Нейролептики для лечения болевого синдрома

К психотропным средствам относят нейролептики, анксиолитики (транквилизаторы), антидепрессанты, психостимуляторы, седативные и ноотропные средства.

Психотропные средства применяют не только для лечения психозов, но также для лечения невротических и аффективных расстройств непсихотического круга, психогенных и соматогенных соматоформных расстройств.

Психотропные препараты прочно занимают свое место в комбинированной терапии болевого синдрома.

Это обусловлено тем, что многие из них обладают некоторой аналгезирующей активностью и потенцируют действие обезболивающих средств.

Сочетая психотропные средства с анальгетиками, можно добиться адекватного обезболивания у 80% больных [Kocher 1983]. Включение психотропных средств в комбинированное лечение болевого синдрома позволяет добиться улучшения у 67—90% больных с неврологическими заболеваниями и неоперабельными злокачественными новообразованиями [Poldinger 1983].

Благодаря анксиолитическому седативному и снотворному действию эти средства уменьшают переживание боли, как бы отдаляя ее, у больных уменьшаются тревога, беспокойство, облегчается релаксация и разрывается порочный круг реакций, поддерживающих болевой синдром [Zamperini А., Тере H.J., 1982].

Применяя психотропные средства, следует учитывать как структуру изменений психики (речь идет о психических нарушениях без психотических явлений, т.е. о пограничных состояниях), так и особенности фармакотерапевтических свойств препаратов. Классификация психотропных средств с учетом фармакотерапевтических особенностей предложена Г.Я. Авруцким и А.А. Недувой(1988).

Нейролептики

Антипсихотическое действие обусловлено угнетением Д2-дофаминовых постсинаптических рецепторов в лимбической системе и полосатом теле [Hoffmeister Е, Stille G., 1980]. Седативное действие связано с влиянием на лимбические образования и восходящую ретикулярную формацию ствола [Харкевич Д.А., 1981; Hoffmeister Е, Stille G., 1980].

Собственно анальгетическое действие нейролептиков объясняют сродством к серотониновым С2-рецепторам [Lai Н. et al., 1980; Reynolds G.etal., 1983].

Побочные эффекты нейролептиков тоже связаны с блокадой дофаминовых рецепторов (экстрапирамидные расстройства), в-адренергических рецепторов (постуральная гипотензия, мидриаз, аритмии, затруднение эякуляции) и м-холинорецепторов (сухость слизистых оболочек, запор, задержка мочеиспускания, тахикардия, повышение внутриглазного давления, импотенция) [SeemanM.V., 1981].

Производные фенотиазина обладают анальгетической активностью, способны облегчитьталамическую боль [Budd R., 1981], усиливают действие наркотических анальгетиков, купируют тошноту и рвоту, возникающие при их введении.

Однако при таком сочетании усугубляются угнетение дыхания, седативный эффект и опасность постуральной гипотензии [Williams N.E. 1982].

Наиболее выраженным анальгетическим свойством обладает левомепромазин (тизерцин) и в меньшей мере аминазин (хпорпромазин, ларгактил). Алимемазин (терален) и тиоридазин (сонапакс, меллерил) купируют состояния тревоги, страха, напряженности, сочетающиеся с навязчивостью и сенестопатией.

Производные бутирофенона (галоперидол) не только потенцируют обезболивающее действие наркотических анальгетиков, но и сами обладают аналгезирующей активностью. При сочетании с наркотическими анальгетиками они не усиливают угнетение дыхания и постуральную гипотензию.

Побочное действие проявляется сонливостью и экстрапирамидными расстройствами, иногда беспокойством и тревогой, реже галлюцинациями и проходит при отмене препаратов [Budd К. 1981; Williams N.E., 1982]. Дроперидол применяется для нейролептаналгезии  (обычно с фентанилом).

Производное тиоксантена — хлорпротыксен (труксал) — обладает выраженным седативным свойством, эффективен при тревожно-депрессивных синдромах. Клозапын (лепонекс) купирует психомоторное возбуждение, аффективную напряженность, облегчает релаксацию, не вызывает экстрапирамидных осложнений.

