Половой хроматин при синдроме дауна

трисомии это хромосомное состояние людей, которые несут три хромосомы вместо нормальной пары. У диплоидов нормальная оболочка — две хромосомы, каждая из хромосомного дополнения, определяющего вид.

Изменение числа только в одной из хромосом называется анеуплоидией. Если бы оно охватывало изменения в общем количестве хромосом, это была бы настоящая плоидия или эуполидия. У человека есть 46 хромосом в каждой из его соматических клеток. Если у них одна трисомия, у них будет 47 хромосом..

Трисомии являются статистически частыми и представляют большие изменения для организма-носителя. Они также могут встречаться у людей и связаны со сложными заболеваниями или синдромами.

В человеке есть трисомии, известные всем. Наиболее посещаемым, частым и известным из всех является трисомия 21-й хромосомы, наиболее распространенная причина так называемого синдрома Дауна..

Есть и другие трисомии в человеке, которые представляют большую физиологическую цену для носителя. Среди них есть трисомия Х-хромосомы, которая представляет собой огромную проблему для женщины, которая страдает.

Любой живой эукариотический организм может представлять трисомию. В целом, у растений любое изменение количества хромосом (анеуплоидия) гораздо более вредно, чем увеличение количества хромосомного дополнения вида. У других животных, как правило, анеуплоидия также является причиной множества состояний.

индекс

1 Трисомия хромосомы 21 (синдром Дауна: 47, +21)
- 1.1 Описание и немного истории
- 1.2 Генетические причины заболевания
2 Проявление болезни
3 Диагностика и исследования в других живых системах
4 Трисомии половых хромосом у человека
- 4.1 Синдром тройного Х (47, XXX)
- 4.2 Синдром Кляйнфельтера (47, XXY)
- 4.3 Синдром XYY (47, XYY)
5 Трисомии в других организмах
6 Ссылки

Трисомия хромосомы 21 (синдром Дауна: 47, +21)

(Полная) трисомия хромосомы 21 у людей определяет наличие 47 хромосом в диплоидных соматических клетках. Двадцать две пары дают 44 хромосомы, а трио хромосомы 21 — еще три, одна из которых нештатная. То есть это хромосома, которая «закончилась».

Описание и немного истории

Трисомия хромосомы 21 является наиболее распространенной анеуплоидией у людей. Таким же образом, эта трисомия также является наиболее частой причиной синдрома Дауна. Однако, хотя другие соматические трисомии встречаются чаще, чем хромосомы 21, большинство из них обычно более летальны на эмбриональных стадиях..

То есть эмбрионы с трисомией 21 могут прибыть при рождении, тогда как другие трисомные эмбрионы не могут. Кроме того, постнатальная выживаемость намного выше у детей с трисомией по 21 хромосоме из-за низкой частоты генов этой хромосомы..

Другими словами, существует немного генов, которые будут увеличены в количестве копий, потому что хромосома 21 является самой маленькой аутосомой из всех.

Синдром Дауна был впервые описан английским врачом Джоном Лэнгдоном Дауном в период с 1862 по 1866 год. Однако связь заболевания с 21 хромосомой была установлена сто лет спустя. В этих исследованиях участвовали французские исследователи Марта Готье, Раймон Турпен и Жером Лежен..

Генетические причины заболевания

Трисомия хромосомы 21 вызвана объединением двух гамет, один из которых является носителем более чем одной копии, полной или частичной, хромосомы 21. Это может происходить тремя способами..

В первом случае, у одного из родителей, не дизъюнкция хромосом 21 во время мейоза приводит к образованию гамет с двумя хромосомами 21 вместо одной. Не дизъюнкция означает «отсутствие разделения или сегрегации». Именно гамета может вызвать настоящую трисомию, если объединить другую гамету с одной копией хромосомы 21..

Другая менее частая причина этой трисомии — так называемая Робертсоновская транслокация. В нем длинный рычаг хромосомы 21 транслоцируется в другую хромосому (обычно 14). Объединение одной из этих гамет с другой нормальной приведет к появлению эмбрионов с нормальными кариотипами..

