Патогенез нефротического синдрома при амилоидозе

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота в популяции составляет не менее 1 случая на 50 000. Некоторые клинические формы амилоидоза отмечают в определённых районах земного шара: например, средиземноморская семейная лихорадка (чаще встречается в странах бассейна Средиземного моря) или семейная амилоидная полиневропатия (распространена в Японии, Португалии, Швеции, Италии). Амилоидоз чаще обнаруживают во второй половине жизни.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (Бюллетень ВОЗ, 1993). Системный (генерализованный) амилоидоз:

• AL-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, L — light chains, лёгкие цепи) — первичный, связанный с миеломной болезнью (амилоидоз развивается в 10-20% случаев миеломной болезни);

• AA-амилоидоз (А — amyloidosis, А — serum amyloid acute protein, сывороточный амилоидный острый белок) — вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидном артрите и др.), а также при средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни);

• ATTR-амилоидоз (A — amyloidosis, амилоидоз, TTR — transthyretin, транстиретин) — наследственно-семейный амилоидоз (семейная амилоидная полиневропатия) и старческий системный амилоидоз;

• Aβ2М-амилоидоз (А — amyloidosis, амилоидоз, β2M — β2-микроглобулин) — амилоидоз у больных, находящихся на плановом гемодиализе.

Локализованный амилоидоз чаще развивается у людей старческого возраста (AIAPP-амилоидоз — при инсулиннезависимом сахарном диабете, АВ-амилоидоз — при болезни Альцгеймера, AANF-амилоидоз — старческий амилоидоз предсердий).

ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Основу амилоидных депозитов составляют фибриллы. Очищенный амилоид, полученный из фибрилл, представляет собой белок.

Конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида в межклеточном матриксе обусловлено конформационными изменениями в белках-предшественниках в результате наследственных или приобретённых мутаций с дестабилизацией и агрегацией белковых молекул. Амилоидогенез — многофакторный процесс, различающийся при разных формах амилоидоза. Образование АА-амилоидного белка осуществляется путем неполного расщепления амилоидогенных фенотипов белка-предшественника SAA (serum amyloid acute protein — сывороточный амилоидный острый белок) протеазами, связанными с поверхностной мембраной макрофагов. Полимеризация растворимого АА-белка в фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом перекрестного связывания полипептидов при участии мембранных ферментов. В усилении АА-отложений в тканях важную роль играют гликозаминогликаны межклеточного матрикса.

В основе наиболее значимой формы ATTR-амилоидоза — семейной амилоидной полинейропатии — лежит мутация в гене транстиретина. Известно более 80 различных вариантов мутации TTR с единственной заменой в молекуле, наиболее частая из них — замена метионина на валин в позиции 30. Эти перестройки обусловливают нестабильность молекулы мутантного транстиретина, потерю им тетрамерной структуры с образованием мономеров, склонных к агрегации в фибриллы.

AL-амилоидоз (первичный и при миеломной болезни) строится из моноклональных лёгких цепей иммуноглобулинов, продуцируемых особым амилоидогенным клоном плазматических клеток или В-лимфоцитов. Часто наблюдаемые замены отдельных аминокислот в вариабельных участках лёгких цепей обусловливают дестабилизацию этих молекул и повышают вероятность образования фибрилл амилоида. Влиянием локальных физических и химических факторов объясняют тропность амилоидных депозитов к определенным органам и тканям.

Важную роль в амилоидогенезе играют возрастные факторы, не исключается влияние и каких-то других неизвестных причин. Так, семейный ATTR-амилоидоз, несмотря на его наследственную природу, обычно проявляется к середине жизни, у 10% носителей мутантного гена транстиретина симптомы заболевания вообще не возникают. Носительство мутантного транстиретина, в котором изолейцин заменен на валин в позиции 122, находят у 3,9% афроамериканцев старческого возраста, но обусловленная им амилоидная кардиопатия распознается редко, так как протекает под маской атеросклероза. Старческий сердечно-сосудистый ATTR-амилоидоз, развивающийся из нормального (немутантного) транстиретина, подтверждает существование возрастных триггеров амилоидогенеза.

