Плеторический синдром при эритремии характеризуется

Эритремия (ЭР) является миелопролиферативным заболеванием, хро-

Ическим, доброкачественно текущим лейкозом, при котором наблюдается

овышенное образование эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоци-

ов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественни-

Ца миелопоэза.

Заболеваемость эритремиеи составляет около 0,6 на 10 000 населения. Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. Эритремия яв­ляется болезнью лиц пожилого возраста: средний возраст заболевших 55—60 лет, однако заболевание возможно в любом возрасте.

Этиология.Причины развития заболевания неизвестны.

Патогенез. В основе эритремии лежит опухолевая клональная пролифе­рация всех трех ростков кроветворения — красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, однако доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли являются созревающие в избыточном количестве эритроциты. Появляются очаги миелоидного кроветворения в селезенке и печени (чего никогда не бывает в норме). Увеличенное коли­чество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови снижает ско­рость кровотока, повышает вязкость и свертываемость крови, что обуслов­ливает появление ряда клинических симптомов.

Классификация.Учитывают стадию течения болезни, вовлечение в па­тологический процесс селезенки и последующую трансформацию эритре­мии в другие заболевания системы крови.

Стадия I — начальная: содержание гемоглобина на верхней грани­це нормы, небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов, се­лезенка увеличена незначительно (за счет переполнения кровью) или без изменений. АД нормальное или слегка повышено, отмечается очаговая ги­перплазия костного мозга в трепанате из подвздошной кости. Продолжи­тельность I стадии может превышать 5 лет.

Стадия II — развернутая: фаза А — без миелоидной метаплазии се­лезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Тотальная трехро-стковая гиперплазия костного мозга. Отсутствие экстрамедуллярного гемо-поэза; фаза Б — с миелоидной метаплазией селезенки. Большой миелопро-лиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, в костном мозге имеется панмиелоз с очаговым миелофиброзом или без него, миело-идная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.

Стадия III — терминальная: перерождение доброкачественной опу­холи в злокачественную (миелофиброз с анемизацией, хронический миело-лейкоз, острый лейкоз). Миелофиброз развивается практически у всех бо­леющих более 10—15 лет; он отражает естественную эволюцию болезни. Признаком миелофиброза является цитопения (анемия, тромбоцитопения, реже — лейкопения). Развитие хронического миелолейкоза проявляется на^ растанием лейкоцитоза, увеличением (или появлением) в периферической крови миелоцитов, промиелоцитов, а также обнаружением в клетках крови и костного мозга Ph-хромосомы.

Острый лейкоз развивается обычно у больных, леченных цитостатика-ми и радиоактивным фосфором.

Анемия у больных эритремиеи может быть связана с частыми крово­пусканиями, повышенным депонированием эритроцитов, а также их гемо­лизом.

Клиническая картина.Эритремия проявляется двумя большими синдро­мами.

Плеторический синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроци­тов, а также лейкоцитов и тромбоцитов (плетора — полнокровие). Этот син­дром обусловлен: 1) появлением субъективных симптомов; 2) нарушениями сердечно-сосудистой системы; 3) изменениями лабораторных показателей.

1. К субъективным симптомам плеторического синдрома отно­сятся головные боли, головокружения, ухудшение зрения, стенокардия, кожный зуд, эритромелалгия (внезапное возникновение гиперемии с си-

нюшным оттенком кожи пальцев рук, сопровождающееся резкими болями и жжением), возможны ощущения онемения и зябкости конечностей.

2. Нарушения сердечно-сосудистой системы проявляются в изменении окраски кожных покровов и видимых слизистых оболочек по типу эритро-ццаноза, особенности окраски слизистой оболочки в месте перехода мяг­кого неба в твердое (симптом Купермана), АГ, развитии тромбоза, реже кровоточивости. Помимо тромбозов, возможны отеки голеней и эритроме­лалгия. Нарушения кровообращения в артериальной системе могут приво­дить к тяжелым осложнениям: острому инфаркту миокарда, инсультам, на­рушению зрения, тромбозу почечных артерий.

3. Изменения лабораторных показателей: увеличение со­держания гемоглобина и эритроцитов, повышение показателей гематокри-Та и вязкости крови, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз, резкое замедление СОЭ.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ро­стков кроветворения в костном мозге и экстрамедуллярно. Он включает: 1) субъективные симптомы, 2) спленомегалию и(или) гепатомегалию, 3) изменения лабораторных показателей.

1. Субъективные симптомы: слабость, потливость, повышение темпера­
туры тела, боли в костях, тяжесть или боль в левом подреберье (вследствие

спленомегалии).

2. Спленомегалия объясняется не только миелоидной метаплазией ор­гана (появление очагов экстрамедуллярного кроветворения), но и застоем крови. Реже наблюдается увеличение печени.

