)
Показания к применению низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при АФСН
Острая АФСН
Сочетание острой АФСН с экстраренальными проявлениями АФС (ОНМК, острый инфаркт миокарда, острая ТМА миокарда)
Сочетание АФСН с острым венозным тромбозом
Персистирующая активация внутрисосудистого свертывания крови (повышенный уровень РКФМ и/или Д-димера)
Беременность у пациенток с АФСН
Динамика УЗДГ-картины на фоне длительной комбинированной антикоагулянтной терапии (р<0,05)
Заключение:
АФС-ассоциированная нефропатия (АФСН) — вариант ишемической нефропатии, обусловленный нарушением внутрипочечной микроциркуляции в результате тромботического поражения клубочков и внегломерулярных сосудов, которое приводит к развитию ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности вследствие нарастающего нефросклероза
Антикоагулянтная терапия при АФС-нефропатии позволяет не только осуществлять профилактику тромбообразования во внутрипочечном сосудистом русле, но и замедлить прогрессирование почечного процесса, независимо от генеза АФС (первичный, вторичный при СКВ)
Источник
1. 2015 Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом (Ассоциация Нефрологов, Научное общество нефрологов России).
Определение
Эпидемиология
Этиология
Классификация
Диагностика
Лечение
Основные симптомы АФС
Клиническая картина АФС полиморфна, что определяется разнообразной локализацией тромбов в венах, артериях или мелких внутриорганных сосудах.
Сочетание тромботической окклюзии периферических сосудов и сосудов микроциркуляторного русла формирует клиническую картину полиорганной ишемии, приводящей в ряде случаев к полиорганной недостаточности.
Основные клинические проявления АФС
- Венозные тромбозы, преимущественно – глубоких вен голеней (35-55%)
- Артериальные тромбозы (25-31%)
Локализация и частота артериальных тромбозов
- Церебральные артерии с развитием ОНМК (50%).
- Коронарные артерии с развитием острого инфаркта миокарда (23%)
- Висцеральные и периферические артерии (27%)
Варианты поражения почек при АФС
Почки могут поражаться при всех вариантах АФС. В зависимости от локализации тромбозов в сосудистом русле почек, протяжённости и темпа развития процесса тромботической окклюзии клиническая картина варьирует от ОПП и тяжёлой, иногда злокачественной, артериальной гипертензии до минимального мочевого синдрома, мягкой или умеренной артериальной гипертензии и медленно прогрессирующего нарушения функции почек.
Особенности тромботического поражения сосудов почек при АФС
| Локализация тромбоза | Клинические проявления |
| Почечная вена | ОПП, протеинурия, гематурия |
| Ствол почечной артерии | Реноваскулярная АГ, ОПП |
| Ветви почечной артерии | Инфаркт почки, АГ, ОПП |
| Мелкие внутрипочечные артерии, артериолы, капилляры | ТМА |
Клинико-морфологическая характеристика АФС-нефропатии
АФС-нефропатия — основная форма поражения почек при АФС, которая выявляетс в 90-100% случаев у пациентов с первичным АФС, имеющих признаки нефропатии.
В основе её лежит ТМА, клинико-морфологические признаки и особенности патогенеза которой сходны с таковыми при ГУС (см. Рекомендации по атипичному ГУС). Наиболее ярко симптомы ТМА проявляются у больных КАФС, при котором частота поражения микроциркуляторного русла почек превосходит 70%. У пациентов с ПАФС АФС-нефропатия выявляется в 9-57% случаев.
Основные симптомы АФС-нефропатии
- Артериальная гипертензия – у 70–90% пациентов с «первичной» АФС-нефропатией, как правило, умеренная или тяжелая. У больных КАФС возможно развитие злокачественной АГ. Основной механизм АГ при АФС-нефропатии — активация РАС в ответ на ишемию почек.
- Нарушение функции почек. Для АФС-нефропатии характерно раннее изолированное снижение СКФ, иногда надолго опережающее нарушение азотовыделительной функции почек. Почечная недостаточность, как правило, носит медленно прогрессирующий характер. Прогрессирование ХПН нередко связано с нарастающей АГ. У больных КАФС в ряде случаев развивается необратимая ОПН.
- Мочевой синдром в большинстве случаев представлен умеренной изолированной протеинурией. Возможно развитие нефротического синдрома. Нарастание протеинурии чаще отмечают при тяжёлой, плохо корригируемой АГ. Менее чем у 50% пациентов отмечается микрогематурия.