Тем не менее, будут дополнительные копии наследственного материала 21 хромосомы, что является достаточной причиной заболевания. Синдром также может быть вызван другими хромосомными аберрациями или мозаицизмом..

В мозаике индивидуум представляет клетки с нормальными кариотипами, чередующиеся с клетками с аберрантными кариотипами (трисомные для 21-й хромосомы).

Проявление болезни

Основной причиной синдрома Дауна является повышенная экспрессия некоторых ферментов из-за наличия трех копий генов на 21 хромосоме, а не двух.

Это увеличенное выражение приводит к изменениям в нормальной физиологии человека. Некоторые из затронутых ферментов включают супероксиддисмутазу и бета-синтазу. Многие другие связаны с синтезом ДНК, первичным метаболизмом и когнитивными способностями человека..

Болезнь проявляется на разных уровнях. Врожденные пороки сердца являются одними из наиболее важных, которые определяют продолжительность жизни тех, кто пострадал от трисомии..

Другие заболевания, от которых страдают больные люди, включают в себя, помимо прочего, нарушения желудочно-кишечного тракта, гематологические, эндокринные, оториноларингологические и скелетно-мышечные нарушения, а также нарушения зрения..

Неврологические расстройства также важны и включают легкие или умеренные трудности в обучении. У большинства взрослых людей с синдромом Дауна развивается болезнь Альцгеймера.

Диагностика и исследования в других живых системах

Предродовая диагностика Дауна может быть проведена несколькими способами. Это включает в себя ультразвук, а также отбор волос хориона и амниоцентез. Оба могут быть использованы для подсчета хромосом, но это представляет определенные риски.

Другие более современные анализы включают хромосомный анализ с помощью FISH, другие иммуногистологические методы и тесты генетического полиморфизма, основанные на амплификации ДНК с помощью ПЦР..

Изучение трисомии хромосомы 21 в системах грызунов позволило нам проанализировать синдром, не экспериментируя с людьми. Таким образом, отношения генотип / фенотип были надежно и надежно проанализированы.

Таким же образом стало возможным приступить к тестированию стратегий и терапевтических средств, которые могут быть использованы позже у людей. Наиболее успешной моделью грызунов для этих исследований оказалась мышь.

Трисомии половых хромосом у человека

Как правило, анеуплоидии половых хромосом имеют меньше медицинских последствий, чем у аутосом у людей. Самки человеческого вида XX, а самцы XY.

Наиболее распространенными сексуальными трисомиями у людей являются XXX, XXY и XYY. Очевидно, что не может быть лиц YY, не говоря уже о YYY. XXX лица морфологически являются женщинами, в то время как XXY и XYY являются мужчинами.

Синдром тройного Х (47, XXX)

Люди XXX в людях — женщины с дополнительной Х-хромосомой. Фенотип, связанный с состоянием, меняется с возрастом, но в целом взрослые люди имеют нормальный фенотип.

Статистически говоря, одна из каждой тысячи женщин XXX. Фенотипическая черта, характерная для женщин XXX, — это преждевременное развитие и рост, а также необычно длинные нижние конечности..

На других уровнях женщины XXX часто имеют нарушения слуха или развития речи. В конце подросткового возраста они обычно преодолевают проблемы, связанные с их социальной адаптацией, и улучшают качество своей жизни. Однако психические расстройства у женщин XXX чаще, чем у женщин XX.

У женщин одна из Х-хромосом инактивируется во время нормального развития человека. Считается, что женщины XXX инактивируют двух из них. Однако считается, что большая часть последствий трисомии связана с генетическим дисбалансом..

Это означает, что такая инактивация неэффективна или недостаточна, чтобы избежать различий в экспрессии определенных (или всех) генов. Это один из наиболее изученных аспектов заболевания с молекулярной точки зрения..

Как и в случае других трисомий, пренатальное обнаружение триплетной трисомии все еще основано на изучении кариотипа..

Синдром Кляйнфельтера (47, XXY)

Сказано, что эти люди — мужчины вида с дополнительной Х-хромосомой. Признаки анеуплоидии варьируются в зависимости от возраста человека, и обычно только в зрелом возрасте диагностируется состояние.

