Низкомолекулярный гепарин при антифосфолипидном синдроме

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Тромбоз — ведущее клиническое проявление антифосфолипидного синдрома (АФС) — инициирует большинство патологических процессов, так или иначе приводящих к гестационным осложнениям либо вовсе к потере беременности.

Противотромботическая терапия — золотой стандарт предотвращения акушерских осложнений, связанных с АФС. Позволяет сохранить репродуктивный потенциал пациенток. Должна быть обязательно персонифицированной, эффективной, направленной на все звенья гемостаза, начинаться с этапа прегравидарной подготовки, быть безопасной для матери и плода и предполагать мониторинг, продолжаться в течение всей беременности и после родов (с коррекцией дозы и комбинацией препаратов при необходимости).

Противотромботические препараты для будущих мам

1. Антиагреганты. Во время беременности применяются:

ингибиторы ЦОГ — аспирин (125 мг), тромбо АСС (50–100 мг), аспирин кардио (81 мг), кардиомагнил (75 мг);
ингибиторы фосфодиэстеразы — курантил (25–75 мг);
трентал (0,1–0,2 г);
блокаторы рецепторов АДФ — клопидогрел;
блокаторы рецепторного комплекса гликопротеинов IIb/IIIa — плавикс.

2. Прямые антикоагулянты — гепарины. Возможно применять:

нефракционированный гепарин (НФГ);
низкомолекулярные гепарины (НМГ) — дальтепарин (фрагмин), эноксапарин (клексан, гемапаксан), надропарин (фраксипарин), бемипарин (цибор);
гепариноиды (сулодексид) — назначается со второго триместра беременности;
непрямые парентеральные ингибиторы Ха-фактора — фондапаринукс (арикстра);
новые пероральные антикоагулянты:
дабигатран (прадакса) — прямой ингибитор IIа-фактора;
ривароксабан (ксарелто) — прямой ингибитор Ха-фактора — запрещен во время беременности.

3. Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К). Нельзя назначать при беременности: проникают через плаценту и обладают тератогенным воздействием.

Глюкокортикоидные препараты, применявшиеся ранее,
сейчас не назначают, поскольку они приводят
в т. ч. к гестационному сахарному диабету.
Возможно их использование лишь при прегестационных аутоиммунных заболеваниях
у матери и в некоторых программах поддержки беременности
после вспомогательных репродуктивных технологий.

Традиционная терапия при АФС

Аспирин. Воздействует сразу на несколько механизмов развития АФС. Основное влияние заключается в необратимом ингибировании ЦОГ. Следует помнить, что все антиагреганты циркулируют в крови 7–10 дней, сохраняя геморрагический риск, — их следует отменять на 37-й неделе беременности.

Аспирин обладает противовоспалительным эффектом, улучшает микроциркуляцию и препятствует микротромбообразованию в ложе плаценты. В низких дозах является индуктором цитокинов, в частности интерлейкина-3, который способствует полноценной имплантации и развитию плаценты.

Дипиридамол (курантил). По данным новейших исследований, как антиагрегант сам по себе практически бесполезен. Он может быть использован либо в качестве препарата, расширяющего сосуды в плацентарной системе, либо в комбинации с другими противотромботическими средствами. Курантил влияет на систему гемостаза только в дозе 75 мг 3 раза в сутки, но в таком случае он тяжело переносится из-за «синдрома обкрадывания» (если в плаценте есть ишемизированные участки, то мелкие артериолы в них и так расширены максимально, а курантил расширяет артериолы в здоровых участках, способствуя притоку крови к ним). Снижение дозы улучшает состояние женщины, но влияние на гемостаз заметно ослабевает.

Трентал (пентоксифиллин). Снижает агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию в плаценте благодаря восстановлению эластичности мембран эритроцитов. Усиливает эффект гепарина.

Низкомолекулярные гепарины. Оказывают более слабый антикоагулянтный и более длительный антитромботический эффект, ослабляют агрегацию тромбоцитов, в меньшей степени способствуют развитию остеопороза.

