Носительство мутации ответственной за развитие синдрома жильбера
Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.
Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.
В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.
Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера
Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.
Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.
В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.
В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
Причины синдрома Жильбера
Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.
В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.
Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.
Патогенез синдрома Жильбера
Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).
Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.
Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.
Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера
Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.
Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:
- метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
- конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.
Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.
Диагностика синдрома Жильбера
Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).
В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.
Источник
С направлением от гепатолога, гастроентеролога и других специалистов (см. в разделе «цены») анализ оплачивается государством. Образец для проведения анализа можете сдать у нас (образец слюны), или у наших партнёров — Центральной лаборатории (образец крови)
Что такое синдром Жильбера?
Синдром Жильбера (Gilbert’s syndrome), или доброкачественная врожденная интермиттирующая (с периодическими обострениями) гипербилирубинемия является наиболее распространенной причиной врожденного повышенного уровня билирубина. Синдром Жильбера не болезнь, а скорее врожденная особенность обмена веществ, которая может привести к повышению уровня билирубина в крови. Синдром Жильбера неопасен, его наиболее заметным симптомом является более или менее выраженная желтуха, что не свидетельствует о серьезном заболевании, это только преходящий косметический дефект. Желтуха не является выраженной, и обычно становится заметной в стрессовых ситуациях, после голодания, после усиленного употребление алкоголя, а также при высоких физических нагрузках. Она ни в коем случае не сигнализирует о поражениях печени, поэтому не требует лечения. У некоторых людей, страдающих этим синдромом, может и не быть желтухи. Синдром Жильбера встречается в среднем у 5-12% популяции жителей Европы (Caucasian) (Borlak at. al., 2000).
Главная цель диагностирования синдрома Жильбера состоит в том, чтобы исключить другие, более серьезные заболевания печени.
Какая вариация в геноме наиболее часто вызывает синдром Жильбера?
Синдром Жильбера вызывается мутациями в гене UGT1A1, который кодирует билирубин- UDP-глюкуронозилтрансферазу (UGT). В случае синдрома Жильбера наиболее часто встречающейся мутацией является инсерция ТА в промоторной области гена UGT1A1 (гомозиготного) (Monaghan G. et. al., 1996). Эта мутация снижает экспрессию билирубина- UDP-глюкуронозилтрансферазы на 30 -50% (Hsieh et.al., 2007). При снижении экспрессии билирубина- UDP-глюкуронозилтрансферазы соответственно повышается уровень билирубина в крови, поскольку билирубин- UDP-глюкуронозилтрансфераза является ферментом, который осуществляет глюкуронидизацию билирубина.
Описание анализа
Для проведения анализа на синдром Жильбера в нашей лаборатории достаточно взять так называемый «образец слюны» – мазок со слизистой оболочки полости рта. Нет необходимости в госпитализации, как в случае применения стандартного метода определения синдрома Жильбера – биохимического анализа мочи. Проведенный на генном уровне анализ является наиболее точным. В мире именно этот метод стал стандартным методом в диагностике синдрома Жильбера.
Рекомендуется учитывать, что люди с синдромом Жильбера, которые принимают медикаменты и для чьего обмена веществ необходима глюкуронидизация (например, иринотекан, парацетамол и др.), могут иметь непереносимость медикаментов (Esteban A. et al., 1999; Innocenti F. et. al., 2004).
Интерпретация результатов
Наиболее распространенной причиной синдрома Жильбера является инсерция ТА в промоторной области гена UGT1A1. В нормальном варианте в промоторной области UGT1A1 в обоих аллелях имеется шесть повторений TА – A(TA)6TAA, но в случае синдрома Жильбера оба аллеля содержат семь повторений TA – A(TA)7TAA.
Пример
У пациента повышенный уровень билирубина в крови. При проведении теста ДНК синдрома Жильбера возможны два варианта ответов по инсерции ТА в промоторной области гена UGT1A1:
1. Врожденный синдром Жильбера подтверждается
Генотип: гомозиготный (TA)7 — оба аллеля содержат инсерцию TA – A(TA)7TAA
2. Врожденный синдром Жильбера не подтверждается
Возможные генотипа:
гомозиготный (TA)6- оба аллеля не содержат инсерцию TA: A(TA)6TAA
гетерозиготный- один аллель содержит инсерцию TA, а второй – нет: A(TA) 6TAA/A(TA)7TAA
Следует искать другие причины повышенного уровня билирубина. В таких случаях нельзя исключить возможность того, что пациент имеет другие мутации в гене UGT1A1, которые этим тестом не проверяются.
Конфиденциальность и этические принципы
Результаты анализа являются строго конфиденциальными. Они будут отправлены только назначившему тест лечащему врачу или пациенту. По результатам анализа ДНК пациент может проконсультироваться со своим врачом. С образцом конкретного пациента будет проведен только назначенный тест, для других целей он не будет использоваться ни при каких обстоятельствах.