Это означает, что эта сексуальная анеуплоидия не приводит к таким сильным воздействиям, как вызванные трисомиями в аутосомных хромосомах..

XXY взрослые мужчины производят мало или нет сперматозоидов, яичек и маленького полового члена, и снижается либидо. Они выше среднего, но имеют меньше волос на лице и теле.

Они могут иметь увеличенную грудь (гинекомастию), уменьшенную мышечную массу и слабые кости. Назначение тестостерона обычно полезно при лечении некоторых эндокринологических аспектов, связанных с состоянием.

Синдром XYY (47, XYY)

Этот синдром испытывают мужчины вида человека (XY), которые имеют дополнительную Y-хромосому. Последствия присутствия дополнительной Y-хромосомы не так драматичны, как в других трисомиях.

Лица XYY фенотипически мужские, регулярно высокие, со слегка удлиненными конечностями. Они производят нормальное количество тестостерона и не представляют особых поведенческих или учебных проблем, как считалось в прошлом.

Многие люди XYY не знают своего хромосомного статуса. Они фенотипически нормальны и, кроме того, плодовиты.

Трисомии в других организмах

Влияние анеуплоидий на растения было проанализировано и сравнено с эффектом изменения эуплоидии. В общем, изменения в количестве одной или нескольких хромосом более вредны для нормального функционирования человека, чем изменения в полных наборах хромосом..

Как и в описанных случаях, дисбалансы в выражении, по-видимому, объясняют пагубные последствия различий.

ссылки

Эро, Й., Делабар, Дж. М., Фишер, Э. М.С., Тибулевич, В.Л., Дж., Ю., Браулт, В. (2017) Модели грызунов в исследовании синдрома Дауна: влияние и будущее. Компания биологов, 10: 1165-1186. doi: 10.1242 / dmm.029728
khtar, F., Bokhari, S.R.A. 2018. Синдром Дауна (Трисомия 21) [Обновлено 2018 октября 27]. В кн .: StatPearls [Интернет]. Остров Сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2018 янв. Доступно по адресу: ncbi.nlm.nih.gov
Otter, M., Schrander-Stumpel, C.T., Curfs, L.M. (2010) Синдром тройного X: обзор литературы. Европейский журнал генетики человека, 18: 265-271.
Папавассилиу, П., Чаралсавади, С., Рафферти, К., Джексон-Кук, С. (2014) Мозаика для трисомии 21: обзор. Американский журнал медицинской генетики, часть A, 167A: 26-39.
Санторум М., Райт Д., Сингелаки А., Карагиоти Н., Николаидес К.Х. (2017) Точность комбинированного теста в первом триместре при скрининге трисомии 21, 18 и 13. Ультразвук в акушерстве и гинекологии, 49 : 714-720.
Tartaglia, N.R., Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R., Wilson, L. (2010). Обзор трисомии X (47, XXX). Сиротский журнал редких заболеваний, 5, ojrd.com

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 13 мая 2018;
проверки требуют 2 правки.

Ядро фибробласта женщины, окрашенное флуоресцентным красителем. Стрелкой указано тельце Барра

Тельце Барра (X-половой хроматин) — свёрнутая в плотную (гетерохроматиновую) структуру неактивная X-хромосома, наблюдаемая в интерфазных ядрах соматических клеток самок плацентарных млекопитающих, включая человека. Хорошо прокрашивается осно́вными красителями[1].

Из двух X-хромосом генома любая в начале эмбрионального развития может инактивироваться, выбор осуществляется случайно. У мыши исключением являются клетки зародышевых оболочек, также образующихся из ткани зародыша, в которых инактивируется исключительно отцовская X-хромосома[2].

Таким образом, у самки млекопитающего, гетерозиготной по какому-либо признаку, определяемому геном X-хромосомы, в разных клетках работают разные аллели этого гена (мозаицизм). Классическим видимым примером такого мозаицизма является окраска черепаховых кошек — в половине клеток активна X-хромосома с «рыжим», а в половине — с «чёрным» аллелем гена, участвующего в формировании меланина. Коты черепаховой окраски встречаются крайне редко и имеют две X-хромосомы (анеуплоидия)[3].

