Периодический синдром ассоциированный с рецепторов к фактору некроза опухолей
Периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО) — краткий обзор:
— Редкое аутосомно-доминантное аутовоспалительное заболевание — TRAPS (периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли).
— Мутации гена TNFRSF1A в хромосоме 12р13, кодирующего рецептор ФНО 1.
— Кожные проявления включают эритематозные высыпания, которые мигрируют, постепенно отдаляясь, на периферические участки тела.
— Внекожные проявления включают лихорадку, боли в мышцах, серозиты, периорбитальный отек, конъюнктивит и артрит.
— Патогистологические изменения относительно неспецифичны.
— Лечение включает применение НПВС, кортикостероидов, антагонистов ФНО и ИЛ-1.
а) Эпидемиология и этиология. Периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли — ФНО (TRAPS) (OMIM) является аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным мутацией гена TNFRSF1A, расположенного на хромосоме 12р13 и кодирующего рецептор ФНО 1 типа массой 55 кДа. Заболеваемость составляет 5,6 на 10000000 человеко-лет. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины.
б) Патогенез периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). У пациентов с клиническими проявлениями заболевания описано более 50 мутаций в гене TNFRS1A. Большинство из них— миссенс-мутации, которые приводят к замене цистеина во внеклеточном домене рецептора ФНО. Выявление мутаций с потерей цистеинового остатка отмечается у пациентов с клинически более тяжелым течением болезни и более высоким риском амилоидоза.
Как правило, отмечаются миссенс-мутации с выпадением одного нуклеотида, которые развиваются в экзо-нах 2,3 и 4. На лейкоцитах и клетках эндотелия экспрессируется рецептор ФНО типа 1 или р55. Внеклеточный домен рецептора состоит из четырех обогащенных цистеином доменов (CRD-cysteinerich domain), каждый из которых содержит четыре цистеиновых остатка, образующих три внутридоменных дисульфидных мостика в каждом из доменов. Почти все мутации при синдроме TRAPS выявляются в двух первых CRD N-концевого участка рецептора. Сложнее интерпретировать замены в составе TNFRSF1A, не связанные с цистеиновым остатком, поскольку некоторые из них (например, вариант P46L) встречаются у 20% пациентов из Западной Африки, у которых не отмечается клинических проявлений. Таким образом, такой вариант скорее указывает наполиморфизм гена, нежели представляет собой мутацию, лежащую в основе заболевания.
Другой вариант TNFRSF1A, R92Q, не коррелирует с фенотипом TRAPS, но ассоциируется с появлением разнообразных симптомов воспаления, поэтому предполагается, что он является мутантным геном со сниженной пенетрантностью и может играть роль при различных воспалительных заболеваниях. Хотя известно, что патогенез заболевания связан с определенным генетическим дефектом, он не до конца изучен. У некоторых пациентов усиление сигнала через ФНО-рецепторы может быть связано с замедлением их отщепления от клеток, однако у большинства процессы отсоединения рецепторов не изменяются, что указывает на необходимость поиска других механизмов. Примечательно, что многие мутации гена рецептора ФНО влияют на его сворачивание и транспортировку и, как результат, его комплекс имеет неправильную конфигурацию и располагается в эндоплазматическом ретикулуме, при этом на поверхности клетки присутствует только дикий тип рецептора. Данный феномен был исследован на животной модели у мышей с «включением» гена, которая подтверждает, что мутантный рецептор TNFR1 не может подвергаться олигомеризации с молекулами рецептора дикого типа, но скорее образует гомоолигомеры, связанные дисульфидными мостиками, которые могут связывать ФНО с высокой афинностью, но не на поверхности клеток.