При амилоидозе почек первично страдают клубочки, хотя амилоид обнаруживают также в интерстициальной, перитубулярной и васкулярной зонах. На ранних стадиях происходит отложение амилоида в виде небольших очагов в мезангии и вдоль базальной мембраны. По мере прогрессирования заболевания клубочки интенсивно заполняются амилоидными массами, и их капиллярное ложе редуцируется.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Очень часто в течение длительного времени амилоидоз протекает бессимптомно. Характер клинических проявлений зависит от биохимического типа амилоида, локализации амилоидных отложений, степени их распространённости в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Как правило, наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов.

ПОЧЕЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Вовлечение почек (собственно амилоидоз почек) типично для АА- и АL-амилоидоза, его не наблюдают при семейной амилоидной полиневропатии и болезни Альцгеймера. Клинические признаки амилоидоза почек варьируют от лёгкой протеинурии до развёрнутого нефротического синдрома с массивной протеинурией, гипопротеинемией, гиперлипидемией (в виде гиперхолестеринемии, нарушения баланса ЛП, увеличения содержания β-ЛП и триглицеридов), отёчным синдромом. Отёков может не быть при инфильтрации амилоидом надпочечников и гипонатриемии. АГ развивается в 20-25% случаев, в основном — при длительно существующем АА-амилоидозе. Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают канальцевый ацидоз (см. главу 36 «Тубулоинтерстициальные нефропатии»), почечный диабет. Возможно развитие тромбоза почечных вен.

ВНЕПОЧЕЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

• Амилоидоз сердца может развиться при AL-амилоидозе, редко — при АА-амилоидозе; обычно он проявляется рестриктивной кардиомиопатией (см. главу 12 «Кардиомиопатии и миокардиты»). Наиболее частые клинические признаки — кардиомегалия, сердечная недостаточность, различные аритмии. Выпотной перикардит возникает редко. Локализованный амилоидоз предсердий часто развивается у людей старше 80 лет.

• Поражение ЖКТ связано либо с прямым вовлечением органов в амилоидный процесс, либо с опосредованными изменениями вследствие амилоидной инфильтрации регионарных нервных волокон.

nМакроглоссия возникает при AL-амилоидозе. Язык увеличивается в размерах, становится плотным при пальпации.

nАмилоидная инфильтрация пищевода приводит к ригидности нижнего пищеводного отдела и расстройствам его двигательной активности.

nАмилоидоз желудка сопряжён с опухолеподобной инфильтрацией его стенки, поэтому необходима дифференциальная диагностика с раком желудка.

nАмилоидоз кишечника может проявляться синдромом нарушенного всасывания. Изолированный амилоидоз кишечника протекает под маской опухоли (боль, непроходимость кишечника). Обычно его обнаруживают во время операции.

nЖелудочно-кишечные кровотечения возможны на всех уровнях ЖКТ; обычно они значительно выражены.

nАмилоидоз печени развивается при большинстве типов амилоидоза. Печень увеличивается, уплотняется, при пальпации её край ровный, безболезненный. По мере прогрессирования развивается синдром портальной гипертензии. Грубые нарушения функций печени развиваются редко, чаще отмечают умеренный холестаз.

nАмилоидоз поджелудочной железы обычно протекает под маской хронического панкреатита: характерны тупая боль в левом подреберье, диспептические явления.

• Полисерозит (плеврит, перитонит) наблюдают при средиземноморской семейной лихорадке как проявление основного заболевания.

• Периферическая полиневропатия при ATTR-амилоидозе манифестирует на 3-6-м десятилетии жизни больного прогрессирующей сенсорной невропатией нижних конечностей.

• Запястный туннельный синдром возникает при инфильтрации амилоидом поперечной ладонной связки запястья со сдавлением проходящего под ней срединного нерва. Возникают жгучие боли в I-III пальцах кисти и лучевой стороне IV пальца; характерно снижение чувствительности кончиков пальцев и силы мышц кисти. Наблюдается при АL- и Аβ2M-амилоидозе, для АА-амилоидоза он не характерен.