У людей и животных с анеуплоидией, имеющих в геноме 3 и более X-хромосом (см., напр., синдром Клайнфельтера), число телец Барра в ядре соматической клетки на единицу меньше числа X-хромосом.

Анализ полового хроматина используется для:

1. Анализа по клеткам особи ее пола, когда та не доступна для исследования (пренатальная диагностика пола плода, суд.-мед. экспертиза и т.п.).

2. Выявление пола, если тот не ясен (напр., при определении истинного или ложного гермафродитизма).

3. Проверка соответствия фенотипа генотипу организма (напр., при обследовании женщин на спортивных соревнованиях).

4. Определения пола плода внутриутробно, когда имеются подозрения на наличие заболевания сцепленного с полом (напр., гемофилия, некоторые формы мышечной дистрофии и др.), с целью предотвращения рождения неизлечимо больного ребенка.

5. Используется для предварительной диагностики отклонений в числе или структуре половых хромосом, когда у исследуемого имеются нарушения полового развития.

Ход анализа полового хроматина:

1. Получение клеточного материала. Источника – разнообразные ткани, но предпочтительны те, что не нужно культивировать in vitro.

Для определения Х-хроматина у взрослого человека используют чаще всего мазки со слизистой оболочки щеки, реже слизистой оболочки влагалища, а также клетки волосяных фолликулов. Перинатальная диагностика проходит с использованием амниотических клеток.

Для определения численности У-хроматина используется выше перечисленные ткани, а также сперматозоиды, а также культивируемых лимфоцитах.

В целом для анализа Х-хроматина и У-хроматина идеально подходят однослойные культуры клеток, обычно фибробластов.

2. Фиксация препаратов раствором метанола или смесью этанола и уксусной кислоты (3:1) или исключительно этанолом.

3. Дегидратация путем переноса (ТОЛЬКО для анализа телец Барра) препарата из одного раствора в другой с выдержкой в каждом в течение 5 минут: в спирте 70°, в спирте 50°, в дистиллированной воде I, в дистиллированной воде II.

4. Гидролиз (ТОЛЬКО для анализа телец Барра) в НСl (необязательно).

5. Окрашивание полового хроматина. Методы окраски X- и Y-хроматина различны. Первый вид хроматина окрашивается препаратами на основе нефлюоресцирующими красителямей: основным фуксином, тионином, ацетоорсеином, толуидиновым синим и др. Второй вид окрашивается флюорохромами — производными акридинового оранжевого: акрихином, акрихин-ипритом, акрихин-пропилом. Препараты выдерживаются в краситиле от 30 минут до 12 часов.

Препараты Х-хроматина высушивают и изучают с масляной иммерсией в проходящем свете. Препараты У-хроматина заключают в специальный буферный р-р и изучают в ультрафиолетовом свете с помощью люминесцентного микроскопа. Анализ проводят на разъединенных, распластанных клетках. Срезы тканей для определения полового хроматина используют лишь тогда, когда невозможно получить мазки или препараты-отпечатки среза органа.

1. Микроскопирование.

2. Интерпретация результатов.[4]

Источники[править | править код]

Источник

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛОВОГО ХРОМАТИНА

Ядра всех клеток организма человека, за исключением половых, имеют 23 пары хромосом. Из них 22 пары – это аутосомы (хромосомы с 1 по 22), которые «работают» только попарно. И последние две пары хромосом– «половые»: X и Y. Общий набор хромосом клетки называется: кариотип. В норме у женщин кариотип — 46,ХХ, у мужчин – 46, XY.

В каждой паре хромосом гомологичные участки находятся в двух состояниях – активном (экспрессия гена) и неактивном. Этот механизм предположительно регулируется особыми генами-модификаторами, а также механизмом геномного импринтинга (или наследования схемы экспрессии генов хромосомы одного из родителей).