Мутантные рецепторы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме внутри клеток и стимуляция этих клеток липополисахаридами (ЛПС) бактериальной стенки приводит к усиленной активации митоген-активированных протеинкиназ (МАПК) и секреции провоспалительных цитокинов. Расположение интактных ФНО-рецепторов на клеточной поверхности необходимо для функционирования данной модели: создания аутокринной петли между мутантным TNFR1 в эндоплазматическом ретикулуме и ФНО-рецептором дикого типа на поверхности клетки, который получает сигнал от первого. Это доказывает факт наследования заболевания по аутосомно-доминантному механизму, а также объясняет частичную эффективность блокаторов ФНО. По данным одного сообщения, активация NF-каппа В может быть снижена при воздействии ФНО на лейкоциты у пациентов с TRAPS. При применении ЛПС или ИФН этого не происходило, что может указывать на существование альтернативных стимулов помимо ФНО, которые участвуют в ранее отмеченной активации NF-каппа В.
Определенную роль в развитии заболевания могут играть и другие цитокины помимо ФНО. У пациентов с TRAPS возрастает активация NF-каппа В, основной сигнальной молекулы, участвующей в секреции провоспалительных цитокинов, кроме этого, у них уровень активного TNFR1 на поверхности клеток выше. Примечательно, что у некоторых пациентов с TRAPS отмечается усиленный воспалительный ответ на лечение инфликсимабом.
TRAPS.
А. Крупное округлое пятно с эритематозными краями в паховой области у пациента с периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором ФНО (TRAPS).
Б. Мигрирующие эритематозные высыпания правой ноги у пациента с периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором ФНО).
в) Клиника периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). Чаще всего возраст начала заболевания составляет три года, при этом первые проявление могут возникнуть в диапазоне от двух недель до 53 лет. Приступы TRAPS включают лихорадку, выраженные миалгии, кожные высыпания, серозиты (плевритические и абдоминальные боли), артриты и поражение глаз. Длительность приступов в среднем составляет 21 день, и возникают они каждые 5-6 недель. Вместе с тем продолжительность приступов и время между ними существенно варьируют. Первый признак приступа часто заключается в возникновении судорог глубоко расположенных мышц, выраженность которых нарастает на протяжении 1-3 дней, и которые сохраняются на протяжении более трех дней до полного разрешения. У меньшей части пациентов симптомы возникают ежедневно, а их тяжесть варьирует. Хотя факторы, запускающие такой приступ, часто остаются неизвестны, он может быть связан с травмой или эмоциональным стрессом, а также определяться фазой менструального цикла. Состояние также может ухудшаться во время беременности. Обычно возникновению других проявлений воспаления предшествует лихорадка с повышением температуры до 38-41°С на протяжении более трех дней. Она почти всегда отмечается у детей, но может отсутствовать в некоторых случаях у взрослых.
Воспалительный процесс часто смещается к центру, а ткани над пораженными мышцами теплые на ощупь, болезненные и эритематозные. Другие проявления болезни включают артралгии и выраженный синовит. Развивается неэрозивный, ассимметричный, моноартикулярный артрит с поражением преимущественно крупных суставов — тазобедренных, коленных и голеностопных. Также развивается теносиновит сгибателей и разгибателей, который четко не связан по времени с эпизодами лихорадки.
Боль в животе отмечается более чем у 90% пациентов. Часто лихорадка и боли в животе являются единственными проявлениями приступов TRAPS. Возможны рвота и запоры, указывающие на непроходимость кишечника, а поражение органов брюшной полости может протекать по типу синдрома «острого живота», в результате чего выполняется лапаротомия и аппендэктомия без гистологических признаков воспаления. Выявление внутрибрюшных спаек при лапаротомии и мононуклеарной инфильтрации в биоптатах ткани резецированного кишечника указывает на перитонит и воспаление слизистых оболочек.
Более чем у 80% пациентов развивается конъюнктивит и периорбитальный отек. При лимфаденопатии обычно поражается только одна анатомическая область. Могут отмечаться выраженный увеит и ирит. Отмечаются скелетно-мышечные и плевритические боли, которые в одной крупной когорте пациентов наблюдались в 57% случаев.