• Симметричный полиартрит с утренней скованностью при амилоидозе напоминает ревматоидный.

• Амилоидная инфильтрация мышц может проявляться псевдомиопатией.

• Поражения кожи имеют вид полупрозрачных восковидных папул или бляшек на лице, шее, в зонах естественных складок. Описаны периорбитальные экхимозы («глаза енота»). Зуд нехарактерен. Возможны кровоизлияния в бляшки. В ряде случаев наблюдают плотные отёки на пальцах рук, напоминающие склеродермию.

• Психические нарушения в виде деменции отмечают при локализованных формах амилоидоза (болезни Альцгеймера).

• Геморрагический синдром может развиваться при AL-амилоидозе вследствие недостаточности фактора свёртывания X, имеющего сродство к амилоидным фибриллам.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В общем анализе мочи содержание белка варьирует от микроальбуминурии до массивной протеинурии нефротического уровня. Гематурия возникает редко, лейкоцитурия не бывает массивной и не связана с сопутствующей инфекцией («скудные изменения мочевого осадка»). Цилиндры гиалиновые, восковидные, реже зернистые; они не обладают метахромазией при окраске, но дают резко положительную окраску Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакцию). Вследствие массивной протеинурии возникает гипопротеинемия (за счёт гипоальбуминемии). Возможен лейкоцитоз, характерно повышение СОЭ. Анемия сопутствует ХПН или связана с хроническим воспалительным процессом.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Биопсия слизистой оболочки прямой кишки и подкожной жировой клетчатки в 70% случаев способствует обнаружению амилоидных масс. Биопсия почек на ранних стадиях амилоидоза позволяет определить в мезангии аморфные гиалиновые массы, а также утолщение базальной мембраны. В дальнейшем обнаруживают диффузный внеклеточный эозинофильный материал, окрашивающийся конго красным со специфическим зелёным двойным лучепреломлением при поляризационной микроскопии. При иммунофлюоресцентном исследовании можно выявить слабое свечение Ig, поскольку амилоидные фибриллы (при AL-амилоидозе) содержат вариабельные участки лёгких цепей. При электронной микроскопии обнаруживают характерные неветвящиеся амилоидные фибриллы диаметром 7,5-10 нм. Отложения амилоидных масс обнаруживают не только в клубочках, но и в интерстиции.

• ЭхоКГ: определяют симметричное утолщение стенок левого желудочка, межжелудочковой перегородки, признаки диастолической дисфункции. Размеры камеры левого желудочка нормальные или уменьшены.

• ЭКГ: низкий вольтаж зубцов, блокады проводящей системы на разных уровнях, аритмии.

• УЗИ: размеры почек увеличены или соответствуют норме.

ДИАГНОСТИКА

При диагностике наиболее важны результаты биопсии. После обнаружения амилоидных масс (на основании классического окрашивания на амилоидоз конго красным с последующим изучением в поляризованном свете) необходимо провести иммуногистохимическую идентификацию состава амилоидных фибрилл (определение аполипопротеина A1, моноклональных L-цепей, транстиретина и др.). Следует также провести электрофорез и иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи для выявления AL-амилоидоза.

• Необходимо предполагать развитие амилоидоза при обнаружении протеинурии у больных, относящихся к группе риcка (с ревматоидным артритом, миеломной болезнью, бронхоэктатической болезнью, туберкулёзом и лепрой).

• При наследственно-семейных синдромах, проявляющихся периферической невропатией, нефропатией, кардиопатией, также следует исключить амилоидоз.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальная диагностика проводится с учётом ведущего клинического синдрома.

• Нефротический синдром сложен для дифференциальной диагностики. При амилоидозе он развивается постепенно (в отличие от гломерулонефрита, где возможно его возникновение в дебюте заболевания). Однако у некоторых больных амилоидозом нефротический синдром может возникнуть быстро; провоцирующие факторы — переохлаждение, травма, ЛС, вакцинация, присоединившийся тромбоз почечных вен. Характерно сохранение нефротического синдрома при развитии ХПН.

• На стадии развития ХПН различия в клинической картине почечных заболеваний становятся минимальными. В дифференциальной диагностике важно определение хронических воспалительных заболеваний, миеломной болезни, средиземноморской семейной лихорадки. Нормальные или увеличенные размеры почек в сочетании с высокой протеинурией крайне подозрительны на амилоидоз.

• Амилоидоз сердца следует предполагать в каждом случае сердечной недостаточности, резистентной к терапии, особенно у лиц пожилого возраста.

• Синдром запястного канала и макроглоссия — нередкие признаки AL-амилоидоза у пожилых больных, однако они могут возникать при гипотиреозе и многих других заболеваниях.

• При плотном отёке кожи кистей важно различать склеродермию и амилоидоз.

ЛЕЧЕНИЕ

Основные патогенетические принципы лечения:

• ограничение синтеза предшественника амилоида;

• ингибирование синтеза амилоида и предотвращение отложения его в тканях;

• лизис тканевых амилоидных структур.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Необходимо лечение фонового заболевания. При активном лечении ревматоидного артрита цитостатиками (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн, метотрексат) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдают уменьшение его клинических проявлений — стабилизацию почечной функции и снижение протеинурии.

• Для лечения первичного амилоидоза и миеломной болезни применяют химиотерапию (например, комбинированную терапию мелфаланом и преднизолоном). Однако её недостаточная эффективность обусловливают поиск новых методов лечения. Среди последних разработок в этом направлении — антрациклиновые препараты, способствующие лучшему подавлению амилоидогенного клона плазматических и В-клеток, а также применение сверхвысоких доз мелфалана с целью эрадикации этого клона с последующим восстановлением кроветворения пересадкой аутологичных стволовых клеток.

• Предполагают ингибирующее действие колхицина на синтез предшественников АА-амилоида. При средиземноморской семейной лихорадке (периодической болезни) применение колхицина на ранних стадиях задерживает развитие нефропатии, но он менее эффективен при уже сформировавшемся амилоидозе почек. Изучают эффект колхицина при вторичном АА-амилоидозе почек.

• На ранних стадиях АА-амилоидоза допустима попытка лечения аминохинолиновыми производными (хлорохином по 0,25-0,5 г/сут длительно), однако его эффективность в контролируемых исследованиях не доказана.

• Для лечения амилоидоза предлагают использовать диметилсульфоксид перорально. Начальная доза -10 мл 1% раствора диметилсульфоксида 3 раза в сутки. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают до 100-200 мл 3-5% раствора в сутки.

ГЕМОДИАЛИЗ

Развитие ХПН — показание к плановому гемодиализу; предпочтителен перитонеальный диализ, так как он создаёт условия для выведения β2-микроглобулина. Выживаемость больных с амилоидозом почек, находящихся на гемодиализе, ниже, чем у больных ХПН с вызванной другими причинами (годичная выживаемость — 60%).

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК

Её проводят при АА-амилоидозе (при условии успешного лечения фонового заболевания) и AL—амилоидозе почек на стадии ХПН. Показатели выживаемости ниже, чем при другой почечной патологии, что связано с серьёзными внепочечными органными поражениями, главным образом сердечно-сосудистыми. Рецидив амилоидоза в трансплантате происходит часто, но мало влияет на общий прогноз.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ

Трасплантированная печень не синтезирует предшественник амилоида — транстиретин, в результате уменьшаются проявления АТТР.

ПРОГНОЗ

Причины смерти — сердечная или почечная недостаточность. После развития ХПН пациенты обычно живут менее года, после развития сердечной недостаточности — около 4 мес. При вторичном амилоидозе прогноз лучше, чем при AL-амилоидозе. При любом типе заболевание протекает тяжелее у лиц пожилого возраста.