«Половые» хромосомы — Х и Y: «индивидуалисты», т.к. они полностью активированы и для нормального функционирования клетки требуются в единственном числе. Если имеется две Х-хромосомы (женщина в норме), то одна из них полностью инактивируется. За счет механизмов клеточной саморегуляции инактивируется «худшая» хромосома. Этим объясняется, что женщины практически не болеют Х-сцепленными наследственными заболеваниями. В отличие от других хромосом в интерфазном периоде (т.е. когда клетка не делится), «лишняя» Х – хромосома находится в ядре в конденсированном состоянии. При особом способе окрашивания конденсированное состояние хромосомы в виде глыбок можно обнаружить при микроскопии (открыты в 1949 английскими исследователями М. Барром и Л. Бертрамом). Эти глыбки получили название «половой хроматин», «Х- хроматин» или «тельца Барра».

Число ядер с Х-хроматином зависит от интенсивности размножения клеток в данной ткани и от гормонального состояния организма. В норме у женщин 10-30% клеточных ядер имеют тельце Барра, у мужчин в норме они отсутствуют.

Число телец в одном ядре зависит от количества инактивированных Х-хромосом. Если кариотип имеет дополнительные Х-хромосомы, то число телец Барра соответствует числу Х-хромосом ядра минус одна (активная). В этом случае число ядер с половым хроматином также увеличивается (50% и более).

Y-хромосома может быть обнаружена с помощью специального метода окраски. Ряд гетерохроматиновых участков хромосом (3,4, спутники акроцентрических хромосом и большой участок длинного плеча Y хромосомы) при просмотре в люминесцентном микроскопе препарата, окрашенного акрихин-ипритом, светятся брилиантово-зеленым светом. Исследование получило название «определение Y-хроматин».

Таким образом, исследование на наличие полового хроматина позволяет выявить ряд заболеваний, связанных с аномальным количеством Х-хромосом. В сочетании с определением Y-хроматина возможно цитогенетическое определение хромосомного пола пациента и выявление ряда часто встречающихся заболеваний, способных привести, в том числе и к бесплодию.

Чаще всего для исследования берется соскоб эпителия с внутренней поверхности щеки (буккальный соскоб). Предпочтительнее брать соскоб утром натощак. Вследствие влияния гормонального статуса и пролиферирующей активности клеток, результат в значительной степени вариабелен. В норме у женщин 10-30% (чаще 15-20%) ядер клеток имеют видимые тельца Бара.

Вследствие неспецифической коньюгации аутосом возможно определение ложных телец Барра. Вследствие этого исследование на половой хроматин является скриннинговым. Технически несложное и быстро выполняемое (примерно 30минут) данное исследование позволяет поставить предположительный диагноз. Изменение количества полового хроматина свидетельствует об изменении количества половых хромосом, что детальнее выявляется анализом кариотипа.

СИНДРОМ КЛЯЙНФЕЛЬТЕРА

Кариотип 47,ХХY, тест на половой хроматин – положительный. Y-хроматин –положительный.
Частота встречаемости 1:500 – 1:700 новорожденных мальчиков.

Фенотип мужской, возможна гинекомастия, евнухоидный тип телосложения (ширина таза обычно больше ширины плеч, удлиненные нижние конечности, высокий рост, скудное оволосение), обычно микроорхидизм при нормальном размере полового члена. Возможен крипторхизм. В редких случаях (при увеличении количества Х-хромосом: 48,ХХХY и 49,ХХХХY) – нарушения интеллекта, функции внутренних органов.

В 5-10% случаев наблюдается мозаичная форма (46,ХY/47,ХХY или 46,ХХ/47,ХХY). В редких случаях у таких больных возможно обнаружить сперматогенез (если клетки сперматогенеза относятся к клону с нормальным кариотипом).

Практически все взрослые больные с синдромом Кляйнфельтера бесплодны вследствие азооспермии.

Учитывая, что большинство людей с синдромом Кляйнфельтера имеют мужской фенотип, нормальный интеллект, достаточный уровень потенции, они вступают в брак. Таким образом, показанием для исследования на половой хроматин является олигоазооспермия у пациента.

СИНДРОМ ТЕРНЕРА (ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА)

· Кариотип: у 50% больных 45,Х — тест на половой хроматин – отрицательный.
В остальных случаях имеется либо мозаицизм (чаще 45,Х/46,ХХ реже 45,Х/47,ХХХ и т.д.), либо структурная перестройка Х-хромосомы (делеции плеч, кольцевая хромосома, и т.д.) – в этом слу-чае тест на половой хроматин обычно положительный.

