Патогенез токсического синдрома при менингококковой инфекции

Заболеваемость в экономически развитых странах составляет 5 случаев на 100 тыс.населения, в развивающихся странах – от 10 до 25 случаев на 100 тыс. населения. В странах Африки к югу от Сахары каждые 7-14 лет возникают эпидемии, во время которых уровень заболеваемости достигает 1000 случаев на 100 тыс.населения.

Этиология менингококковой инфекции

Возбудитель менингококковой инфекции – менингококк Вексельбаумана (Neisseria meningitidis) – грамотрицательный диплококк, неподвижный, спор не образует, способен продуцировать гемолизин, гиалуронидазу, имеет капсулу. При гибели меннингококка высвобождается эндотоксин липополисахаридной природы, который является основной токсической субстанцией менингококка. Менингококк способен к образованию L-форм, что обусловливает затяжное течение и развитие хронической менингококцемии. Менингококк требователен к условиям культивирования, хорошо растет на средах, содержащих человеческий или животный белок (кровяной агар), требователен к температурному режиму.
По строению капсульного полисахарида менингококки подразделяются на 12 серологических групп: A, B, C, X, V, Z и другие, в том числе наибольшую роль в патологии человека имеют менингококки группы А. При хранении на питательных средах менингококк быстро теряет капсулу с образованием маловирулентных штаммов – «атипичных штаммов». Главными факторами патогенности менингококка является эндотоксин и капсула.
Возбудители неустойчивы к низким температурам. Под действием ультрафиолетовых лучей менингококк погибает практически мгновенно, чувствителен он и ко всем дезинфектантам.

Эпидемиология

Источником инфекции является только человек: больной и бактерионоситель. Основным источником инфекции считаются бактерионосители менингококка. Это связано с тем, что на одного больного с клинически выраженными признаками заболевания приходится до 200 носителей менингококка. Продолжительность носительства менингококков составляет в среднем 2-3 недели, у некоторых лиц – в течение 6 и более недель. Носители менингококков является источником заражения более чем для 80% от общего числа инфицированных, тогда как больные генерализованными формами инфекции – не более чем для 1-2%, а больные назофарингитом – для 10-20%. Больной наиболее заразен в начале болезни, особенно при наличии у него катаральных явлений в носоглотке.
Механизм передачи возбудителя – аспирационный. Путь передачи – воздушно-капельный (при разговоре, кашле, чихании). Поскольку менингококк неустойчив во внешней среде, для заражения имеет значение длительность контакта, скученность в помещениях, особенно в спальных комнатах, в тесных, плохо вентилируемых жилых комнатах, общественных местах.
Восприимчивость к менингококковой инфекции всеобщая. Особенностью является то, что большая часть инфицированных лиц переносит заболевание в виде бессимптомного носительства. Менингококковая инфекция встречается в любом возрасте, однако, до 80% всей заболеваемости приходится на детей первых трех лет жизни. Индекс контагиозности 10-15%.

Патогенез менингококцемии

Входными воротами служат слизистые оболочки носоглотки. В случае преодоления этого барьера менингококк проникает в кровь с развитием менингококцемии. Под действием бактерицидного действия крови менингококки погибают с высвобождением эндотоксинов. Эндотоксины способствуют:
– расстройству гемодинамики, прежде всего, в системе микроциркуляции;
– активируют кинин-калликреинову систему, одним из представителей которой является подавляющий миокард фактор (ПМФ), повреждают эндотелий сосудов, главным образом артериол, венул, капилляров;
-способствуют развитию ДВС-синдрома;
-визывают метаболический ацидоз,
-блокируют потребление кислорода митохондриями и т.д.

В случае выздоровления на второй неделе болезни в крови появляются специфические антитела против капсульного антигена. Иммунитет нестойкий и типоспецифический (направленный против одной определенной серогруппы менингококков).

Клиника менингококцемии

Согласно МКБ-10 острая менингококцемия идет под кодом А39.2, хроническая – А39.3.
Характерными клиническими признаками типичной формы менингококцемии является выраженная интоксикация и наличие сыпи. Уже в первые часы болезни на фоне гипертермии и выраженных симптомов интоксикации (головная боль, головокружение, слабость, отсутствие аппетита) на коже ягодиц, бедер, голеней, в паховой и подмышечных областях появляется геморрагическая сыпь, причем геморрагии у одного и того же больного могут быть различной величины (петехии, пурпура, экхимозы). Сыпь представляет собой звездочки неправильной формы, плотные на ощупь, выступает над поверхностью кожи. Иногда геморрагические элементы сочетаются с розеолезно- или розеолезно-папулезной сыпью. Так как высыпания происходит одновременно, то элементы могут иметь различную окраску. При тяжелом течении сыпь может располагаться на любом участке тела, элементы сыпи склонны к слиянию и иногда достигают 10 и более сантиметров с некрозом кожи в центре. Появление геморрагической сыпи у взрослых больных на лице (кроме век) говорит всегда о тяжелом течении болезни. Обратное развитие сыпи зависит от ее характера и распространенности поражения кожи. Розеолезная и петехиальная сыпь довольно быстро исчезают бесследно, значительные геморрагии часто вызывают некрозы с отторжением ткани и последующим рубцеванием.