Для посещения нашей лаборатории и сдачи образцов для выполнения какого-либо анализа, просьба звонить по тел. +371 26267833 или писать на эл. почту info@genera.lv с указанием интересующего вас анализа; имени, фамилии и года рождения человека, которому необходим анализ; желаемых даты и времени посещения лаборатории; номера контактного телефона.
Литература:
Borlak, J., Thum, T., Landt, O., Erb, K., Hermann, R. Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome) in healthy subjects. Hepatology 32: 792-795, 2000
Esteban A, Pérez-Mateo M (1999). Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert’s syndrome. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics 24 (1): 9–13.
Hsieh, T.-Y., Shiu, T.-Y., Huang, S.-M., Lin, H.-H., Lee, T.-C., Chen, P.-J., Chu, H.-C., Chang, W.-K., Jeng, K.-S., Lai, M. M. C., Chao, Y.-C. Molecular pathogenesis of Gilbert’s syndrome: decreased TATA-binding protein binding affinity of UGT1A1 gene promoter. Pharmacogenet. Genomics 17: 229-236, 2007.
Innocenti F, Undevia S.D., Iyer L., et. al. Genetic variants in the UDP- glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J. Clin. Oncol. 2004; 22:1382-1388.
Monaghan G, Ryan M, Seddon R, Hume R, Burchell B (1996). Genetic variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert’s syndrome. Lancet 347 (9001): 578–81.
Источник
Синдром Жильбера – это наследственная патология, при которой отмечается повышение уровня непрямого билирубина. Распределение данного синдрома в популяции происходит следующим образом:
- африканцы – 36%;
- европейцы – около 2–5%;
- азиаты – примерно 3%.
Причем у лиц мужского пола синдром Жильбера встречается чаще. Впервые он дает о себе знать в подростковом возрасте.
Закон Менделя и принципы наследования синдрома Жильбера
Данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рассмотрим некоторые варианты передачи синдрома Жильбера потомству:
- Если оба родителя являются носителями данного синдрома, то вероятность рождения больных детей будет составлять 25%, носителями будут 50%, а остальные 25% окажутся здоровыми.
- Если оба родителя страдают синдромом Жильбера, то все их дети будут больны.
- Если один из родителей является носителем, а другой болен, то вероятность заболевания будет равняться 50%.
- Если один из родителей носитель, а другой здоров, то 50% детей будут являться носителями, а 50% будут здоровы.
Из приведенных выше примеров видно, что даже у фенотипически (внешне) здоровых родителей может родиться ребенок с синдромом Жильбера. Поэтому, если в родословной человека имеются случаи данного заболевания, то рекомендуется пройти молекулярно-генетическое обследование на предмет мутации генов, отвечающих за развитие синдрома Жильбера. По результатам анализов врач-генетик может определить является ли человек носителем, и как будет проходить наследование синдрома.
Патогенез
В патогенезе данного синдрома выделяют следующие факторы:
- нарушение захвата билирубина микросомами гепатоцитов и нарушение его транспортировки к ним;
- неполноценность фермента УДФГТ, отвечающего за связывание билирубина.
За счет совокупности этих факторов наблюдается повышение уровня непрямого билирубина, который обладает токсичными свойствами.
Факторы, провоцирующие обострение синдрома
- стрессы;
- вирусные и инфекционные болезни;
- инсоляция;
- физические перегрузки;
- употребление алкоголя;
- голодание или диета;
- прием некоторых медикаментов;
- употребление жирной пищи.
Основные симптомы
Для синдрома Жильбера характерно волнообразное течение с периодическими обострениями. Частота их у всех пациентов индивидуальна. У некоторых обострения случаются 1-2 раза в год, а других 1 раз в несколько лет.
Главным признаком является иктеричность склер (реже кожи), т.е. их легкая желтушность. Она проявляется под воздействием факторов риска, описанных выше.
Другими симптомами являются:
|
|
Лечение синдрома Жильбера
Немедикаментозное лечение включает в себя правильное питание, борьбу со стрессами, повышение иммунитета.
Из медикаментозных средств в индивидуальном порядке назначаются:
|
|
Профилактика обострений
Предупреждение обострений синдрома Жильбера включает в себя устранение факторов риска. Т.е. ведение правильного образа жизни (отказ от вредных привычек, аутогенные тренировки, правильное питание и т.п.).
Подводя итог вышесказанному можно сделать вывод, что синдром Жильбера – это доброкачественная болезнь. Как показывает история, некоторые известные люди имели в анамнезе данную патологию, но это не мешало им развиваться и творить.
Медицинские праздники
Всемирный день анестезиолога принято отмечать 16 октября, именно в это…
Популярно-информационные статьи
С алкогольным отравлением не следует шутить. Узнайте, как определить о…
Неврология
Диастематомиелия — сочетаемый порок развития позвоночного канала, сост…
Источник