Частота встречаемости – 1:2000 новорожденных девочек.

Фенотип женский. Диагностика обычно не вызывает затруднений. Чаще всего уже в детском возрасте больные отстают в росте, имеются лицевые дизморфии – низко расположенные ушные раковины, высокое небо, неправильный рост зубов и прикус, короткая шея с выраженными кожными складками. В пубертатном периоде характерен половой инфантилизм- недоразвитие молочных желез, первичная аменорея, скудное оволосение. Интеллект обычно не страдает. Дисгенезия гонад приводит к отсутствию яичников и первичному бесплодию. В случае хромосомного мозаицизма возможно сохранение фертильности (примерно у 1-1.5% больных).

Учитывая сохранность интеллекта, часто маловыраженную симптоматику, возможность принятия особенностей телосложения за конституциональные или национальные, больные с синдромом Тернера могут вступать в брак.

Показанием для исследования будет первичная аменорея. Выявляемость теста на половой хроматин – около 50%

СИНДРОМ ТРИСОМИИ Х (ПОЛИСОМИЯ Х)

Кариотип 47,ХХХ — в тесте на половой хроматин по 2 тельца Барра на ядро. Реже отмечается полисомия (48,ХХХХ или 49,ХХХХХ) – в этом случае телец Барра обнаруживается еще больше.
Частота встречаемости – около 1:1000 новорожденных девочек.

Фенотип женский. Характерные внешние изменения отсутствуют. Поэтому точная частота заболевания неизвестна. Часто диагноз ставится в результате случайной находки. Больные обычно высокого роста, астеничного телосложения («модельного» внешнего вида). Часто (примерно в 75% случаев) негрубое снижение интеллекта. Повышенное половое влечение. Раннее наступление вторичной аменореи и климакса. Больные обычно фертильны. Характерно привычное невынашивание беременности.

Если интеллект не нарушен или имеются незначительные отклонения, женщины с синдромом трисомии Х вступают в брак.

Показанием для исследования является ранняя вторичная аменорея, или привычное невынаши-вание беременности.

СИНДРОМ ПОЛИСОМИИ Y

Кариотип 47, ХYY — тест на половой хроматин отрицательный. Возможен вариант мозаицизма. Y-хроматин – резко положительный.
Частота встречаемости – около 1:1000 новорожденных мальчиков.

Фенотип мужской. Чаще всего характерные внешние признаки отсутствуют. Как и в предыдущем случае, точную частоту заболевания указать невозможно и диагноз обычно также ставится в результате случайной находки. Обычно отмечается хорошее физическое развитие, рост выше среднего, интеллект обычно не страдает. Возможно отклонение в поведенческих реакциях – повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность.

Больные обычно фертильны. Однако, вследствие хромосомного дисбаланса возможно снижение сперматогенеза вследствие блокирования мейоза хромосомным тривалентом. По некоторым данным, бесплодие наблюдается у 30% больных. Девочки у такого пациента будут здоровы, однако большинство детей — мальчики могут страдать синдромом полисомии Y или синдромом Кляйнфельтера.

Показания к исследованию – бесплодие, рождение больных детей с указанными синдромами.

СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ (ЛОЖНЫЙ МУЖСКОЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ, СИНДРОМ МОРРИСА)

Кариотип 46,ХY — тест на половой хроматин – отрицательный. Тест на Y-хроматин: положительный.
Достаточно редкое – около 1:65000 людей с генетическим мужским полом.

Фенотип женский. Обычно развитие наружных половых органов и вторичных половых признаков по женскому типу, обнаруживается наличие мужских половых желез, отсутствие матки, первичная аменорея. В некоторых случаях (при неполной форме) могут выявляться признаки маскулинизации: недостаточное развитие молочных желез, грубоватый голос, гипертрофия клитора. Больные бесплодны, могут вступать в брак. Показано удаление тестикулярной ткани вследствие высокого риска малигнизации.

Показания к исследованию – первичная аменорея, дисгенезия влагалища, обнаружение тестикул.

Источник