Геморрагический синдром при менингококцемии может проявиться и наличием энантемы: кровоизлияния в склеры, конъюнктивы, слизистые оболочки носоглотки. Могут быть носовые и желудочные кровотечения, микро- и макрогематурия. Летальнисть при менингококцемии, что протекает остро, достигает 40%.
Хроническая менингококцемия характеризуется периодическими рецидивами. При посеве крови выделяют менингококк той же группы, что и при острой стадии.

Лабораторная диагностика менингококцемии

В общем анализе крови у больных с менингококцемией выявляется лейкоцитоз с нейтрофилезом и сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов, токсическая зернистость нейтрофилов, анэозинофилия, тромбоцитопения, небольшая анемия. СОЭ значительно (до 40 – 60 мм/ч) увеличивается.
В общем анализе мочи за счет токсического раздражения почек могут быть обнаружены следы белка, цилиндры, эритроциты.
Из специфических методов лабораторной диагностики основное значение имеет бактериологический. Бактериологическому исследованию подлежат кровь и смыв с носовой части горла. Слизь из носоглотки берется натощак или через 3 часа после еды. Стерильный тампон подводится под мягкое небо, при этом шпателем следует нажимать на корень языка. Тампон не должен касаться зубов и слизистой щеки и языка. Кровь берется в количестве 10 мл (желательно до назначения антибиотиков). В отличие от большинства бактерий менингококки чувствительны к температурному режиму и требовательны к питательным средам. В связи с этим посевы следует проводить у постели больного на кровяной агар. Для соблюдения температурного режима используют грелку или водяную баню с температурой 37˚С. Транспортировка материала в бактериологическую лабораторию осуществляют как можно быстрее (хранить материал в термостате можно не более 2-х часов), соблюдая также температурный режим – 37˚С. Ответы при посеве крови получают не ранее чем через 4 дня с момента посева. Выделение менингоккока из крови является абсолютным подтверждением диагноза. В то же время негативные результаты бактериологических исследований на менингококк ни в коей мере не исключают диагноз менингококцемии, если заболевание протекает клинически в типовой форме.
Для экспресс-диагностики можно использовать бактериоскопический метод. Выявление внутриклеточно и внеклеточно расположенных грамотрицательных диплококков в мазке крови является весомым аргументом в пользу менингококцемии.
В последние годы можно использовать ПЦР с целью выявления ДНК менингококка.
Для ретроспективной диагностики используют серологические методы исследования (РПГА, ИФА и др.). Исследование крови проводят в динамике через 7 – 10 дней.

Осложнения

В острый период менингококцемии может развиться:
• эндотоксический шок;
• острая недостаточность надпочечников (синдром Уотерхауза – Фридериксена);
• отек мозга в результате токсического поражения ЦНС;
• острая почечная недостаточность;
• панофтальмит.

В период реконвалесценсии менингококцемии иногда развивается:
• гангрена пальцев конечностей;
• слепота после перенесенного панофтальмита;
• анкилоз суставов после гнойного артрита.