Кожные проявления. Более чем у 80% пациентов приступы сопровождаются появлением кожных высыпаний. Часто развивается периорбитальный отек. Самыми характерными кожными проявлениями являются мигрирующие эритематозные пятна, которые как правило, распространяются от периферии к центру. Кожа над болезненными мышцами, как правило, также болезненна на ощупь, теплая, эритематозная и бледнеет при надавливании. У некоторых пациентов отмечается диффузная эритема щек, сливные пятна и папулы оранжево-розового цвета или пятнистая эритема грудной клетки, живота и конечностей.
г) Гистология периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). При микроскопическом исследовании пораженной кожи выявляется легкая периваскулярная лимфоцитарная воспалительная инфильтрация дермы и отек верхнего слоя, а также может определяться отложение небольших количеств С3 и С4 вокруг мелких сосудов дермы. При биопсии фасции/мышцы имеют нормальную миофибрилльную структуру, признаки воспаления отсутствуют, но наблюдается распространенное острое и хроническое воспаление окружающей соединительной ткани, в том числе панникулит, фасциит и хроническое периваскулярное воспаление.
д) Анализы и обследование. Острые приступы заболевания сопровождаются повышением острофазовых показателей, в том числе СОЭ, уровня С-реактивного белка, гаптоглобина, фибриногена и ферритина. У большой части пациентов острофазный ответ сохраняется и между приступами болезни. Анемия хронических заболеваний отмечается у пациентов с длительно существующим повышением острофазных показателей и у большинства пациентов встречается поликлональная гаммопатия. При МРТ мышц выявляются очаги отека в отдельных группах мышц. Характерна миалгия в связи с поражением межмышечных перегородок. Как и при ряде других аутовоспалительных заболеваний, тесты на аутоантитела, в том числе антинуклеарные и ревматоидный фактор, обычно остаются отрицательными.
TRAPS.
В. Гистология биопсии почки у больного TRAPS — видны отложения гомогенного, эозинофильного материала на базальной мембране гломерул и артериол, предположительно соответствует амилоидозу (окрашивание гематоксилин-эозином, увеличение оригинала: 400).
Г. Отложения гемогенного, оранжевого цвета материала на базальной мембране гломерул и артериол, что подтверждает наличие амилоидоза (окрашивание Конго красным, увеличение оригинала: 400).
Д. При исследовании среза, окрашенного Конго красным, в поляризационном микроскопе отложения амилоида за счет двойного преломления выглядят как светло-зеленые депозиты, что также подтверждает диагноз амилоидоза (увеличение оригинала: 400).
е) Дифференциальная диагностика. TRAPS может имитировать другие аутовоспалительные расстройства, и диагностика заболевания должна включать генетическое исследование. TRAPS также может имитировать ювенильный полиартрит и болезнь Стилла взрослых, но отличается от них по наличию мигрирующих эритематозных высыпаний в сочетании с миалгией и периорбитальным отеком. Ежедневные приступы лихорадки, характерные для ювенильного артрита/болезни Стилла у взрослых, не выявлялись при TRAPS.
ж) Осложнения, прогноз, течение. Как и в случае с семейной средиземноморской лихорадкой, наиболее тяжелым осложнением TRAPS является системный АА-амилоидоз с исходом в почечную недостаточность. Как и при семейной средиземноморской лихорадке (ССЛ), все пациенты, в особенности с мутациями по цистеиновому остатку, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления протеинурии. У большинства пациентов с поражением почек развивается нефритический синдром и в конечном итоге почечная недостаточность.
Амилоидоз часто встречается в семьях с мутациями по генам C30R, C52F и C88R и редко — при мутациях по C33Y, Т50М и C88R.
