От чего может быть синдром нунан
Синдром Нунан – генетическая патология, которая характеризуется развитием у больных симптомокомплекса, сходного с болезнью Шерешевского-Тернера, но встречается у лиц обоих полов и не сопровождается изменением количества хромосом. Симптомами этой патологии являются малый рост, гипертелоризм, крыловидные складки на шее, пороки развития мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, у мужчин – бесплодие. Диагностика синдрома Нунан производится на основании данных настоящего статуса пациента, изучения его наследственного анамнеза, молекулярно-генетических и цитологических исследований. Специфического лечения патологии не существует, применяют симптоматическую и поддерживающую терапию.
Общие сведения
Синдром Нунан (тернероидный синдром с нормальным кариотипом) – наследственное заболевание, которое сопровождается развитием у больных обоих полов клинической картины синдрома Шерешевского-Тернера при сохранении нормального кариотипа. Впервые это заболевание было описано в 1962 году детским кардиологом Жаклин Нунан, которая обратила внимание на сочетание пороков сердца с низкорослостью, наличием крыловидных складок на шее и другими нарушениями. В настоящее время выяснена генетическая природа синдрома Нунан – это заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, однако в основном передача идет по материнской линии. Значительная часть случаев патологии обусловлена спонтанными мутациями. Причиной передачи по материнской линии является наличие у мужчин выраженных аномалий развития мочеполовой системы вплоть до бесплодия. Распространенность синдрома Нунан по различным данным составляет от 1:1000 до 1:16 000 новорожденных. Это заболевание в среднем чаще встречается у девочек и протекает у них несколько легче, чем у мальчиков. Генетические дефекты при синдроме Нунан обнаруживаются примерно у половины больных, поэтому врачи-генетики продолжают изучение этого заболевания с целью более точного определения его причин.
Синдром Нунан
Причины синдрома Нунан
По данным современной генетики, синдром Нунан обусловлен мутациями гена PTPN11, расположенного на 12 хромосоме. Он кодирует последовательность одного из белков-регуляторов клеточного ответа на разнообразные внешние влияния. Другие дефекты этого гена обуславливают развитие таких заболеваний, как ювенильная миеломоноцитарная лейкемия, метахондроматоз и некоторые наследственные пороки развития сердечно-сосудистой системы. В настоящий момент описано несколько десятков мутаций гена PTPN11, в основном дефекты расположены на 3, 7 и 13 экзонах. На этих участках кодируются домены протеина, структура которых обуславливает переход сигнального белка в активное состояние. Изменение аминокислотной последовательности резко снижает активность и нарушает работу данного соединения, что приводит к развитию синдрома Нунан.
Дефектами гена PTPN11 обусловлена лишь половина случаев развития синдрома Нунан, в остальных случаях этиология заболевания остается неизвестной. Мутации наследуются по аутосомно-доминантному механизму, однако большинство новых случаев заболевания обусловлено спонтанными герминативными генетическими дефектами. Семейные варианты синдрома Нунан обычно характеризуются передачей по материнской линии, так как у больных женщин, в отличие от мужчин, сохраняется фертильность и возможность зачать ребенка. Нарушение клеточного ответа на различные воздействия приводит к формированию пороков сердечно-сосудистой, мочевыделительной и отчасти опорно-двигательной системы. Интеллектуальное развитие при синдроме Нунан страдает в различной мере – от выраженной умственной отсталости до незначительно сниженного или нормального интеллекта.
Симптомы синдрома Нунан
Клиническая картина синдрома Нунан характеризуется значительной схожестью с синдромом Шерешевского-Тернера – низкий рост (высшая граница порядка 150-160 сантиметров), наличие крыловидных складок на шее, деформация локтевых суставов. У пациентов выявляются характерные черты лица – широкая переносица с гипертелоризмом, птоз (опущение уголков рта вниз), антимонголоидный разрез глаз, низкое расположение ушных раковин, нередко сопровождающееся их деформацией. Лицо часто асимметричное. Шея у больных синдромом Нунан короткая, грудная клетка впалая, пальцы на руках укорочены. Также наблюдаются нарушения со стороны лимфатической системы – возможны лимфатические отеки нижних конечностей и (реже) кистей.