Имеют предсказуемый антикоагулянтный эффект, обладают пролонгированным действием. Не вызывают иммунную тромбоцитопению — не влияют на первичное звено гемостаза (чем лучше очищен НМГ, тем меньше вероятность тромбоцитопении). Могут применяться амбулаторно. Не проникают через плаценту, безопасны при грудном вскармливании.

НМГ — это золотой стандарт антитромботической терапии и профилактики во всем мире.

Применяются в лечебных и профилактических дозах. Оказывают эффект даже в условиях циркуляции провоспалительных цитокинов.

Сравнительная оценка некоторых НМГ

Эноксапарин (клексан). Высокая биодоступность (более 95%) и скорость всасывания (2,35 ч), большая активность в отношении Ха-фактора (3,9). Длинный период полувыведения (4,1–4,5 ч).

Надропарин (фраксипарин). Хороший препарат, однако чуть менее активный по сравнению с клексаном. Биодоступность 90%, скорость всасывания 3,62 ч, период полувыведения 3,7 ч, активность в отношении Ха-фактора 3,5.

Далтепарин (фрагмин). Значительно уступает первым двум препаратам по всем пунктам. Преимущество: в аннотации указано, что разрешен к применению в первом триместре беременности.

Важно знать, что отличия в химической структуре НМГ предопределяют
различное количество мест связывания с антитромбином-3 и неодинаковую
активность по отношению к Ха-фактору.
Биодоступность препаратов этой группы разнится, потому возможны
варианты дозирования и способа введения. Отсюда вывод, что препараты НМГ
не являются абсолютно взаимозаменяемыми. Дозы (профилактические
и терапевтические) каждого НМГ рассчитываются индивидуально.

Новые возможности в противотромботической терапии

Гепариноиды — гликозамингликаны высокой степени очистки. Отличаются от НМГ тем, что помимо гепарина имеют в составе дерматансульфат. Способны влиять на все звенья гемостаза, но слабее, чем препараты направленного действия. Имеют капсулированную форму. Дают возможность длительного применения без контроля за параметрами системы гемостаза.

Представитель этой группы сулодексид зарегистрирован в Беларуси. Может применяться со второго триместра беременности. Профилактическая доза 500 ЛЕ в сутки, лечебная — 1 000–1 500 ЛЕ в сутки. Оказывает антикоагулянтный, антитромботический, профибринолитический, ангиопротективный эффекты.

Цибор (бемипарин). Второе поколение НМГ, один из самых низкомолекулярных гепаринов с очень выраженным анти-Ха-эффектом. Это выделяет его среди других НМГ, потому что чем ниже доза НМГ, тем меньше антитромбина-3 затрачивается на достижение антикоагулянтного эффекта. Время полувыведения цибора дает возможность использовать его у беременных 1 раз в сутки (по 3 500 ЕД), тогда как прочие НМГ надо принимать по 2 раза из-за повышенной фильтрации почек. Препарат применяется в России.

Поскольку гепарин имеет малый терапевтический индекс, из-за возможности передозировки необходим мониторинг АЧТВ — этот показатель должен удлиняться в 1,5–2 раза. Кроме того, контролируются D-димер и гемостазиограмма в динамике.

При назначении НМГ и антиагрегантов стоит учитывать и прием других препаратов, потенцирующих их действие: спазмолитиков, сульфата магния.

тромботическая терапия позволяет сохранить
беременность пациенток, страдающих АФС.
напоминать женщинам, планирующим
о необходимости проходить прегравидарную
терапию подбирать индивидуально.

Клинические случаи

Пациентка М., 27 лет. Госпитализирована в акушерское отделение в 30 недель беременности по поводу угрозы преждевременных родов. Жалуется на периодические тянущие боли внизу живота.

Рост 173 см, вес 74 кг. Из соматической патологии — пролапс митрального клапана 1-й степени, миокардиодистрофия, субклинический гипотиреоз. Менструации с 13 лет, регулярные, по 4–5 дней через 26–28 дней, безболезненные.

Первая беременность в 2013 году закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 8–9 недель. Вторая в 2014-м — антенатальной гибелью плода в сроке 36 недель. Прегравидарной подготовки не было.