Средства, действие которых направлено преимущественно на мезолимбическую систему и не касается полосатого тела (например, тиоридазин, клозапин), предлагают называть антипсихотиками, или «молчаливыми» нейролептиками  [Hoffmeister Е, Stille G., 1980].

При тяжелых неврозах с тревогой и страхом показаны нейролептики, оказывающие седативное действие (терален, тизерцин, лепонекс, хлорпротиксен, сонапакс); при астеноневротинеском симптомокомплексе с явлениями раздражительной слабости — нейролептики, у которых анксиолитическое действие сочетается со стимулирующим эффектом [метофеназат (френолон), тиоридазин (сонапакс), трифлуоперазин (стелазин) или галоперидол]; при ипохондрическом симптомокомплексе и сниженном настроении — метофеназат (френолон), терален или левомепромазин (тизерцин).

Среди препаратов этой группы с седативными свойствами транквилизирующий эффект нарастает в следующем порядке: терален — тиоридазин — неулептил — пропазин — хлорпротиксен — лепонекс — аминазин — левомепромазин.

Левомепромазин и терален обладают выраженным снотворным свойством. Среди нейролептиков со стимулирующими свойствами активирующий эффект нарастает в ряду: терален — тиоридазин — метофеназат — этаперазин — трифтазин — галоперидол — триседил. Эти препараты оказывают также вегетотропное действие.

При приступе мигрени со рвотой в начале приступа назначают перфеназин, метоклопрамид, при мигренозном статусе — хлорпромазин. При синдромах хронической боли, в том числе с симптоматической и протопатической болью синдрома, назначают тиаприд и алимемазин.

При дисфункции сердечно-сосудистой системы, обусловленной активацией симпатической нервной системы, эффективны тиоридазин и терален, а при пароксизмах ВСД — аминазин или дроперидол.

При нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта, икоте, рвоте назначают метофеназат, аминазин, галоперидол, дроперидол, трифтазин, хлорпротиксен. Сульпирид (эглонил) применяют при язвенной болезни желудка и гастродуоденитах.

В последние годы нейролептики стали чаще применять при лечении тикозных и хореиформных гиперкинезов, а также как вспомогательные средства при болевых синдромах. Эти препараты включают в состав литических растворов в сочетании с антигистаминными и наркотическими средствами, анальгетиками или назначают внутрь.

Побочные эффекты обусловлены способностью блокировать дофаминовые, адренергические, серотониновые, м-холинергические и гистаминовые рецепторы. На начальных этапах лечения возникают ранние дискинезии: синдром Куленкампфа — Тарнова (тоническое напряжение орофациальной мускулатуры и насильственное высовывание языка), окулогирные кризы, кривошея, туловищная дистония, акатизия итасикинезия.

При длительном лечении развиваются акинетико-ригидная форма паркинсонизма и поздняя дискинезия со стереотипным хореоатетоидным гиперкинезом в орофациальной мускулатуре. Орофациальные дискинезии возникают под влиянием и других лекарственных средств — дофаминсодержащих препаратов, трициклических антидепрессантов, фенитоина, холинолитиков (циклодол, норакин) и амантадина.

Малые нейролептики (метофеназат, терален, неулептил, пимозид, клозапин) редко вызывают экстрапирамидные нарушения и лучше переносятся больными пожилого возраста. Корректоры нейролептической терапии (циклодол, мидантан) могут в определенной мере предупредить возникновение лишь акинетико-ригидной формы паркинсонизма, но не дискинезии.