3. Среди лабораторных показателей наибольшее диагностическое значе­ние имеют отклонения от физиологической нормы в периферической кро­ви: панцитоз, чаще со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; при трепа-нобиопсии выявляется трехростковая гиперплазия костного мозга, в пунк-тате селезенки — очаги миелоидной метаплазии органа.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обу­словливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремиеи, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и больных с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении терапии и утративших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии заболевания больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессирования болезни жалобы связаны с наличием и выраженностью плеторы и миело-пролиферативного процесса. Наиболее часты жалобы «плеторического» ха­рактера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функ­циональными нейрососудистыми расстройствами (головные боли, эритро­мелалгия, нарушение зрения и пр.). Вся эта симптоматика может быть свя­зана и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при Дальнейшем обследовании больного.

Жалобы, обусловленные наличием миелопролиферативного синдрома (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение тем­пературы тела) также неспецифичны для эритремии. Достаточно характе­рен кожный зуд, который появляется после приема водных процедур. Этот симптом наблюдается у 55 % больных в развернутой стадии и объясняется гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична природа кра­пивницы, наблюдающейся у 5—7 % больных.

Перечисленные симптомы имеют значение для определения стадии эритремии: обычно они свидетельствуют о переходе болезни в развернутую

или терминальную стадию с развитием миелофиброза как наиболее частого исхода эритремии.

В анамнезе больных могут быть такие осложнения заболевания, как инсульты, инфаркты миокарда. Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинная причина их развития — эритремия — выявляет­ся при обследовании больного по поводу инсульта или инфаркта миокарда

Указания на проводимое ранее лечение радиоактивным фосфором, ци-тостатиками или кровопусканиями могут навести на мысль о наличии ка­кого-либо опухолевого заболевания крови. Уменьшение симптоматики плеторического синдрома на фоне лечения указанными средствами позво­ляет предположить эритремию.

На II этапе диагностического поиска можно выявить отчетливые сим­птомы лишь во II (развернутой) стадии болезни. Обнаруживают в основ­ном признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отчетливая цветовая граница в месте перехода твердого неба в мягкое. Можно выявить симптомы эритро-мелалгии: отек кончиков пальцев, стоп, нижней трети голени, сопровож­дающийся локальной гиперемией и резким жжением.

При исследовании сердечно-сосудистой системы диагностируют АГ и увеличение левого желудочка, в развернутой стадии болезни — «пестрые ноги» (изменение окраски кожных покровов голеней, преимущественно дистальной их части) в виде участков пигментации различной интенсивно­сти, обусловленных нарушением венозного кровообращения.

При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что является одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено: 1) повышенным депонированием элементов кро­ви; 2) «рабочей» гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3) экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Эти причины часто сочетаются. Увеличение печени обусловлено аналогичными причинами, а также развитием фиброза и неспецифического реактивного гепатита. Следует иметь в виду, что гепа-томегалия может наблюдаться при злокачественной опухоли печени с раз­витием вторичного эритроцитоза.

Осложнения эритремии в виде тромбозов сосудов головного мозга вы­ражаются рядом очаговых симптомов, выявляемых при исследовании

цнс.

Однако и на II этапе поставить окончательно диагноз эритремии нель­зя, так как многие ее симптомы могут быть при симптоматических эритро-цитозах. Кроме того, такие симптомы, как АГ, спленомегалия и гепатоме-галия, характерны для самых разнообразных заболеваний.

В связи с этим IIIэтап диагностического поиска приобретает решаю­щее значение, так как позволяет: а) поставить окончательный диагноз; б) уточнить стадию эритремии; в) выявить осложнения; г) осуществить контроль за лечением.

Анализ периферической крови обнаруживает эритроцитоз, увеличение со­держания гемоглобина и показателя гематокрита, что, однако, встречается и при симптоматических эритроцитозах. Диагностическое значение имеет повышение уровня гемоглобина в сочетании с эритроцитозом, лейкоцито­зом и тромбоцитозом. При исследовании лейкоцитарной формулы обнару­живают сдвиг влево до незрелых форм гранулоцитов. Если изменения в пе­риферической крови незначительны или данные неубедительны (напри­мер, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то необходимо провести исследование костного мозга (трепанобиопсия). Наличие в трепанате тоталь-442

лой трехростковой гиперплазии костного мозга с преобладанием формен-Hbix элементов эритропоэза, замещение жировой ткани красным ростком костного мозга дают возможность поставить окончательный диагноз. Рас­ширение «плацдарма» кроветворения выявляется также с помощью радио-нуклидного сканирования костей с 32Р. Гистохимическое исследование выявля­ет повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Осложнения.Течение эритремии осложняют: 1) сосудистые тромбозы (мозговых, коронарных, периферических артерий); 2) геморрагический синдром: кровотечения после малых оперативных вмешательств (экстрак­ция зуба), из сосудов пищеварительного тракта, геморроидальных узлов, что обусловлено плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие измене­ния функциональных свойств тромбоцитов; 3) эндогенная урикемия и ури-козурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), что проявляется симптомами мочекаменной болезни и по­дагрического артрита.

Исходами болезни являются ситуации, указанные в III стадии течения болезни (миелофиброз, хронический миелолейкоз, острый лейкоз, анемия).

Диагностика.Эритремию можно заподозрить у лиц с наличием стойко­го эритроцитоза в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоци­тозом при отсутствии заболеваний (или состояний), которые могли бы вы­звать эритроцитоз.

Диагностическими критериями эритремии (в развернутой стадии) явля­ются:

Категория «А».