з) Лечение и профилактика периодического синдрома связанного с фактором некроза опухоли (ФНО). Для купирования легких проявлений может быть достаточно нестероидных противовоспалительных препаратов. Кортикостероиды эффективны при приступах, но потребность в стероидах может возрастать с течением времени, а их прием сопровождается развитием значимых нежелательных явлений. Колхицин недостаточно эффективен в лечении TRAPS или профилактике амилоидоза. Этанерцепт, ингибитор связывания ФНО с рецептором р75, оказывает благоприятный клинический эффект. У пациентов с риском амилоидоза показана коррекция доз антицитокиновых препаратов в соответствии с уровнем SAA (сывороточного амилоида А) для снижения риска развития амилоидоза. Сообщалось, что анакинра успешно применяется при устойчивости к другим препаратам, и часто назначается еще до начала терапии ингибиторами ФНО.
— Рекомендуем далее ознакомиться со статьей «Ксантомы — классификация, клиника, диагностика, лечение»
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.11.2018
Источник
TRAPS-синдром
TRAPS-синдром . Семейный синдром периодической лихорадки, ассоциированный с мутацией рецептора для фактора некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor — TNF)
TRAPS-синдром. Описание болезни.
TRAPS-синдром — это редкое генетическое заболевание, которое
характеризуется эпизодами значительного повышения температуры тела, которое сопровождается мышечной болью, рвотой, головной болью и кожной сыпью. Такие приступы периодически повторяются и длятся примерно две-три недели. Первые проявления TRAPS-синдрома могут быть замечены в любом возрасте, но чаще всего первый эпизод развивается в детстве. TRAPS-синдром относят к аутоиммунным воспалительным заболеваниям.
TRAPS-синдром. Симптомы.
- Повышение температуры тела — это самый первый симптом заболевания. Температура тела высокая, возникает внезапно и без видимых причин. Может длится от одного дня до нескольких месяцев.
- Озноб — следствие высокой температуры.
- Сильные боли в мышцах. Как правило в верхней части туловища, а также в руках. Интенсивность боли может варьироваться. С течением приступа — нарастает.
- Боли в животе. Пациенты описывают их как умеренные, терпимые. Основные страдания при этом симптоме приносят тошнота и рвота.
- Кожная сыпь. Формируется на участках с мышечной болью. Имеет красный цвет и отличается болезненностью.
- Боль в суставах. Как правило появляется у пациентов в зрелом возрасте.
- Конъюнктивит. Сопровождается отеком вокруг одного глаза.
- Афтозный стоматит.
- Синдром отечной мошонки.
- Развитие амилоидоза. Амилоидоз обусловлен накоплением в ткани циркулирующего вещества, которое вырабатывается во время воспаления и называется сывороточным амилоидом А. Отложение амилоида A в почках приводит к потере большого количества белка с мочой и прогрессированию почечной недостаточности.
TRAPS-синдром может проявляться по-разному: у одного пациента встречается весь набор симптомов, у другого — лишь несколько. Также варьируется тяжесть приступа лихорадки и ее продолжительность. Причем не только у разных пациентов, но и у одного и того же в течение жизни.
Между приступами пациенты ощущают себя хорошо и могут вести обычный образ жизни.
TRAPS-синдром. Что может вызвать приступ?
Обострения TRAPS могут быть спровоцированы инфекционными болезнями, повышенным физическим напряжением, тяжелой травмой или эмоциональным стрессом. Поэтому очень важно все знать о заболевании и постараться не допускать провоцирующих факторов.
TRAPS-синдром. Причины заболевания.
Заболевание обусловлено мутацией гена рецептора для ФНО I типа (55 кДа), что приводит к снижению его слущивания с клеточных мембран и, как следствие, к уменьшению его сывороточного уровня. Указанное явление приводит к пролонгированию времени передачи сигнала ФНО внутрь клетки, а ФНО, как известно, является одним из основных провоспалительных цитокинов, чем и объясняется развивающаяся при данной болезни симптоматика. Уровни поликлональных иммуноглобулинов, особенно IgA, могут быть повышены, IgD имеeт тенденцию к повышению, но редко превышает 100 ед/л. Низкий уровень ррФНО I типа является диагностическим признаком.