Дискинезии возможны и при быстром снижении дозы нейролептика или внезапной его отмене. Для лечения дискинезии, развившейся при применении нейролептиков, предлагают сульпирид по 400—1200 мг в сутки, холинергические препараты — физостигмин, холин, ГАМК ергические средства — бензодиазепиновые препараты и натрия вальпроат, в-блокаторы и резерпин, пирацетам, агонисты дофаминовых рецепторов — бромокриптин и тиролиберин, антагонисты дофаминовых рецепторов — метоклопрамид (церукал, реглан), тремблекс. Однако некоторые из этих препаратов, например бромокриптин и метоклопрамид, сами могут вызывать орофациальную дискинезию.

Редким, но тяжелым осложнением длительной терапии нейролептиками (например, галоперидолом) является синдром злокачественной гипертермии (злокачественный нейролептический синдром). Для лечения злокачественной гипертермии, возникшей на фоне анестезии, назначают средства, корректирующие электролитные нарушения и ацидоз — ингаляции 100% кислорода, инъекции гепарина и фуросемида, в-блокаторы и верапамил.

Летальность при операционной злокачественной гипертермии превышает 70%. При применении дантролена натрия (дантриум) внутривенно из расчета 1—10 мг/кг в сутки [20 мг лиофилизированного дантролена натрия растворяют в 60 мл воды для инъекций или маннитола] и далее при приеме внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки [1 таблетка содержит 25 мг дантролена натрия] летальность снижается до 30%.

Рекомендуется сочетать дантролен натрия с бромокриптином или синеметом. В случае осложнения применение курареподобных препаратов или диазепама купирует гипертонус мышц, в то время как при гипертермии, вызванной анестетиками, эти средства не влияют на мышечную ригидность.

Сходная клиническая картина возможна при индивидуальной передозировке нейролептиков — злокачественном нейролептическом синдроме или на поздних стадиях болезни Паркинсона при длительной леводопатерапии — акинетическом кризе.

В этих случаях рекомендуют:

1) предупредить закупорку дыхательных путей — воздуховоды, кормление и введение лекарств через назогастральный зонд;

2) при нарушении спонтанного дыхания — ИВЛ;

3) в качестве специфических средств коррекции — внутривенное капельное вливание ПК-Мерц 500 мл [200 мг амантадина сульфата] в течение 15 дней и далее таблетки ПК-Мерц [2 таблетки по 100 мг х 3 раза в день] в течение 2 мес;

4) для миорелаксации — дантролен 5-10 мг/кг/сут или в/в, или в/м, реланиум 2 мл в/в или в/м;

5) антипиретические средства против гипертермии;

6) профилактика пневмонии, тромбоэмболических и водно-электролитных расстройств;

7) возобновление отмененной или нарушенной леводопатерапии (зонд).

Нейроэндокринные нарушения при длительной терапии нейролептиками обусловлены гиперсекрецией пролактина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона. Клинические проявления: задержка жидкости и отеки, повышение аппетита, увеличение массы тела, угнетение либидо. Нагрубание молочных желез, нарушение менструального цикла (синдром галактореи — аменореи).

Антиадренергическое действие нейролептиков приводит к артериальной гипотензии, ортостатическому коллапсу, викарной тахикардии. Ортостатические осложнения купируют мезатоном, эфедрином, кордиамином. У больных старше 60 лет нейролептики в 20% случаев вызывают нарушение проводимости и ритма сердца, что обусловливает назначение антиаритмических средств. Тахикардию купируют в-блокаторами.

Считают, что б-адренергическая блокада нейролептиками вызывает аноргазмию у женщин и затруднения эякуляции у мужчин. В этих случаях необходимо снизить дозу нейролептика, а для полноценного полового акта рекомендуют однократный прием ципрогептадина (перитол) в дозе 8—12 мг. Антихолинергические свойства нейролептиков обусловливают сухость во рту, «затуманивание зрения», замедляют моторику кишечника, затрудняют мочеиспускание.

Противопоказания к терапии нейролептиками: заболевания печени, почек, крови, выраженная сердечно-сосудистая недостаточность и нарушение сердечной проводимости. При склонности к тромбоэмболическим заболеваниям следует воздержаться от назначения аминазина, при паркинсонизме — от галоперидола, аминазина и других «больших» нейролептиков. При необходимости препаратом выбора может служить клозапин (лепонекс).