Перед планированием третьей беременности М. получила специализированную консультацию. Из результатов лабораторных исследований обращали на себя внимание ПТВ 11,6 сек и D-димер более 400 нг/мл. Рекомендовано обследование на АФС и генетические тромбофилии. Выявлены IgM и IgG к кардиолипину (подтверждены двукратно), повышенный генетический риск физиологического протекания беременности в связи с обнаружением неблагоприятных вариантов генов АСЕ (ген ангиотензинпревращающего фермента), F13A1 (ген фактора свертывания крови VIII) и PAI-1 (ген ингибитора активатора плазминогена).

На прегравидарном этапе назначены: кардиомагнил 1 таблетка в сутки, фрагмин 2 500 ЕД подкожно 1 раз в сутки, утрожестан 200 мг интравагинально, фолиевая кислота 4 мг в сутки, неуробекс 1 таблетка в сутки, магне В6 2 таблетки 3 раза в сутки, омега-3 1 капсула в день, эутирокс 75 мг утром.

Третья беременность наступила без стимуляции. Осложнилась ранним токсикозом легкой степени (рвота), истмико-цервикальной недостаточностью в 16 недель — проведена хирургическая коррекция.

До и после зачатия велся контроль гемостазиограммы в динамике, показатели не выходили за пределы референтных величин. Коррекция дозы не потребовалась.

Пациентка наблюдалась акушером-гинекологом совместно с гематологом. При проведении второго скринингового УЗИ у плода обнаружены киста сосудистого сплетения и гиперэхогенный кишечник. М. дважды консультировалась в медико-генетическом центре. При повторном УЗИ отклонений в развитии плода не выявлено.

В сроке беременности 268 дней проведено кесарево сечение и родилась доношенная девочка массой 3 500 г без отклонений в состоянии здоровья.

В послеоперационном периоде показатели гемостазиограммы были в пределах нормы, женщина продолжала получать фрагмин 2 500 ЕД в сутки.

Выписана на седьмые сутки, послеоперационный период протекал без особенностей. Назначен фрагмин в прежней дозе в течение 6 недель после родов, контроль гемостазиограммы в динамике в амбулаторных условиях. Настоятельно рекомендована подготовка при планировании следующей беременности.

Пациентка В., 24 года. Поступила в акушерское отделение в сроке беременности 34–35 недель с диагнозом «Хроническая фетоплацентарная недостаточность, стадия субкомпенсации, задержка внутриутробного развития плода 1-й степени.

Генетическая тромбофилия. Истмико-цервикальная недостаточность: коррекция акушерским пессарием. Хронический пиелонефрит, стадия ремиссии. Хронический тонзиллит, стадия ремиссии. Миопический астигматизм».

Срок беременности по последней менструации 35 недель, по первому УЗИ 33–34 недели, по второму — 33–34 недели, по последнему — 32 недели.

Рост 172 см, вес 86 кг.

Беременность четвертая, желанная. Первые три в 2013, 2014 и 2015 годах завершились самопроизвольным прерыванием в сроках 9–10, 8–9 и 5–6 недель соответственно. Прегравидарную подготовку не проходила.

Спустя 6 месяцев после последней потери беременности В. проконсультировалась в специализированном учреждении. Из особенностей обследования: гемоглобин 116 г/л, гематокрит 0,47, ПТВ 10,5 сек, АФПК 165%, D-димер более 400 нг/мл. Предложено обследование на АФС и наследственные тромбофилии. Выявлены IgM и IgG к β-2-гликопротеину, кардиолипину (подтверждены двукратно), а также неблагоприятные варианты аллелей генов eNOS (ген эндотелиальной синтазы оксида азота), F2 (ген протромбина), MTHFR (ген метилентетрагидрофолатредуктазы), PAI-1 (ген ингибитора активатора плазминогена).

В. не явилась на повторную консультацию, требуемую прегравидарную подготовку не получила.

Принимала фолиевую кислоту в дозе 3 мг в сутки. Впервые обратилась в женскую консультацию в сроке 10–11 недель.

Назначена соответствующая комплексная терапия: фрагмин в профилактической дозе, кардиомагнил 1 таблетка в сутки, утрожестан 400 мг в сутки интравагинально, фолиевая кислота 4 мг в сутки, магне В6 2 таблетки 3 раза в сутки, омега-3 1 таблетка в сутки.

