Паранеопластический синдром как пример взаимодействия опухоли и организма
Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой — с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.
Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрессии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.
Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфоциты, составляющие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и макрофаги. Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.
Паранеопластический синдром — проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердечнососудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие. Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая
раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени
Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда, а также истощения жировых депо, сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии — повышенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный по- видимому, гормональным дисбалансом.
Механизмы противоопухолевой резистентности могут быть условно разделены по этапу и фактору канцерогенеза на три основных обобщенных вида:
1. Антиканцерогенные, адресованные этапу взаимодействия канцерогенного (причинного) фактора с клетками, органеллами, макромолекулами.
2. Антитрансформационные, адресованные этапу трансформации нормальной клетки в опухолевую и тормозящие его.
3. Антицеллюлярные, адресованные этапу превращения образования отдельных опухолевых клеток в клеточную колонию — опухоль.
Антиканцерогенные механизмы представлены тремя группами. К 1-ой группе относятся атиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенных факторов:
1. Реакции инактивации канцерогенов: а) окисление с помощью неспецифических оксидаз микросом, например полициклических углеводородов; б) восстановление с помощью редуктаз микросом, например аминоазокрасителей — диметиламиноазобензола, о-аминоазотолуола; в) диметилирование — ферментативное или неферментативное; г) коньюгация с глюкуроновой или серной кислотой с помощью ферментов (глюкуронидазы сульфатазы);
2. Элиминация эзо- и эндогенных канцерогенных агентов из организма в составе желчи, кала, мочи;
3. Пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов, сопровождающиеся их обезвреживанием;
4. Образование антител против кацерогенов как гаптенов;
5. Ингибирование свободных радикалов антиоксидантами.
Ко 2-ой группе относятся антиканцерогенные механизмы, действующие против биологических этиологических факторов — онкогенных вирусов:
1. Ингибирование онкогенных вирусов интерферонами;
2. Нейтрализация онкогенных вирусов специфическими антителами. Третья группа антиканцерогенных механизмов представлена механизмами, действующими против физических канцерогенных факторов — ионизирующих излучений. Основными среди них являются реакции торможения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей — липидных и водорода (антиперекисные реакции), являющиеся, по-видимому, «медиаторами», через которые ионизирующие излучения, по крайней мере, отчасти, реализуют свое опухолеродное влияние. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются витамином Е, се- леном, глутатион-дисульфидной системой (состоящей из восстановленного и окисленного глютатиона), глутатионпероксидазой (расщепляющей перекиси липидов и водорода), супероксиддисмутазой, которая инактивирует супероксидный анион-радикал, каталазой, расщепляющей перекись водорода.
Антитрансформационные механизмы
За счет этих механизмов происходит ингибирование трансформации нормальной клетки в опухолевую.
К ним относятся:
1. Антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющие повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживающие благодаря этому генный гомеостаз;2. Антионкогенные механизмы, являющиеся функцией специальных клеточных генов — антагонистов онкогенов и поэтому названные антионкогенами. Действие их сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. О наличии антионкогенов в нормальных клетках свидетельсвуют опыты группы Э. Стан- бридж и сотрудников. Они ввели в нормальную хромосому (11-я пара из клетки человека) в клетку опухоли Вильямса. В результате опухолевые клетки подверглись трансформации в нормальные клетки. В качестве косвенного аргумента в пользу антионкогенов называют отсутствие такого гена (так называемого Rb-гена) в 13-ой паре хромосом в клетках ретинобластомы и в их нормальных предшественниках — клетках сетчатки.
Антицеллюлярные механизмы
Эти механизмы включаются с момента образования первых бластомных клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Факторами, включающими антицеллюлярные противоопухолевые механизмы, являются антигенная и «клеточная» чужеродность опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные
1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы являются функциями иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунный надзор за постоянством антигенного состава тканей и органов организма. Они делятся на специфические и неспецифические.