Лечение менингококцемии и ее осложнений

На догоспитальном этапе главное в терапии больных с менингококцемией – не допустить развитие инфекционно-токсического шока. Больных необходимо доставлять в стационар реанимационной бригадой. Перед транспортировкой ввести глюкокортикоиды и начать инфузионную терапию.
В этиотропной терапии препаратом выбора при менингококцемии является антибиотик бактериостатического действия – левомицетин-сукцинат, который назначают по 1,0 граму 3-4 раза в сутки.
Патогенетическая терапия направлена ​​на восстановление микроциркуляции и купирования ДВС-синдрома. Для воздействия на отдельные патогенетические механизмы ИТШ применяют фармакологические препараты, которые вводят через системы внутривенных вливаний или вместе с кристаллоидными НЕ щелочными растворами.
Всем больным для контроля центрального венозного давления (ЦВД) устанавливают центральный венозный доступ, для контроля диуреза проводят катетеризацию мочевого пузыря, для энтерального питания – устанавливают назогастральный зонд.
Наличие гипоксии требует ингаляции через носовые катетеры хорошо увлажненного кислорода.
С целью коррекции дефицита объема эффективно циркулирующей крови больным попеременно назначают кристаллоидные и коллоидные растворы.
Кристаллоидные растворы не влияют на коагуляционный потенциал, способствуют «разведению» токсинов, что приводит к уменьшению их концентрации в крови. Кристаллоидные растворы чередуют с коллоидными растворами, которые способствуют перемещению жидкости из интерстициального во внутрисосудистое русло, тем самым уменьшают интерстициальный отек, гиповолемию, сгущение крови. С коллоидных растворов предпочтение отдается растворам гидроксиэтилкрахмала (рефортан, стабизол, Гелофузин), можно использовать альбумин, декстраны. Так, внутривенно введен реополиглюкин, обволакивает тонкой пленкой клетки крови, препятствуя агрегации тромбоцитов, эритроцитов. Общее количество инфузионных растворов при непрерывном капельном введении может быть доведено до 4000 мл, при этом количество колоидних растворов не должно превышать 1200 мл, в том числе синтетических 800 мл. При развитии острой почечной недостаточности необходимо ограничить инфузии, а АД поддерживать с помощью допамина. С целью восстановления почечного кровотока показано медленное со скоростью 18-20 капель в минуту введение небольших доз допамина (50 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы). Необходимо иметь в виду, что допамин вызывает вазодилатацию почечных сосудов только в малых дозах при медленном введении. При более быстрой инфузии эффект будет противоположным. Для контроля диуреза необходимо постоянное катетеризация мочевого пузыря. Мочеиспускания до 1 мл в минуту свидетельствует об адекватной перфузии паренхиматозных органов и является основным показателем эффективности терапевтических мероприятий. При отсутствии диуреза, но нормальном АД, показан лазикс 2 мг / кг.
При развитии эндотоксического шока эффективными считаются глюкокортикоиды, которые, обладая альфа-блокирующим действием, способствуют восстановлению кровообращения на уровне капиляров, снимая спазм посткапиллярных сфинктеров, стабилизируют клеточные и, особенно, лизосомальные мембраны, предотвращают трансформации кининогенов в кинины. В начале лечения одномоментно вводят 90-120 мг преднизолона или другие препараты в эквивалентных дозах. При ИТШ I-II степени при положительном эффекте дальнейшее введение гормонов повторяют в тех же дозах с интервалом 6-8 часов. При отсутствии положительных гемодинамических сдвигов на фоне внутривенных капельных инфузий осуществляют повторные введения 60-90 мг преднизолона через каждые 15-20 минут. После достижения стойкого положительного эффекта переходят на обычные при тяжелом заболевании суточные дозы.
Наличие тромбогеморрагического синдрома требует назначения антикоагулянтных препаратов. Назначение гепарина в первые фазы шока представляет единственную возможность избежать некрозов в жизненно важных органах. Гепарин вводят внутривенно сначала одномоментно 5000 ЕД, а затем через 4-6 часов капельно по 5000 ЕД в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы (100 мл) под контролем свертываемости крови. Количество введение гепарина определяет необходимость поддерживать время свертывания крови на уровне не более 18 мин по Ли-Уайту.
Нужно помнить, что ацидоз инактивирует действие гепарина. При рН 7,2 даже в присутствии гепарина развивается ДВС. Поэтому необходимо назначение щелочных растворов: лактасоль, 4% р-р бикарбоната натрия. При коагулопатии потребления и снижении коагуляционного потенциала крови показана криоплазма.
Коррекции микроциркуляции, нормализации гемостаза и реологических свойств крови способствует введение трентала (пентоксифиллина). Целесообразно введение ингибиторов фибринолиза – протеиназ (контрикал). Для улучшения тканевого метаболизма вводят препараты калия. Для профилактики всасывания токсических метаболитов из кишечника в кровоток используют энтеросорбенты. Лечение острой надпочечниковой недостаточности основывается, главным образом, на заместительной терапии. Срочно вводится гидрокортизон в разовой дозе 100 – 150 мг и преднизолон в этой же дозе внутримышечно. Препараты вводятся 4 раза в сутки.
С целью стабилизации водно-солевого баланса вводят препараты минералокортикоидов.
Нормализацию ОЦК и электролитного баланса проводят изотонический раствор – 5% раствор глюкозы в сочетании с раствором «Дисоль». Для борьбы с гиперкалиемией вводят глюконат кальция 10% по 10 мл внутривенно.

Профилактика менингококковой инфекции

Раннее выявление больных, санация их и носителей менингококка. Повышение неспецифической резистентности людей (закаливание, своевременное лечение заболеваний верхних дыхательных путей). Специфическая профилактика осуществляется с помощью вакцин, применение которых оправдано только на основании результатов серотипирования выделенных возбудителей. Используются менингококковые А и В вакцины, которые имеют ограниченный антигенный состав, то есть в ответ на них вырабатываются антитела только к серогруппе А или В. Показанием к профилактической вакцинации является повышенная заболеваемость (2 и более на 100000 населения) в текущем году. Вакцинация проводится в группах риска инфицирования.