Со стороны внутренних органов при синдроме Нунан наиболее часто встречаются разнообразные пороки сердца – это может быть стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки и другие нарушения. Нередки патологии мочевыделительной системы. У таких больных часто отмечается гидронефроз, гипоплазия почек или даже агенезия одной из них, в старшем возрасте все это может приводить к хронической почечной недостаточности. Половое развитие при синдроме Нунан особенно сильно страдает у больных мужского пола – у них часто развивается гипоплазия яичек, крипторхизм, олиго- или азооспермия, в 90% случаев такие пациенты остаются бесплодными. У девочек с данным заболеванием недоразвитие половой системы выражено слабее, в основном наблюдается гипоплазия наружных половых органов и более позднее наступление менструаций, однако фертильность может быть сохранена.
Умственное развитие при синдроме Нунан обычно несколько снижено по сравнению со здоровыми сверстниками, иногда выявляются различные степени умственной отсталости. Среди других нарушений при этом заболевании отмечают повышенную кровоточивость, более легкое развитие гипертрофических и келоидных рубцов. В некоторых случаях наблюдается снижение уровня иммунитета и плоскостопие. Как правило, больные синдромом Нунан сохраняют уровень умственного и физического развития, позволяющий им выполнять определенную работу – иными словами, инвалидизация таких пациентов возникает не всегда.
Диагностика синдрома Нунан
Для выявления синдрома Нунан используют метод общего осмотра, изучение наследственного анамнеза больного, кардиологические исследования, генетические и цитогенетические анализы. Вспомогательную роль в диагностике этого заболевания играют анализы на уровень половых и других гормонов, изучение функционирования мочевыделительной и половой системы больных. При осмотре девочек с синдромом Нунан определяются изменения, нередко приводящие к постановке диагноза синдром Шерешевского-Тернера – низкий рост, крыловидные складки, характерный тип лица. Однако предположение о наличии данного заболевания опровергают результаты изучения кариотипа больных – у них определяется нормальное количество хромосом (46 ХХ у девочек и 46 XY у мальчиков). Таким образом, цитогенетический анализ является основным методом дифференциального диагноза синдромов Нунан и Шерешевского-Тернера.
При проведении кардиологических исследований (электрокардиографии, эхокардиографии и других) при синдроме Нунан в 80% случаев выявляются разнообразные врожденные пороки сердца – стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки, открытый Боталлов проток. У больных старшего возраста может регистрироваться гипертрофия различных отделов миокарда. Довольно часто у больных синдромом Нунан при проведении ультразвукового исследования определяются аномалии развития почек – от гидронефроза и гипоплазии до полного отсутствия (агенезии) одной из них. У пациентов мужского пола нередко определяется крипторхизм, который следует дифференцировать с полной агенезией яичек, что также может иметь место при этом состоянии. Спермограмма обнаруживает азооспермию или снижение количества активных сперматозоидов. При проведении УЗИ у девочек с синдромом Нунан выявляют уменьшенные размеры матки и яичников, но тяжелые пороки развития внутренних половых органов нередко отсутствуют.
Анализ крови на различные гормоны при синдроме Нунан у мальчиков обычно подтверждает снижение уровня тестостерона различной степени – от нижней границы нормы до выраженного дефицита. При этом уровень гипофизарного гонадотропина довольно ощутимо повышается у пациентов обоих полов. Концентрация гормона роста, несмотря на низкорослость больных синдромом Нунан, находится в пределах нормы или даже несколько повышена. Молекулярно-генетический анализ при этом заболевании сводится к секвенированию гена PTPN11 с целью выявления мутаций. Отсутствие мутаций не является полноценным критерием для исключения синдрома Нунан – по последним данным, дефекты PTPN11 имеют место только у половины таких больных. В настоящее время основным поводом для постановки диагноза является наличие характерной клинической картины на фоне нормального кариотипа больных.
Лечение синдрома Нунан
Специфического лечения синдрома Нунан на сегодняшний день не существует, применяются разнообразные симптоматические мероприятия, в том числе и хирургического характера. Чаще всего помощь хирургов уже в раннем возрасте требуется для коррекции врожденных пороков сердца, характерных для этого заболевания. У мальчиков может определяться длительный крипторхизм, поэтому для снижения риска злокачественного перерождения тканей яичек осуществляют исправление этого дефекта оперативным путем. Кроме того, при синдроме Нунан может потребоваться вмешательство хирургов в случае выраженных нарушений формирования мочевыделительной системы или выраженного лимфостаза нижних конечностей. При проведении операций необходимо учитывать повышенную склонность таких больных к развитию кровотечений.
Консервативное лечение у мальчиков с синдромом Нунан обычно включает в себя заместительную терапию андрогенами – это позволяет уменьшить проявления гипогонадизма. При нарушении функций мочевыделительной системы и развитии хронической почечной недостаточности показан регулярный гемодиализ. В тяжелых случаях ставится вопрос о трансплантации почки, однако при синдроме Нунан потребность в этом возникает достаточно редко. Если больная с данным синдромом вынашивает ребенка, требуется тщательный патронажный контроль над течением беременности и поддерживающее лечение витаминно-минеральными комплексами.
Прогноз и профилактика синдрома Нунан
Прогноз синдрома Нунан относительно жизни больного довольно благоприятен, особенно при правильно и своевременно производимых симптоматических мероприятиях – коррекции пороков сердца, крипторхизма и других нарушений. Больные должны проходить регулярное обследование у специалистов различного профиля, главным образом у кардиолога, уролога или андролога. Это позволяет выявить возможные осложнения синдрома Нунан на ранних этапах и начать их своевременную терапию. Каких-либо иных методов профилактики этого состояния на сегодняшний момент не существует за исключением пренатальной диагностики. Следует учитывать, что при наличии заболевания у будущей матери вероятность развития синдрома Нунан у ребенка (при генетически здоровом отце) составляет 50%.
Источник
Что такое синдром Нунана?
Синдром Нунана (синдром Ульриха-Нунана, тернероидный синдром с нормальным кариотипом) — это состояние, вызывающее как характерные изменения внешнего вида, так и физиологические изменения, которые влияют на функционирование организма по нескольким признакам. Заболевание считается редким и, по оценкам, поражает примерно 1 из 1000-2500 человек. Синдром Нунана не связан с каким-либо конкретным географическим регионом или этнической группой.
Хотя синдром Нунана не опасен для жизни, если человек болен им, у него могут возникнуть сопутствующие заболевания, в том числе болезни сердца, нарушения свертываемости крови и некоторые виды рака в определенный момент жизни. Эти сопутствующие проблемы со здоровьем ожидаются в связи с синдромом Нунана.
Прогноз будет намного лучше, если периодически посещать врача, чтобы следить за своим здоровьем и получать своевременное лечение любых возникших болезней и расстройств, до того, как они начнут вызывать серьезные последствия.
Выявление этого синдрома основано на распознавании нескольких связанных с ним симптомов. Тяжесть заболевания может варьироваться, и некоторые люди могут иметь более очевидные физические особенности или более значительное воздействие на здоровье, чем другие. Если вы уже знаете, что у вас есть родственники с диагнозом синдром Ульриха-Нунана, это может послужить причиной выявления признаков того, что вы или ваш ребенок можете страдать от этого синдрома.
Характерные проявления синдрома
Синдром Нунана проявляется как внутри, так и снаружи тела, что приводит к характерному появлению, отмеченному физическими особенностями состояния, а также медицинскими проблемами, вызванными заболеванием.
- Внешность: Черты лица и тела человека, страдающего синдромом Нунана, могут показаться довольно необычными или могут казаться вполне нормальными. Наиболее очевидные физические признаки, связанные с этим состоянием, — размер головы больше обычного, широко расставленные глаза и немного короче среднего рост (см. фото).
- Голова: Лицо и голова человека с синдромом, часто описываются как треугольной формы, потому что лоб пропорционально больше, чем маленькая челюсть и подбородок.
- Глаза: Отмечается, что глаза наклонены вниз, иногда кажется, что они наклонены в стороны от лица. Веки могут быть толстыми, создавая глубокие кожные складки.
- Шея: Синдром Ульриха-Нунана также связан с перепончатой шеей, что означает, что у людей, затронутых этим заболеванием, может быть более толстая, чем обычно, шея с кожными складками, которые, кажется, будто образуют «паутину» между верхней частью груди и челюстью (см. фото).
- Отек: У некоторых людей с синдромом могут наблюдаться отечность тела, рук, ног или пальцев. Это обнаруживалось как у младенцев, так и у взрослых с синдромом Нунана, и вызвано это отеком в результате скопления жидкости.
- Короткий рост и пальцы: В разных культурах люди с синдромом Нунана бывают ниже среднего, а также могут иметь короткие пальцы. Дети с этим состоянием, как правило, не меньше среднего при рождении, но растут медленно в младенчестве, и, следовательно, низкий рост — это то, что первым можно заметить в младенчестве или в раннем детстве.
Хотя синдром Нунана обычно ассоциируется с определенными чертами лица и типом телосложения, однако существует широкий спектр того, как эти особенности будут проявляться. Поэтому внешний вид лица и тела не может достоверно определить, есть ли у кого-то данная болезнь или нет.
Симптомы синдрома Нунана
Есть несколько симптомов этого состояния, и они могут или не могут повлиять у всех больных с синдромом Нунана.
- Проблемы с питанием: Некоторые дети с заболевание могут не есть, как все нормальные дети того же возраста, и это может вызвать проблемы с набором веса и задержкой роста.
- Проблемы с сердцем: Наиболее распространенная проблема со здоровьем, связанная с синдромом Нунана, — это проблема с сердечно-сосудистой системой, называемая стенозом клапана легочной артерии. Эта проблема мешает притоку крови от сердца к легким, что приводит к таким симптомам, как усталость, одышка или синеватый цвет губ или пальцев (цианоз). Через некоторое время у людей с нелеченным стенозом клапана легочной артерии может развиться увеличенное сердце, которое также вызывает усталость и может со временем привести к серьезным проблемам с сердцем, таким как сердечная недостаточность. Есть и другие пороки сердца, связанные с синдромом Нунана, в том числе гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, дефект межпредсердной перегородки и дефект межжелудочковой перегородки.
- Синяки или кровотечения: Синдром Ульриха-Нунана может вызвать проблемы со свертыванием крови, что приводит к чрезмерным кровоподтекам, а также к кровотечению в течение более длительного, чем обычно, периода времени после травмы.
- Изменения зрения: По крайней мере, половина детей с заболеванием имеют проблемы со зрением и движениями глаз, такие как амблиопия (ленивый глаз).
- Слабые кости: У детей и взрослых с синдромом Нунана могут возникнуть проблемы с формированием и прочностью костей, в результате чего хрупкие кости могут легко ломаться или приводить к необычной деформации тела, особенно груди. Примером необычной структуры костей, которая может возникнуть при синдроме Нунана, является глубокая «яма» в верхней части груди. Неясно, почему это происходит, и не касается всех, у кого есть данный синдром.
- Половое созревание: Мальчики и девочки с заболеванием могут испытывать задержку полового созревания. У некоторых мальчиков яички не опущены, и в более позднем возрасте они могут испытывать снижение фертильности.
- Задержка обучения: Существует связь между расстройствами обучения и синдромом Нунана, хотя связь не является сильной. В целом, текущая информация о когнитивном развитии лиц с заболеванием позволяет предположить, что у детей, страдающих этим синдромом, шансы на получение образования выше среднего, хотя чаще всего у детей и взрослых, страдающих синдромом Нунана, наблюдаются средние интеллектуальные способности.
Причины синдрома Нунана
Синдром Нунана возникает в результате дефекта белка, который часто вызывается генетической аномалией. Генетическая аномалия изменяет белок, который участвует в изменении скорости роста организма.
Этот белок специфически функционирует в пути передачи сигнала RAS-MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который является ключевой частью клеточного деления. Это важно, потому что человеческое тело растет через процесс деления клеток, который является производством новых клеток человека из уже существующих клеток. Деление клетки по существу приводит к двум клеткам вместо одной, вызывая рост частей тела. Это особенно важно в младенчестве и детстве, когда человек растет в размерах. Но деление клеток продолжается на протяжении всей жизни, так как тело восстанавливается и обновляется. Это означает, что проблемы с делением клеток могут повлиять на многие органы по всему организму. Вот почему синдром Ульриха-Нунана имеет так много связанных физических и косметических проявлений.
Поскольку синдром Нунана вызван изменениями в RAS-MAPK, его специально называют РАСопатия. Существует несколько РАСопатий, и все они относительно редкие расстройства.
Гены и наследственность
Нарушение функционирования белка при синдроме Нунана вызвано генетическим дефектом. Это означает, что гены в организме, которые кодируют белок, ответственный за синдром, имеют ошибочный код, обычно называемый мутацией. Мутация, как правило, наследственная, но может быть спонтанной, что означает, что она произошла без наследования от родителя.