Течение беременности осложнилось угрозой прерывания в сроках 17–18 и 30–31 неделя, истмико-цервикальной недостаточностью (коррекция хирургическая, акушерским пессарием).

Пациентка родоразрешена в плановом порядке через естественные родовые пути в сроке беременности 262 дня. Родился мальчик массой тела 2 100 г. В послеродовом периоде у пациентки была анемия легкой степени. Выписана на шестые сутки.

Рекомендовано продолжить противотромботическую терапию в прежней дозе в течение 6 недель с контролем гемостазиограммы в амбулаторных условиях, планировать следующую беременность (проходить прегравидарную подготовку).

Маргарита Ванюкевич,

врач-акушер-гинеколог

Волковысской ЦРБ.

Конкурс "Антивирус 2020"

Источник

1. Что такое АФС (антифосфолипидный синдром)?

Это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся артериальными или венозными тромбозами/тромбоэмболиями и/или повторной потерей плода и связанный с наличием антител к определенным белкам плазмы, которые часто находятся в связи с фосфолипидами.

Если такой синдром развивается в отсутствие других заболеваний, то такой АФС называют первичным. Вторичным называют АФС, развивающийся на фоне СКВ и других аутоиммунных заболеваний, а также на фоне некоторых инфекционных болезней или при приеме определенных лекарственных средств.

2. Что такое антифосфолипидные антитела (АФА)?

Для выявления АФА используются три основных разновидности тестов:

волчаночный антикоагулянт (ВА, синонимы LA, lupus anticoagulant);
антитела к кардиолипину (АКЛ, синонимы антикардиолипин, aCL, IgG aCL, IgM aCL);
антитела к бета-2-гликопротеину-1 (анти- ß2-GPI).

Волчаночный антикоагулянт – это антитела к белкам плазмы, участвующим в процессе свертывания крови. Если такие антитела присутствуют, то они при проведении анализа на свертывание «в пробирке» препятствуют образованию некоторых комплексов, что приводит к удлинению времени свертываемости (такие тесты как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, aPTT), тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT), каолиновое время и, редко, протромбиновое время). Для обнаружения ВА необходимо выполнение тестов на свертывание в три этапа:

1) При проведении анализа с кровью пациента обнаруживается удлинение времени свертывания;

2) При добавлении нормальной плазмы в соотношении 1:1 к плазме пациента не происходит нормализации времени свертывания (оно произойдет если имеется дефицит факторов свертывания у пациента);

3) При добавлении фосфолипидов к плазме пациента происходит нормализация времени свертывания.

Различные скрининговые тесты на ВА не могут быть использованы для утверждения о наличии ВА в плазме крови пациента и служат лишь для отбора образцов для проведения дальнейшего трехэтапного тестирования.

Антикардиолипиновые антитела – это антитела к белкам плазмы, связанными с фосфолипидами, такие как кардиолипин. Возможно обнаружение антител разных классов, таких как IgG, IgA, IgM. Согласно международного референсного стандарта содержание таких антител указывается в «фосфолипидных единицах» — GPL для IgG, MPL для IgM. Положительным может считаться превышение референсного уровня в 2 и более раз. Как правило, положительным считают уровень выше 40 ед GPL или MPL. Доказана связь с тромбозами высоких уровней антител класса IgG, значение изолированного обнаружения антител IgM и IgA (т.е. в отсутствие антител IgG) не ясно.

Антитела к бета-2-гликопротеину-1 в отличие от антикардиолипиновых антител направлены к белку, не связанному с фосфолипидами. Анализ менее стандартизирован, нежели ВА или АКЛ.

Могут ли встречаться АФА у здоровых?

Да, такие антитела могут встречаться у здоровых. В одном исследовании у здоровых доноров ВА был выявлен в 8% образцов, а АКЛ – в 1%. У женщин АФА встречаются чаще, чем у мужчин.

АФА могут обнаруживаться у здоровых беременных. Частота обнаружения АФА у беременных с неосложненным (обычным) течением беременности составила от 0 до 11%, в большинстве исследований – около 2%. Крупный литературный обзор у 14000 женщин дал заключение об обнаружении АФА у 5% здоровых беременных женщин.