Говоря проще, при TRAPS- синдроме наблюдается атипичная активация иммунитета. Это происходит из-за изменения в гене, который отвечает за работу рецепторов фактора некроза опухоли, участвующих в воспалительном ответе.
TRAPS- синдром — это чрезвычайно редкое заболевание. Во всем мире диагностировано около 1000 человек. Подавляющую часть пациентов составляют итальянцы и французы, однако в других этнических группах (сефардские евреи и евреи ашкенази, армяне, арабы и кабильцы из Магриба) встречается все больше случаев.
TRAPS-синдром. Тип наследования.
Тип наследования TRAPS-синдрома – аутосомно-доминантный, то есть генетический дефект может быть унаследован от одного из родителей. Вероятность передачи заболевания ребенку — 50%. Также при TRAPS-синдроме может возникать мутация de novo. Болезнью могут страдать как мужчины, так и женщины.
TRAPS-синдром. Диагностика.
Сбор анамнеза заболевания и жалоб. Анализ клинических проявлений. Дифференциация от других заболеваний, с похожими симптомами. Должны обращать на себя особое внимание периодичность, повторяемость эпизодов криза.
Общий анализ крови — наличие лейкоцитоза и ускорение СОЭ свидетельствуют о наличии воспаления; можно определить изменения этих показателей только во время приступа.
Биохимический анализ крови – повышение уровней острофазовых белков и повышения уровня фибриногена, указывающих на то, что в организме есть воспалительный процесс; тоже можно определить только во время приступа.
Генотипирование — выявление генетических дефектов (мутации в гене TNFRSF1A), характерных для TRAPS-синдрома.
TRAPS-синдром. Лечение.
Так как TRAPS-синдром является наследственным генетическим заболеванием, то полностью вылечить его нельзя. Можно, применяя различные препараты, улучшить состояние пациента во время приступов и не допускать осложнений.
Глюкортикостероиды — синтетические аналоги гормонов надпочечников, которые уменьшают воспалительную реакцию.
Специфическая блокада воспалительного цитокина ФНО с помощью растворимого рецептора ФНО (этанерцепт), является эффективным методом лечения у некоторых пациентов. Применение этанерцепта способствует обратному развитию или замедлению прогрессирования системного амилоидоза. С другой стороны, использование моноклональных антител против ФНО иногда вызывает обострение заболевания.
Жаропонижающие (эффективны только во время приступа; часто их действие неполное – температура снижается недостаточно).
Анакинра. Исследование, проведенное в 2007 году, основанное на наблюдении за 36 больными, страдающими TRAPS и пролеченными анакинрой (1 мг/кг/день подкожно) позволило прийти к заключению, что терапия анакинрой способна эффективно контролировать клинические и лабораторные проявления этого серьезного заболевания.
С возрастом тяжесть и частота проявлений TRAPS-синдрома снижается, часто болезнь переходит в хроническую волнообразную стадию. Но при этом, у 10-15 % пациентов развивается амилоидоз.
TRAPS-синдром. Как жить с этим заболеванием?
Жизнь всех пациентов с TRAPS-синдромом делиться на два состояния. Первое — это лихорадочное тяжелое состояние во время приступа, второе — практически ничем не отягощенное нормальное самочувствие в межприступный период.
Во время приступов пациента нужно вести опытным врачам, купировать болезненность в мышцах и суставах, снижать температуру, использовать современные препараты для предотвращения повторных приступов.
В межприступный период нужно постараться сохранять обычный образ жизни: ребенку ходить в школу, взрослому — на работу. Необходимо заниматься спортом, организовать правильное питание, нормализовать режим. Также нужно следить за эмоциональным состоянием, научиться избегать тревоги и стресса, стремиться получать больше положительных эмоций.
Источник