К специфическим иммуногенным механизмам относятся цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: а) иммунными Т-лимфоцитами- киллерами; б) иммуными макрофагами с помощью секрктируемых ими факторами: макрофаг-лизина, лизосомальных ферментов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; в) К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, которые покрыты IgG. Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся неспецифическое цитотоксическое действие, ингибирование и лизис опухолевых клеток: а) натуральными киллерами (НК- клетками), являющимися, как и К-лимфоциты, разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимоцитов; б) неспецифически активированными (например под влиянием митогенов, ФГА и др.); в) неспецифически активированными макрофагами (например, под влиянием БЦЖ или бактерий, эндотоксинами, особенно липополисахаридами из гамотрицательных микроорганизмов) с помощью секретируемых ими фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкина-1, интерферона и др.; д) «перекрестными» антителами.
2. Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы.
К ним относят: 1) фактор некроза опухолей, 2) аллогенное торможение, 3) интерлейкин-1, 4) кейлонное ингибирование, 5) канцеролиз, индуцированный липопротеидами, 6) контактное торможение, 7) лаброцитоз, 8) регулирующее влияние гормонов.
Фактор некроза опухолей. Продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вызывает деструкцию и гибель опухолевых клеток. Интерлекин -1 (ИЛ-1). Механизм антибластомного действия ИЛ-1 связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), активацией макрофагов, образованием у-интерферона и, возможно, отчасти посредством пирогенного действия. Аллогенное торможение. Применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормальными клетками. Предполагают, что аллогенное торможение обусловлено цитотоксическим действием антигенов гистонесовместимых метаболитов и различием поверхности мембран.Кейлонное ингибирование. Кейлоны — это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых. Канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Канцеролиз — это растворение опухолевых клеток. Фракция щ -липопротеидов оказывает специфическое онколитическое действие. На ауто-, гомо- и гетерологические нормальные клетки эта фракция не оказывает литического влияния.
Контактное торможение. Полагают, что в реализации феномена контактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды — циклический аденозин-3, 5- монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ).
Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение. Напротив,
цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток. Лаброцитоз. Кацерогенез сопровождается увеличением числа лабро-цитов (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности клеток опухоли (фиксированных и циркулирующих в крови). Это препятствует развитию метастазов, благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный — тромбо-эмбол. Регулирующее влияние гормонов. Гормоны оказывают регулирующее влияние на антибластомную резистентность организма. Характерной особенностью этого влияния является его многообразие, зависящее от дозы гормона и вида опухоли. Возникает вопрос: почему, несмотря на столь мощные антицеллюлярные механизмы, направленные против опухолевой клетки, последняя нередко сохраняется и превращается в бластому? Происходит это потому, что причины, вызывающие опухоли, одновременно (задолго до развития опухоли) обусловливают иммунодепрессию. Возникшая опухоль, в свою очередь, сама потенцирует иммунодепрессию. Следует отметить, что иммунодепрессия, возникшая вне связи с действием канцерогенов, например наследственная Т-иммунная недостаточность (при синдроме Вискотта-Олдрича и др.), а также приобретенная (используемая при пересадке органов или развивающаяся при пересадке органов или развивающаяся при лечении цитостатиками) резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз. Препятствует уничтожению и, напротив, способствует сохранению опухолевых клеток и ряд других феноменов: антигенное упрощение; реверсия антигенов — появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная толерантность; появление особых антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов и названных «блокирующими» антителами.
Источник
Растущие
опухоли оказывают на организм и местные,
и системные влияния. Одни из них зависят
от локализации опухоли, другие — нет.
Возникающие
в организме разные системные нарушения,
не зависящие от конкретной локализации
опухоли, рассматривают как паранеопластические
процессы (синдромы). К ним относят
многообразные количественные и
качественные нарушения различных
исполнительных и регуляторных систем.
К
наиболее часто возникающим
паранеопластическим синдромам относят
раковую кахексию, иммуносупрессию,
патологию системы крови, гемостаза,
микроциркуляции и гистогематических
барьеров.
Раковая
(опухолевая) кахексия
(kachexia
от греч.
kacos
— плохой, hexis
— состояние)
обусловлена развивающейся
при прогрессировании опухолевого
роста гипо- и анорексии.