• Увеличение массы циркулирующих эритроцитов.

• Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%).

• Увеличение селезенки.
Категория «Б».

• Лейкоцитоз более 12 109/л (при отсутствии явных причин для появ­ления лейкоцитоза).

• Тромбоцитоз более 400-109/л.

• Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при от­сутствии инфекции).

• Увеличение ненасыщенной витамин В12-связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз ЭР достоверен при наличии трех признаков категории А или Двух признаков категории А и одного признака категории Б.

Затруднения в постановке диагноза обусловлены развитием так называе­мого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделя­ют абсолютные и относительные эритроцитозы. При абсолютных эритроци­тозах отмечают увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышен­ный эритропоэз. Для относительных эритроцитозов характерны уменьшение объема циркулирующей плазмы и нормальная масса циркулирующих эрит­роцитов. Относительные эритроцитозы часто выявляют у мужчин, страдаю­щих гипертонией, ожирением, неврастенией, принимающих мочегонные средства. Вторичный абсолютный эритроцитоз развивается у курящих, он обусловлен увеличением содержания в крови окиси углерода.

Причины развития симптоматических эритроцитозов: 1) генерализован­ная тканевая гипоксия (легочная патология, заболевания сердца, гемогло­бинопатии, ожирение и т.д.); 2) паранеопластические реакции (опухоли Ночек, опухоли коркового и мозгового вещества надпочечников, гипофиза, яичников, сосудистые опухоли, опухоли других органов); 3) ишемия почек

(стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и другие аномалии почек); 4) неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная ги-пертензия).

Относительные эритроцитозы наблюдаются при эксикозах (обезвожи­вание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Диффе­ренциальная диагностика основывается на учете всей клинической карти­ны. В сложных случаях необходимо исследовать содержание эритропоэти-на в крови; при эритремии оно не повышается.

Формулировка развернутого клинического диагнозавключает сведения о-1) стадии заболевания; 2) наличии осложнений; 3) фазе процесса (обостре­ние или ремиссия); 4) наличии выраженных синдромов (портальная гипер-тензия, АГ и пр.).

Лечение.Весь комплекс лечебных мероприятий при ЭР представляется следующим.

В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдрома, но без лейко- и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоя­тельный метод терапии, при этом необходимо добиваться снижения уров­ня гематокрита до нормальных значений (менее 45 %). Забирают по 400—500 мл крови через день (в условиях стационара) или через 2 дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов (развиваются в результате кровопускания, а также как осложнение эритремии) назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5—1 г/сут накануне и в день крово­пускания, а затем в течение 1—2 нед после окончания кровопусканий. Кроме ацетилсалициловой кислоты, назначают и другие дезагреган-ты — тиклид, плавике, пентоксифиллин. Перед кровопусканием для про­филактики тромбоэмболии легочной артерии целесообразно вводить внут­ривенно 5000 ЕД гепарина (через иглу Дюфо), а также по 5000 ЕД гепари­на под кожу живота 2 раза в сутки в течение нескольких дней после крово­пускания. При плохой переносимости кровопусканий, наблюдаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются эксфу-зией 350 мл (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л.

Если кровопускания недостаточно эффективны, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цито-статическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к цитостатической терапии являются и другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), истощение.

Противопоказания к цитостатической терапии: молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также чрез­мерно активная в прошлом цитостатическая терапия из-за опасения пере­хода заболевания в фазу анемии. Эффект цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после окончания лечения; это объясняется тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2—3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше, соответственно срокам их жизни. Критерием эффективности ци­тостатической терапии является достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой остается несколько повышенным количество эритроцитов, лейко­цитов и/или тромбоцитов).

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину (гидреа) в дозе 30—50 мг/(кгсут) (по 2—3 капсулы в

день). Во время лечения необходимо контролировать число лейкоцитов. Гидреа сочетают с а-интерфероном в дозе 3—5 млн ME подкожно 3—7 раз в неделю длительно (не менее года), что позволяет купировать тромбоци-тоз, плетору, кожный зуд.

При гипертромбоцитозе применяют анагрелид.

• На исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз) воздействуют согласно принципам лечения этих заболева­ний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды, нитостати-ки и переливания эритроцитной массы; при остром лейкозе показана по­лихимиотерапия, при хроническом миелолейкозе — цитостатические пре­параты.

• Симптоматическую терапию при приступах эритромелалгии прово­дят с помощью антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных пре­паратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин). Артериальную гипер­тонию, приступы стенокардии ликвидируют в соответствии с правилами лечения этих состояний.

• При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют анти-коагулянтную и антиагрегантную терапию.

• Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обра­щения к врачу и назначением анализов периферической крови 1 раз в 3 мес.

Прогноз.При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15—20 лет (в дальнейшем возникают осложнения). Если же осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развивают­ся достаточно рано или болезнь прогрессирует, продолжительность жизни сокращается. Своевременно начатая терапия удлиняет продолжительность жизни, хотя это наблюдается не во всех случаях.

Профилактика.Радикальных мер предупреждения болезни не существу­ет, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заклю­чающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении проти-ворецидивной терапии.