- Морфологическая картина АФС-нефропатии представлена сочетанием гистологических признаков острой (в 30% биоптатов почек) и хронической ТМА. По мере прогрессирования АФС-нефропатии развивается очаговая ишемическая атрофия коры. Комбинация артериосклероза, фиброзной гиперплазии интимы сосудов, интерстициального фиброза с атрофией канальцев и очаговой атрофией коры позволяет диагностировать АФС-нефропатию независимо от наличия признаков острой ТМА.
При первичном АФС возможно острое и хроническое течение АФС-нефропатии.
Острое течение характеризуется развитием остронефритического синдрома с нарастающей креатининемией. В наиболее тяжёлых случаях возникает быстро прогрессирующая почечная недостаточность, как правило, в сочетании с тяжёлой или злокачественной АГ. Хроническое течение у большинства пациентов характеризует синдром «сосудистой нефропатии», представленный сочетанием АГ и умеренного нарушения функции почек независимо от наличия мочевого синдрома. У небольшого числа больных возникает нефротический синдром.
АФС-нефропатия при СКВ
Распространенность АФС-нефропатии при СКВ колеблется в широких пределах, составляя 41-66% среди пациентов с волчанкой и вторичным аФС, 22-33% среди больных СКВ и циркулирующими АФЛ, но без тромбозов, и 4-15% при СКВ без АФЛ.
При этом клинико-морфологические признаки АФС нефропатии отмечаются независимо от наличия или отсутствия ВН. Корреляция между наличием АФС-нефропатии и морфологическим классом ВН отсутствует. Хотя в большинстве случаев АФС-нефропатия сочетается с ВН, возможно изолированное ее развитие (около 3%) в отсутствие гистологической картины ВН. У больных с сочетанием АФС-нефропатии и ВН отмечается чаще наблюдается тяжелая АГ, ОПП и массивная протеинурия, отмечены более быстрое прогрессирование почечной недостаточности с формированием терминальной ХПН, а также большая выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.
Комментарии
Поражение почек у больных АФС до настоящего времени остается недооцененным.
Возможно следующее объяснение этому: у больных ПАФС клинические проявления нефропатии отступают на второй план по сравнению с тяжёлым поражением ЦНС, сердца и лёгких, в связи с чем часто игнорируются, тогда как при СКВ любые симптомы поражения почек рассматриваются как манифестация ВН. При этом наличие тромбоцитопении или проводимая антикоагулянтная терапия ограничивают возможности выполнения биопсии почки у больных АФС из-за высокого риска осложнений. Тем не менее, в последние годы АФС-нефропатию наряду с тромбоцитопенией, поражением клапанов сердца, хореей и сетчатым ливедо рассматривают как симптом, ассоциированный с циркуляцией АФЛ. АФС-нефропатия чаще всего развивается у пациентов с артериальными тромбозами в анамнезе. Существует сильная связь АФС-нефропатии с ОНМК, сетчатым ливедо, титром АКЛ и наличием ВА. С другой стороны, тяжелая АГ, характерная для АФС-нефропатии, является фактором риска повторных ОНМК. При динамическом наблюдении у пациентов с АФС-нефропатией в рамках СКВ или ПАФС отмечено более частое рецидивирование тромбозов, чем у больных с теми же диагнозами, но без АФСН.
Клинические критерии
Сосудистый тромбоз
Один или более эпизод тромбоза венозных, артериальных или мелких внутриорганных сосудов любой локализации, подтверждённый с помощью инструментальных методов или морфологически.
Акушерская патология
- один или более эпизод необъяснимой гибели нормального плода после 10 нед беременности;
- одни или более преждевременные роды (нормальным новорождённым) до 34 нед беременности при явлениях преэклампсии или тяжёлой плацентарной недостаточности;
- три и более спонтанных аборта до 10 нед беременности.
Лабораторные критерии
- Антитела к кардиолипину IgG и/или IgM изотипов в средних или высоких титрах, выявляемые, по крайней мере, дважды с интервалом не менее 12 нед с помощью стандартизованного иммуноферментного метода;
- антитела к β2 GP 1 IgG и/или IgM изотипов, выявляемые, по крайней мере, дважды с интервалом не менее 12 нед с помощью стандартизованного иммуноферментного метода
- Волчаночный антикоагулянт, выявляемый, по крайней мере, дважды с интервалом не менее 12 нед стандартизованным коагулологическим методом.