Последняя развивается в результате:
нарушения
деятельности пищевого мотивационного
центра, а также вкусовых рецепторов
и
других звеньев вкусового анализатора;тошноты,
рвоты, диареи;активизации
катаболических процессов и торможений
анаболических процессов в неопухолевых
тканях и др.
Все
это обусловлено действием токсических
метаболитов, продуктов распада
опухолевой ткани, различных противоопухолевых
препаратов, а также усиленным образованием
макрофагами и другими клетками
организма различных цитокинов (особенно
ФНОа, способного в высокой концентрации
вызывать кахексию, в связи с чем
получившего второе название «кахектин»).
Иммуносупрессия,
нередко отмечаемая при опухолевом
росте, может быть связана со следующими
механизмами.
Канцерогениндуцированная
иммуносупрессия.
Многие канцерогенные факторы вызывают
не только повреждение генома клеток,
но и способны подавлять систему
иммунитета. Наиболее сильным
иммуносупрессорным действием обладают
радиация, ультрафиолетовое облучение,
вирусная инфекция, а также химические
канцерогены.Опухолевоиндуцированная
иммуносупрессия.
Нередко опухолевые клетки синтезируют
различные цитокины (pTGF
и др.), нарушающие тонкую регуляцию
иммунного ответа и приводящие к развитию
иммунной недостаточности.Гормональноиндуцированная
иммуносупрессия.
При опухолевом процессе обычно
увеличивается интенсивность образования
глю- кокортикоидов. Это связано с
метаболическими особенностями опухоли
«как ловушки» глюкозы, что приводит к
гипогликемии, следовательно — к
стимуляции глюкокортикоидами глюконе-
огенеза.Иммуносупрессия,
вызываемая раковой кахексией. Подавление
иммунитета приводит к высокой частоте
инфекционных и токсических осложнений,
а также к развитию аутоиммунных реакций.
Нарушения
системы крови в различные стадии
опухолевой болезни могут быть самыми
различными. Чаще развиваются такие
анемии:
постгеморрагические
(вследствие кровотечений из опухолей
и др.);гипопластические
(в результате угнетения эритропоэза
из-за интоксикации, дефицита эритропоэтина,
фолиевой кислоты,сдавления
эритроидного ростка костного мозга
усиленно образующимися в белом
ростке гранулоцитами под влиянием
ФНОа, ИЛ-1 и др.);• гемолитические
(вследствие образования аутоиммунных
реакций, а также распада эритроцитов
при прохождении их через капилляры
опухолевой ткани, особенно ее центральной
части, находящейся в состоянии
гипоксии).Возможно,
хотя и более редко отмечаемое, развитие
эритроцитом, обусловленного
усиленным образованием эритропоэтина
в опухолях (особенно при карциномах
почек и печени) и эктопических очагах
(при гемангиобластомах мозжечка,
опухолях надпочечников, матки, легких).При
опухолях нередко развивается и
лейкоцитоз
(обычно нейтро- фильный и/или моноцитарный),
что обусловлено чрезмерным образованием
цитокинов макрофагами в ответ на
действие опухолевых антигенов (ФНОа,
ИЛ-1 и др.).Возможно
и развитие
лейкопении,
что чаще связано с появлением и
разрастанием метастазов в костном
мозге, печени, селезенке и т.д.Часто
развивается
тромбоцитопения
вследствие разрастания метастазов
в костном мозге, усиленного распада
тромбоцитов образующимися
антитромбоцитарными антителами либо
из-за повышенного потребления
микросгустками тромбоцитов (в случае
развития ДВС- синдрома).Нарушения
гемостаза проявляются обычно
гиперкоагуляцией
(возникающей в результате избыточного
высвобождения развивающимися
опухолевыми клетками тромбопластина),
а также
снижением тромборезистентных и
повышением тромбогенных свойств
сосудистых стенок,
что сопровождается развитием мигрирующего
тромбоза вен (синдром Труссо).Возможно
и развитие
гипокоагуляции
(возникающей, как правило, вследствие
коагулопатии потребления при ДВС-синдроме
или развития тромбоцитопении).Нарушения
системы микроциркуляции обусловлены
обычно неспецифическим воздействием
на эндотелий микрососудов продуктов
распада и метаболизма опухоли, а также
большого количества образующихся
(особенно в эндотелии) цитокинов. Это
сопровождается повышением в
микрососудах различных органов
адгезивности эндотелия, агрегации и
агглютинации форменных элементов
крови, проницаемости сосудов, а также
активности тучных клеток, отека,
Дистрофических процессов в тканях и
т.д.