Какая связь между АФА и неблагоприятными исходами беременности?

Были описаны следующие неблагоприятные исходы беременностей у пациенток с АФА:

необъяснимая потеря плода после 10 недели беременности;
ранняя тяжелая преэклампсия и эклампсия;
задержка внутриутробного развития плода.

Имеются предположения о связи АФА с повторными (более 3 раз) выкидышами в ранние сроки, но это противоречивое предположение. Многие эксперты не считают, что АФА провоцируют выкидыши в ранние сроки.

НЕТ связи между АФА и бесплодием.

В мета-анализе не была подтверждена гипотеза о возможном влиянии АФА на неуспех процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Диагноз определенного АФС может быть поставлен только при сочетании КЛИНИЧЕСКОГО и ЛАБОРАТОРНОГО признака.

Клиническими признаками АФС являются:

тромбоз (должен быть безусловно подтвержден визуализацонным или гистологическим методом);
потеря плода в позднем сроке (не объяснимая другими причинами потеря морфологически нормального плода в сроке более 10 недель);
одни или более преждевременные роды в сроке ранее 34 недель по причине преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности;
три или более последовательных потери плода в раннем сроке (менее 10 недель, которые не могут быть объяснены хромосомными аномалиями, материнскими анатомическими или гормональными причинами).

Лабораторными признаками АФС являются обнаружение АФА в 2 или более последовательных анализах с интервалом не менее 8 (12) недель не ранее чем за 5 лет до клинического проявления:

антитела к кардиолипину (стандартизованным методом ИФА) класса IgG и/или IgM в высоком или умеренном титре (более 40 единиц GPL или MPL);
антитела к бета-2-гликопротеину-1 (класса IgG или IgM с уровнем выше 99 перцентиля для лабораторной методики);
волчаночный антикоагулянт (трехэтапным методом).

У меня не было клинических проявлений АФС, но обнаружили АФА. Врач назначил метипред (дексаметазон, преднизолон) для снижения уровня антител…

Нет методов лечения, позволяющих снизить уровень антител. Однозначно доказано, что глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.) НЕ ВЛИЯЮТ на уровень АФА и не должны использоваться для лечения АФС.

Мне назначили плазмаферез (х сеансов) для снижения уровня АФА…

Плазмаферез может механически удалить антитела, но они вновь синтезируются. Процедуры могут осложняться разными нежелательными явлениями и не имеют доказанной эффективности в лечении АФС. Плазмаферез может выполняться у некоторых пациентов с АФС, имеющих осложнения, такие как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Мне по поводу АФС назначили низкомолекулярный гепарин (фраксипарин, клексан) на 3 недели под контролем коагулограммы…

Гепарины или низкомолекулярные гепарины назначаются при показаниях на весь срок беременности, а не «курсами». Контроль уровня АФА во время лечения гепаринами не осуществляется, т.е. повторные анализы АФА при подтвержденных АФА не нужны. Коагулограммы выполняются один раз в триместр, чаще – только при обнаружении отклонений в коагулограммах.

Мне назначили по поводу АФС курантил…

Курантил не исследовался у беременных с АФС в контролируемых клинических испытаниях и его реальная эффективность и безопасность неизвестны. В некоторых исследованиях обнаружены положительные эффекты курантила, но требуется подтверждение этих находок в адекватных клинических испытаниях.

Мне назначили по поводу АФС внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)…

ВВИГ исследовался для ведения беременных с АФС и продемонстрировал худшую эффективность по сравнению с гепаринами. Поэтому в настоящее время ВВИГ не рекомендуется у беременных с АФС.

Мне назначили по поводу АФС аспирин 100 мг в день, потом посмотреть коагулограмму…

Аспирин является антитромбоцитарным препаратом и не оказывает существенного влияния на показатели коагулограммы. Поэтом нет никакого смысла при приеме аспирина контролировать коагулограмму.

Мне рекомендовали ежемесячное (раз в 2 месяца, раз в 3 месяца) исследование АФА во время беременности и коррекцию лечения по результатам…

Уровень АФА спонтанно (т.е. без лечения) колеблется во время беременности. Снижение уровня АФА не является благоприятным прогностическим признаком, мониторирование АФА во время беременности не имеет смысла. Терапия во время беременности постоянна и не должна зависеть от уровня АФА.

Врач предлагает лечение аспирином и гепарином из-за обнаружения АФА…

Выбор терапии осуществляется с учетом индивидуальных факторов.

Общие рекомендации по ведению беременных пациенток с АФС следующие:

пациентки с АФС и предшествующим тромбозом: должны получать антикоагуляцию варфарином с поддержанием МНО на уровне 2.0-3.0. Но варфарин тератогенный (т.е. вызывает уродства у плода). Поэтому перед планированием беременности рекомендуется смена варфарина на нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин, который продолжается всю беременность, а после родов возобновляется прием варфарина;
пациентки с АФС и потерей плода в позднем сроке в анамнезе: рекомендуется комбинация низкомолекулярного гепарина и низкодового (75-150 мг) аспирина всю беременность с продолжением гепарина 6-8 недель после родов;
пациентки с АФС и преэклампсией/эклампсией в анамнезе: рекомендуется прием низкодозового аспирина (эффективное средство профилактики эклампсии). Добавление низкомолекулярного гепарина по результатам оценки кровотока в плаценте.
пациентки с АФА без клинических признаков АФС: рекомендуется прием низкодозового аспирина всю беременность. Решение о применении низкомолекулярных гепаринов индивидуализировано, нет адекватных клинических исследований по данной проблеме. Если нет дополнительных факторов риска, то рационально ограничиться только аспирином, при наличии дополнительных факторов риска тромбозов (таких как курение, наследственные тромбофилии) возможно использование гепаринов.

Нормы коагуляционных параметров у беременных

Часто возникает вопрос – почему нельзя пользоваться у беременных параметрами коагулограммы для небеременных женщин?

Беременность сопровождается выраженными изменениями в показателях гемостаза. При нормальной беременности содержание фибриногена повышается вдвое, концентрация ряда факторов свертывания, таких как VII, VIII, IX, X, и XII повышается на 200-1000% от исходных значений. Также отмечается значительное повышения уровня растворимых комплексов фибрина и Д-димера, причем у 25% здоровых беременных такое повышение может иметь место уже в первом триместре. В тоже время, естественная антикоагулянтная активность снижается, так уровень протеина S может снижаться в три раза от исходных показателей.

Определение «норм» при беременности затрудняется не только необходимостью проведения специальных клинических исследований у здоровых беременных, но и большой индивидуальной вариабельностью показателей.

Ниже приведены некоторые нормы коагуляционных параметров при нормально протекающей беременности. Следует отметить, что исследования для определения этих норм включали относительно небольшое число женщин, поэтому к ним следует относиться как к ориентировочным:

Коагуляционные факторы (среднее значение — % от стандарта, диапазон)

Показатели коагулограммы (среднее значение ± стандартное отклонение)

* сроки указаны приблизительно

МНО = международное нормализованное отношение, ЧТВ = частичное тромбопластиновое время, ПТК = протромбиновый комплекс, PAI = ингибитор активатора плазминогена, РФМК = растворимые фибрин-мономерные комплексы

по материалам:

Cerneca F, Ricci G, Someone R, et al: Coagulation and fibrinolysis changes in normal pregnancy. Increased levels of procoagulants and reduced levels of inhibitors during pregnancy induce a hypercoagulable state, combined with a reactive fibrinolysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 73:31, 1997

Stirling Y, Woolf L, North WRS, et al: Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemost 52:176, 1984.

Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:153–68.

Paidas MJ, Ku DW, Lee MJ, et al. Protein Z, protein S levels are lower in patients with thrombophilia and subsequent pregnancy complications. J Thromb Haemost 2005;3:497–501.

Management of high-risk pregnancy / edited by John T. Queenan, Catherine Y. Spong, Charles J. Lockwood. – 5th ed. 2007 by Blackwell Publishing Ltd

Источник: https://www.babyplan.ru/blog/106521/entry-157884-antifosfolipidnyj-sindrom-afs/#ixzz33k2rt6n5

Источник