Нейролептики можно сочетать со всеми препаратами, кроме ингибиторов МАО и алкоголя. Эти препараты, (особенно производные фенотиазина, бутирофеноны) потенцируют действие транквилизаторов, седативных препаратов, наркотических и ненаркотических анальгетиков, снотворных и противосудорожных средств. Сочетанное применение производных фенотиазина с антидепрессантами повышает риск экстрапирамидных нарушений.

Сочетание препаратов этого ряда с антигипертензивными средствами и тиазидными диуретиками повышает вероятность резкого снижения АД, ортостатических осложнений. Исключение составляют агонисты р2-пресинаптических рецепторов — клонидин и в-метилдофа. Производные фенотиазина и бутирофенона снижают эффективность антикоагулянтов непрямого действия.

Атипичные антипсихотические средства (ААС) представляют новое поколение антипсихотических средств, которые находят все большее применение для лечения психически больных.

Их преимущества перед традиционными нейролептиками:

1) значительная широта фармакотерапевтического спектра, недоступная прежним нейролептикам;

2) высокая терапевтическая эффективность и минимальная выраженность или полное отсутствие ПЭ, в том числе и таких экстрапирамидных расстройств (ЭПР) как акинетико-ригидный симптомокомплекс, поздняя дискинезия, холинолитические расстройства.

При применении ААС эти расстройства, вызванные традиционными нейролептиками, регрессируют. Именно эти качества привлекают невролога, перед которым встает задача купировать психические расстройства у больных с болезнью Паркинсона, получающих длительное лечение ППС, в том числе и леводопасодержащие препараты.

Клозапин (лепонекс, азалептин) избирательно действует на метаболические и кортикальные системы ДААрецепторов, практически не вызывает ЭПР, обладает высоким сродством к СТ26-серотониновым рецепторам, оказывает сильное седативное действие, снижает системное АД. Начальная доза 12,5 мг 1-2 раза в день, лечебная на 3—4 нед. — до 300 мг в день.

Оланзапин (зипрекса) обладает высоким сродством к СТ2б/Д2-рецепторам. ЭПР не развиваются даже при приемедоз, в 10 раз превышающих терапевтические. Купирует гиперкинез, вызванный нейролептиками, в том числе и позднюю дискинезию. В связи с отсутствием ПЭ начинают со средней терапевтической дозы 10-20 мг 1 раз в день, поддерживающая доза 5 мг/день.

Рисперидон (риспердал, рисполепт) имеет те же фармакологические свойства. Индивидуальная доза колеблется от 2 мг до 8 мг в день в 1-2 приема. Другие ПЭ — гиперпролактинемия и нарушение менструального цикла, галакторея, артериальная гипертензия.

Сертиндол (сердолепт) отличается блокадой ДА-рецепторов мезолимбической области, СТ- и б-адренергических рецепторов, благодаря чему эффективно купирует психотические расстройства, но не вызывает ЭПР и глубокого седативного эффекта. Начальная доза 4 мг в день с последующим увеличением [по 4 мг через день] до 16—24 мг в день.

Кветиапын (сероквель) — фармакологические свойства те же. Выраженные побочные эффекты не описаны. Начальная доза 250 мг в день, средняя лечебная — 250—750 мг в день.

Проблемой может оказаться замена применявшихся нейролептиков ААС.

При внезапной отмене нейролептиков возможны:

1) возобновление психотической симптоматики;

2) появление ЭПР;

3) холинергическая гиперчувствительность — возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

На этом фоне ААС не купирует проявлений отмены и не выявляет действительную эффективность ААС.

Рациональный подход к замене нейролептиков на ААС:

1) постепенно заменить нейролептики, медленно снижая их дозы и дробно постепенно применяя ААС;

2) постепенная полная отмена нейролептиков и последующее применение ААС в режиме медленного повышения их дозы.

Шток В.Н.

Опубликовал Константин Моканов