Нарушения
гистогематических барьеров обусловлены
разными (эндокринными, неврологическими
и аутоиммунными) нарушениями^ :
Эндокринные
нарушения
(эндокринопатии) — классический паранео-
пластический процесс, если их причиной
становится возникновение эктопического
очага секреции гормонов.
К
основным видам эндокринопатий относятся
следующие.
Синдром
Иценко—Кушинга.
Обычно он связан с гормонально активной
опухолью надпочечников, но иногда
возникает при эктопической секреции
как АКТГ или АКТГподобного пептида,
так и глюкортикоидов. Нередко этот
синдром развивается при раке легкого,
а также при раке яичников, щитовидной
железы, поджелудочной железы и других
органов.Карциноидный
синдром.
Карциноидом называют опухоль,
происходящую из клеток APUD-системы.
В 85% случаев опухоль локализуется в
желудочно-кишечном тракте, в 10% — в
легких, в 5% — в остальных органах.
Основные вещества, выделяемые
карциноидами, — серотонин, кинины и
кишечные пептиды (гормоны): гастрин,
вазоактивный интестинальный полипептид
(ВИП), соматостатин и др. При чрезмерном
образовании этих ФАВ возникают нарушения
сердечно-сосудистой системы (изменения
артериального давления и др.) и
желудочно-кишеч- ного тракта (гиперсекреция
желудочного сока, диарея, гипока- лиемия
и метаболический алкалоз).Гиперкальциемия
паранеопластического происхождения
может развиваться при раке молочной
железы, легких, почек и других органов
с участием различных механизмов:
остеолиза (возникающего у 10-20% больных
при метастазировании опухоли в кости),
эктопического образования паратгормона,
чрезмерного образования ТФРа, ФНОа,
простагландина Е2
(ПГЕ2),
стабильных метаболитов витамина D.
Все эти факторы активизируют остеокласты,
процессы резорбции костной ткани и
развитие остеопороза.
Неврологические
нарушения
паранеопластического генеза возникают
примерно у 7% онкологических больных.
Они касаются различных «отделов» и
звеньев нервной системы (соматической
и автономной; центральной и периферической).
Принципы
профилактики и лечения опухолей
Общие
подходы к профилактике злокачественных
новообразований базируются
на следующих основных методах клинической
и гигиенической профилактики.
Клиническая
профилактика:
а) раннее
выявление и своевременное лечение
предраковых состояний;
б) раннее
выявление и лечение дисгормональных
нарушений.
Гигиеническая
профилактика —
все формы борьбы:
а) за
чистоту окружающей среды от канцерогенных
загрязнений;
б) с
вредными привычками (курение, алкоголь
и др.).
В
настоящее время лечение опухолевой
болезни направлено на максимальное
изъятие (удаление опухоли в пределах
здоровых тканей) или уничтожение
(химиотерапия, лучевая терапия) опухолевых
клеток. С этой целью часто используется
комбинированное
(операция
+ химиотерапия; операция + лучевая
терапия) и комплексное
(сочетание
всех трех вариантов) лечение.
В
основе принципиально нового подхода к
терапии рака, разрабатываемого
пока экспериментаторами, лежит стремление
превратить раковые клетки в здоровые
путем адекватных воздействий на
молекулярно-генетический аппарат
бластоматозной
ткани. Большие надежды возлагаются на
генную инженерию.
1.
Хирургическое вмешательство — удаление
опухоли в пределах здоровых тканей.
2.
Химиотерапия: антибиотики, цитостатики.
3.
Лучевая терапия (чередовать с отдыхом).
4.
Общеукрепляющие: адаптогены, витамины.
Концепция
– методы генной инженерии — повернуть
развитие опухолевой клетки в нормальную.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник