Острый коронарный синдром и цитокины

Пусковой механизм острого коронарного синдрома (ОКС) — нарушение целостности атеросклеротической бляшки с последующим тромбообразованием [5, 7]. В последние годы большое внимание уделяется изучению роли цитокинов в механизме развития иммуновоспалительных реакций у пациентов с ОКС [1, 2, 10, 11, 15]. Этот интерес обусловлен тем, что клетки макрофагально-фагоцитарной системы, играющие важнейшую роль в патогенезе атеросклероза, активно участвуют в синтезе цитокинов — медиаторов межклеточного взаимодействия [18]. В норме секреция цитокинов отдельных классов осуществляется только в небольших количествах. Наиболее интенсивно эти медиаторы синтезируются Т-хелперами и макрофагами [10].

Согласно современной концепции о воспалительной природе атерогенеза дестабилизация атеросклеротической бляшки является результатом дисбаланса между действием про- и противовоспалительных механизмов [4]. При изучении патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний среди наиболее известных провоспалительных цитокинов особое внимание уделяется α-фактору некроза опухолей (TNF-α), исходя из его ключевой роли в развитии иммунного воспаления [19, 20]. Так, многие звенья сложного механизма взаимодействия эндотелия и лейкоцитов находятся под контролем именно TNF-α. Показано, что TNF-α регулирует процессы адгезии и экстравазации лейкоцитов, увеличивая экспрессию адгезионных молекул, и контролирует выработку такого хемокина, как интерлейкин (ИЛ) 8, который является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов и др. [6, 20]. Результаты исследовании свидетельствуют о прогностическом значении уровня TNF-α и интерлейкина-6 в сыворотке крови у больных ОКС [16, 19]. Так, между риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и коронарной смертью при годичном наблюдении выявлена прямая корреляция с уровнем TNF-α и ИЛ-6 [12, 17, 20]. Каскаду индукторов воспаления противостоит система защиты эндотелия, связанная с синтезом оксида азота и противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10 [13|. Поэтому изучение уровня маркеров воспаления при ОКС, на наш взгляд, представляет большое значение для анализа тяжести процесса.

Целью работы явилась оценка уровня, провоспалительных (TNF-α и ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-10) цитокинов у больных ОКС.

Материал и методы

В работе обследовано 63 больных ОКС с момента начала болевого приступа до первых суток. Средний возраст больных составил 51,4±0,7 года (от 33 до 69 лет). Больные были разделены на 3 группы с учетом поставленного диагноза. 1-гр составили больные ОКС с подъёмом (эллевацией) сегмента ST. 2-гр составили ОКС без подъёма (эллевации) сегмента ST. 3-гр составили практически здоровые люди. Диагноз ОКС у пациентов устанавливали клинически, по данным ЭКГ, по результатам лабораторных, биохимических исследований по определению аспартатаминотрансферазы.

Для определения цитокинового статуса в периферической венозной крови изучали концентрацию провоспалитльных цитокинов — интерлейкина-6 и фактор некроза опухолей (α-ФНО; TNF-α), а также противовоспалительного цитокина интерлейкина-10. Забор крови производился сразу при поступлении больного в приёмное отделение. Содержание цитокинов в сыворотке крови определяли методом твёрдофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (СПб, Россия) на иммуноферментном анализаторе «Human» (Германия).

Обработка полученных результатов клинических исследований проводилась с использованием таблиц Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследования:

В первую группу включали больных с типичным болевым приступом длительностью не менее 20 минут и подъёмом сегмента ST более 1 мм на ЭКГ. Во вторую группу объединяли больных с ангинозным болевым приступом продолжительностью не менее 20 минут без подъёма сегмента ST, и(депрессией сегмента ST).

Динамика маркеров воспаления при ОКС и в контроле представилась следующим образом. Наиболее высокие уровни провоспалительного маркера ИЛ-6 отмечался в первой группе: во 2-й группе исходный уровень ИЛ-6 также отличался от показателей группы контроля (ИЛ-6: в группе больных ОКСПST 114,8±5,6пкг/мл, в группе больных ОКСБПST 98,6±3,7 пкг/мл, p<0,001, в группе контроля 27,9±2,5 пкг/мл). Наибольшее увеличение секреции ИЛ-6 позволяет отнести этот цитокин к одному из главных патогенетических звеньев развития ОКС.

В проведённом нами исследовании у больных преобладал дисбаланс провоспалительных цитокинов ФНО-α (54,8 %;p<0,01). У группы больных ОКСПST гиперпродукция ФНО-α составила 79,2±2,5пкг/мл, что в 2,9 раза выше показателей группы контроля. У больных ОКСБПST показатели ФНО-α составили 46,8±1,6пкг/мл, что выше показателей группы контроля в 1,7 раза.

Уровень показателей ИЛ-10 был вариабельным, что видимо связано с различным иммунологическим ответом на воспалительный процесс в сосудистом эндотелии больных ОКС. Установлено, что у больных ОКСПST ИЛ-10 был повышен по сравнению с таковыми больными и составил 40,5±1,7 пмк/мл, у больных ОКСБПST группы показатель составил 67,3±2,1пкг/мл, соответственно в 2,96 и 4,9 раза выше показателей здоровых лиц. Существует мнение, что повышение концентрации ИЛ-10 носит компенсаторный характер, контррегуляторный характер по отношению к провоспалительным цитокинам. В данном случае ИЛ-10 выступает в качестве фактора стабилизирующего течение заболевания. Есть предположение о том, что в русле сосуда ИЛ-10 проявляет провоспалительную активность [13].

Таким образом, дестабилизация течения ИБС и развитие ОКС характеризуются активацией иммуновоспалительных реакций с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, которые развиваются на фоне угнетения активности противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Снижение уровня противовоспалительного цитокина у больных ОКС, сопровождающееся гиперэкспрессией ИЛ-6 и ФНО-α, что ассоциировалось с тяжестью течения ОКС.

Таблица 1

Показатели содержания иммуноцитокинов (Пкг/мл) у больных острым коронарным синдромом

Обсуждение

В последние годы большое значение в дестабилизации течения ИБС придается иммуновоспалительным реакциям [4, 6, 7, 20]. Этот факт получил подтверждение и в нашей работе. Известно, что ИЛ-6 играет фундаментальную роль в развитии воспаления, его гиперпродукция имеет большое значение при ряде воспалительных процессов, в том числе атеросклерозе. Продукция ИЛ-6 контролируется ФНО-α. Нами установлена гиперэкспрессия ИЛ-6 при ОКС, максимальные его величины определены у больных ОКСПST. Полученные результаты согласуются с данными литературы [12, 17], которые показывают, что осложненное течение НС ассоциируется со значимым повышением уровня ИЛ-6, С-РБ и тропонина Т, причем содержание ИЛ-6 нарастает быстрее, чем показатели тропонина Т и СРБ [8, 12, 16]. В литературе имеются сведения, что клетки, образующие атерому, способны индуцировать продукцию ФНО-α [19]. В нашей работе установлена гиперэкспрессия ФНО-α у больных ОКС. Следует полагать, что одновременное определение ФНО-α и ИЛ-6 позволит составить более полное представление о тяжести течения и прогнозе у больных ОКС. Полученные данные, свидетельствующие о повышенной продукции провоспалительных цитокинов, ассоциирующейся с тяжестью течения ОКС, подчеркивают важную роль гиперэкспрессии ФНО-α и ИЛ-6 в формировании клинического течения и прогрессировании ИБС. Результаты исследования согласуются с данными экспериментальных работ, указывающих на повышенную экспрессию медиаторов воспаления не только в плазме крови, но и в миокарде при нарушении его функции [3, 6, 9, 12, 14]. В эксперименте установлена способность провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α, индуцировать ремоделирование миокарда с прогрессирующим снижением его сократимости. ИЛ-10 относится к противовоспалительным цитокинам, подавляющий клеточный иммунный ответ. ИЛ-10 выступает как фактор подавления активности макрофагов, угнетает секрецию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α), уменьшает экспрессию молекул адгезии (ICAM-1) и стимулирует фибринолиз [13]. Нами установлено, что дестабилизация течения ИБС характеризуется снижением активности противовоспалительного цитокина ИЛ-10 на фоне существенного подъема уровней провоспалительных цитокинов. Изменения концентрации про- и противовоспалительных цитокинов коррелировали с тяжестью течения ИБС и были наиболее существенными у больных ОКСПST. Согласно мнению авторов, существует определенный баланс между процессами воспаления и заживления, между про- и противовоспалительными цитокинами, который определяет степень активности атеросклеротической бляшки и может существенно влиять на течение ИБС [3, 10]. При стабильной стенокардии имеет место некоторая компенсация регуляторных механизмов, поддерживающих равновесие между про- и противовоспалительными цитокинами, поскольку компенсаторное повышение уровня ИЛ-10 оказывает протективное действие и способно регулировать активность атеросклеротической бляшки, предотвращая индукцию экспрессии провоспалительных цитокинов и, следовательно, замедляя прогрессирование ИБС. Неспецифические факторы системы иммунорегуляции, относящиеся к семейству цитокинов, при падении уровня ИЛ-10 могут приводить к активации потенциально аутореактивных Т-лимфоцитов, индуцирующих избыточную выработку провоспалительных цитокинов, которые выполняют деструктивные функции по отношению к миокарду как органу–мишени и источнику аутоантигенной детерминации [13]. Следовательно, в механизмах активации атеросклеротической бляшки, следствием которой является дестабилизация течения ИБС, большое значение имеют факторы регуляции продукции про- и противовоспалительных цитокинов: дисбаланс в цитокиновой сети приводит к активации иммуновоспалительных реакций.

Заключение

Проведенное исследование позволило выявить у всех пациентов с ОКС количественное и качественное изменение цитокинового статуса. Активация провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-6 сопровождается увеличением уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Повышение концентрации цитокинов в сыворотке крови является свидетельством активного системного воспаления у больных ОКС.

Таким образом, определение у обследуемых лиц показателей цитокинового статуса расширяет диагностические возможности клиницистов и позволяет по-новому подойти к изучению состояния иммунной системы организма в клинической практике.

Литература:

1.                  Аляви Б. А. Значение биохимических маркёров некроза миокарда при остром коронарном синдроме. // Медицинский журнал Узбекистана. Ташкент. 2008;3:76–78.

2.                  Бондарь Т. П., Цогоева Т. В. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов. // Русский медицинский журнал. М. 2002;10 (19):847–851.

3.                  Князева Л. А. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета типа 2. // Иммунология. М. 2005;3:175–177.

4.                  Королева О. С., Затейщиков Д. А. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления. // Фарматека. М. 2007; 8/9: 30–36.

5.                  Лутай М. И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? Украинский кардиологический журнал. 2002;(5):45–9.

6.                   Мазуров В. И., Столон С. В., Липецкая Н. Э., Болдуева И. А. Содержание провоспалителытых цптокннов ИЛ-2. ИЛ-8 и растворимою рецептора ИЛ-2 в крови у больных ИБС различных вариантов. Тер арх 2001; 12:14–17.

7.                  Нагорнев В. А., Яковлева О. А., Мальцева С. В. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления сосудистой стенке. // Вестник РАМН. М. 2000;10:45–50.

8.                  Насонов Е. В., Александрова Е.Н, Панюкова Е. В. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). // Кардиология. М. 2001;6:60–64.

9.                  Фуштей И. М., Подсевахина С. Л., Лашкул З. В. Диагностическое значение про- и противовоспалительных цитокинов у больных с разными клиническими формами острого коронарного синдрома. // Медицина неотложных состояний. 2007;6(13):83–94.

10.              Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология 1997;(5):7–13.

11.               2. Rader D. L. Inflammatory markers of coronary risk. N Engl J Med 2000;343:1179–82.

12.               Alwi I., Santoso T., Suyono S., Sutrisna B., Kresno S. B. The cut-off point of interleukin-6 level in acute coronary syndrome. // Acta Med Indones.- 2007.-Vol.39.-N4.-P.174–178.

13.              Cavusoglu E., Marmur J. D., Hojjati M. R., Chopra V., Butala M., Subnani R., Huda M. S., Yanamadala S., Ruwende C., Eng C., Pinsky D. J. Plasma interleukin-10 levels and adverse outcomes in acute coronary syndrome. // Am. J. Med.- 2011.-Vol.124.-N8.-P.724–730.

14.               Elmas E., Lang S., Dempfle C. E. High plasma levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and interleukin-8 (IL-8) characterize patients prone to ventricular fibrillation complicating myocardial infarction // Clin. Chem. Lab. Med. — 2007.-Vol. 45.-N10.-P.1360–1365.

15.              Gori A. M., Cesari F., Marcucci R., Giusti B., Paniccia R., Antonucci E., Gensini G. F., Abbate R. The balance between pro- and anti-inflammatory cytokines is associated with platelet aggregability in acute coronary syndrome patients. // Atherosclerosis.-2009.-Vol.202.-N1.-P.255–262.

16.               Heeschen C., HammC.W., Bruemmer J., SimoonsM. L. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric. AntiPlatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol 2000;35:1535–42.

17.               Papanicolaou D. A.,Wilder R. L.,Manolagos S. C. ChrousosG. P. The pathophysiologic roles of interleikin-6 in human disease. Ann Intern Med 1998;128:127–37.

18.              Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115–26.

19.               Torre-Amione G., Karadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-α and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation 1996;93:704.

20.              Vaddi K., Nicolini F. A., Mehta P. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon-g by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. // Circulation. 1994;90: 694–699.