Гистологические признаки АФС-нефропатии
ТМА артериол и капилляров и/или:
- Фиброзная гиперплазия интимы артериол и междольковых артерий с сужением их просвета
- Организующиеся тромбы с реканализацией или без нее
- Фиброзная или фиброклеточная окклюзия сосудов,
- Фокальная атрофия коры
- Зоны атрофии канальцев
Признаки острой ТМА встречаются в биоптатах почек лишь у трети больных АФСН.
В подавляющем большинстве случаев они сочетаются с одним или несколькими (не менее двух) хроническими признаками
В случае появления у пациента с диагнозом достоверного АФС признаков поражения почек (впервые возникшая АГ, мочевой синдром, почечная недостаточность) необходимо выполнение биопсии почки.
Принимая решение о необходимости нефробиопсии, следует помнить о ее высоком риске у больных АФС. Это обусловлено опасностью как кровотечений, связанных с тромбоцитопенией и антикоагулянтной терапией, так и повторных тромбозов, обусловленных отменой антикоагулянтов.
Диагноз АФС-нефропатии следует предполагать при появлении признаков поражения почек у пациентов с АФС, чаще имеющих в анамнезе артериальные тромбозы, чем венозные; у женщин, перенесших раннюю (до 34 нед. беременности) преэклампсию, особенно при сохраняющихся артериальной гипертензии, нарушения функции почек и мочевого синдрома более трёх месяцев после родов, у молодых пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией.
В ряде случаев у больных АФС поражение почек может быть представлено не только АФС-нефропатией, но и различными морфологическими вариантами гломерулонефрита: мембранозной нефропатией, болезнью минимальных изменений, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, реже – пролиферативными формами ГН.
В случае морфологической верификации АФС-нефропатии, особенно у больных СКВ и в отсутствие других заболеваний с аналогичной гистологической картиной, рекомендуется исследовать АФЛ.
Если ранее результат исследования АФЛ был негативным, следует повторить их определение в динамике с интервалом не менее 12 нед. по крайней мере дважды.
У больных с морфологическими признаками АФС-нефропатии и персистирующей АФЛ-позитивностью следует диагностировать АФС даже в отсутствие венозных или артериальных тромбозов при условии исключения других заболеваний, гистологическая картина которых представлена признаками острой и хронической ТМА.
У больных АФС сочетание острых и хронических изменений отражает рецидивирование тромбообразования в сосудистом русле почек и свидетельствует о возможности развития острой ТМА у пациентов с хронической сосудисто-окклюзионой патологией. По мере прогрессирования АФС-нефропатии развивается очаговая ишемическая атрофия коры.
Комбинация артериосклероза, фиброзной гиперплазии интимы сосудов, интерстициального фиброза с атрофией канальцев и очаговой атрофии коры позволяет диагностировать АФС-нефропатию независимо от наличия ТМА. Таким образом, ТМА — лишь морфологический эквивалент острого течения тромботического процесса в интраренальных сосудах.
Понятие «АФС-ассоциированная нефропатия» включает ТМА, но не ограничено ею.
Диагностика АФС-нефропатии основана на выявлении клинико-морфологических признаков поражения почек у больных АФС.
Диагноз достоверного АФС устанавливают при наличии хотя бы одного клинического и одного лабораторного критерия.
Дифференциальная диагностика
АФС-нефропатию у пациентов с первичным АФС необходимо дифференцировать с широким кругом заболеваний:
- Поражение почек при системных заболеваниях: СКВ, системная склеродермия, узелковый полиангиит, некротизирующие васкулиты.
- Гломерулонефриты: острый, быстропрогрессирующий.
- Гломерулонефрит при подостром инфекционном эндокардите.
- Ишемическая болезнь почек .
Катастрофический АФС, у подавляющего большинства больных протекающий с развитием ОПП, следует дифференцировать с быстропрогрессирующим волчаночным нефритом и острой склеродермической нефропатией, а также острым ДВС-синдромом.
Однако развитие симптомокомплекса КАФС в первую очередь требует проведения дифференциальной диагностики с другими микроангиопатическими синдромами (первичными ТМА):
- Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
- Гемолитико-уремический синдром (у взрослых пациентов наиболее вероятен атипичный ГУС, у детей – атипичный и типичный ГУС)
Источник