Оказывается, есть четыре различных генных нарушения, которые могут вызвать данное заболевание. Этими генами являются ген PTPN11, SOS1, RAF1 и ген RIT1, причем дефекты гена PTPN11 составляют примерно 50% случаев синдрома. Если человек наследует или развивает какие-либо из этих 4 генных аномалий, ожидается возникновение синдрома Нунана.
Этот синдром наследуется как аутосомно-доминантное заболевание, что означает, что если у одного из родителей есть заболевание, то и ребенок будет им болеть. Это связано с тем, что наследование этой конкретной генетической аномалии от одного из родителей вызывает дефект в продукции белка RAS-MAPK, который не может быть компенсирован, даже если индивидуум также наследует ген нормальной продукции белка.
Есть случаи спорадического синдрома Нунана, что означает, что генетическая аномалия не наследовалась ребенком от родителей. У человека со спорадическим синдромом в будущем может родиться ребенок с этим заболеванием, потому что дети больного могут унаследовать новую генетическую аномалию.
Диагностика
Наиболее убедительным доказательством синдрома Нунана является генетический тест. Однако, по оценкам, от 20 до 40 процентов людей, у которых диагностирован синдром, не имеют семейного анамнеза состояния или не имеют характерных отклонений, обнаруженных при генетическом тестировании. Иногда подтвердить диагноз могут и другие тесты, и наблюдения.
- Лабораторные тесты: Анализ крови для оценки функции свертывания крови может быть нормальным или ненормальным у людей с синдромом Нунана. Не существует сильной корреляции между анализами крови, которые оценивают свертываемость крови, и симптомами кровоподтеков или кровотечений.
- Тесты функции сердца: Диагноз легочной гипертензии, а также других пороков сердца, связанных с синдромом, может подтвердить диагноз этого состояния. Однако все сердечные заболевания, связанные с этим синдромом, могут возникать и при других обстоятельствах; выявление одного из состояний сердца не подтверждает синдром, а отсутствие проблемы с сердцем не означает, что у человека нет синдрома Нунана.
- Генетическое тестирование: Есть несколько генов, которые были связаны с заболеванием, и если эти гены идентифицированы, особенно среди членов семьи, это может быть диагностическим подтверждением синдрома.
Лечение синдрома Нунана
Лечение синдрома Ульриха-Нунана сфокусировано на нескольких аспектах заболевания.
- Предотвращение серьезных проблем с сердцем: Ранняя диагностика и лечение проблем с сердцем могут предотвратить долгосрочные последствия для здоровья. В зависимости от тяжести и типа заболевания сердца, лечение или тщательное наблюдение этих заболеваний могут быть лучшим вариантом.
- Выявление и лечение медицинских осложнений: Синдром Нунана связан с различными осложнениями здоровья, начиная от кровотечений и заканчивая бесплодием и раком. Пока что нет теста, который мог бы предсказать, разовьется ли у вас одна из этих проблем. Тщательное медицинское обслуживание включает в себя регулярные посещения врача, чтобы врач мог выявлять возникающие проблемы с помощью истории болезни и медицинских осмотров, пока они еще поддаются лечению.
- Стимулирование нормального роста: Для стимулирования роста некоторых детей с синдромом Нунана используется гормон роста, который помогает достичь оптимального роста, формы и структуры костей. Хотя гормон роста используется в качестве успешной стратегии для лечения детей с этим заболеванием, уровни гормона роста, а также других гормонов, не является аномальными у людей, страдающих этим заболеванием.
Прогноз и осложнения
Ожидаемая продолжительность жизни с синдромом Нунана, как правило, нормальная, но могут возникнуть осложнения со здоровьем, которые необходимо решать с медицинской или хирургической помощью.
- Кровотечение может привести к кровопотере, которая может вызвать симптомы усталости. Реже чрезмерное кровотечение может привести к потере сознания или острой необходимости переливания крови.
- Болезни сердца являются наиболее распространенными последствиями для здоровье больных синдромом. Заболевания сердца могут привести к сердечной недостаточности, и поэтому важно поддерживать регулярное наблюдение у кардиолога.
- Если есть синдром Нунана, существует повышенная вероятность возникновения некоторых видов рака, особенно рака крови, таких как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и нейробластома.
Источник