Нейрофиброматоз 1 типа код мкб

Рубрика МКБ-10: Q85.0

МКБ-10 / Q00-Q99 КЛАСС XVII Врожденные аномалии пороки развития, деформации и хромосомные нарушения / Q80-Q89 Другие врожденные аномалии пороки развития / Q85 Факоматозы, не классифицированные в других рубриках

Определение и общие сведения[править]

Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз — группа системных наследственных заболеваний, характеризующихся пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения, преимущественно кожи, нервной и костной систем, с повышенным риском развития злокачественных опухолей.

В настоящее время доказана генетическая самостоятельность нейрофиброматоза типов 1, 2 и 3.

Нейрофиброматоз типа 1

Синонимы

Болезнь Реклингхаузена, классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз.

Эпидемиология

Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 3 тыс. новорожденных. Оба пола поражаются одинаково часто. Наследуется аутосомно-доминантно. Часты новые мутации, которые в большинстве случаев имеют отцовское происхождение.

Этиология и патогенез[править]

Вызывается мутациями опухолевого супрессора нейрофибромина 1 гена NF1 (17q11.2) и реже микроделеция 17q11 (только 5%).

Патогенез

Отсутствие первичного продукта гена — нейрофибромина, вызванное мутацией гена, может способствовать началу опухолевого процесса.

Клинические проявления[править]

Основные кожные симптомы — пигментные пятна и нейрофибромы. Самый ранний симптом — крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета («кофе с молоком»), врожденные или появляющиеся вскоре после рождения, с гладкой поверхностью и обычно овальными очертаниями. С возрастом количество и размер пятен увеличиваются.

Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках.

Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый. Над глубоко расположенными опухолями характерно грыжевидное выпячивание, при его пальпации палец проваливается как бы в пустоту. Субъективно в области нейрофибром могут наблюдаться боль, парестезии, зуд.

Плексиформные нейрофибромы, представляющие диффузные опухолевидные разрастания по ходу нервных стволов, как правило, врожденные. Они могут располагаться как поверхностно — вдоль черепных нервов, нервов шеи и конечностей, так и глубоко в средостении, забрюшинном пространстве, параспинально. Плексиформные нейрофибромы часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы.

По ходу нервных стволов наблюдают участки гипопигментации, гипертрихоз. Описан характерный признак, особенно выраженный в детском возрасте, — мягкие, подушкообразные ладони (симптом Мордовцева).

Из внекожных симптомов наибольшее диагностическое значение имеют пигментные гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша), возникающие в детском возрасте и обнаруживаемые с помощью щелевой лампы. Частота их выявления нарастает с возрастом. Из других поражений глаз часто встречаются глиомы зрительного нерва.

Среди общих проявлений заболевания отмечают патологию нервной системы, особенно в детском возрасте, и злокачественные опухоли тканей — производных нервного валика у взрослых.
Изменения костей наблюдают у многих больных, у детей — в 43,5% случаев. Характерны низкий рост и макроцефалия. Часто отмечают черепно-лицевую дисплазию, в том числе крыльев клиновидной кости. У большинства больных развивается сколиоз, как правило, на втором десятилетии жизни. Обычно поражается шейно-грудной отдел позвоночника. Характерны псевдоартрозы трубчатых костей, особенно большеберцовых. Обычно эта патология врожденная.

У больных часто наблюдаются разнообразные эндокринные нарушения, патология сердечно-сосудистой системы. К характерным проявлениям болезни относят диффузную хроническую гепатопатию.

Интеллектуальное развитие, как правило, серьезно не страдает, но когнитивные нарушения и трудности в обучении встречаются в 50-75% случаев.

Общий риск развития новообразований выше, чем в популяции в целом — прижизненный риск развития злокачественной шванномы, в основном в возрасте между 20-40 годами, составляет 10-12%, повышен также риск развития рака молочной железы в возрасте до 50 лет.

Синдром Уотсона (пульмонарный стеноз с пятнами «кофе с молоком») является частью спектра заболевания. Нейрофиброматоз-Нунан синдром представляет собой вариант нейрофиброматоза 1-го типа в 99% случаев.

Нейрофиброматоз (незлокачественный): Диагностика[править]

Диагностическим критерием заболевания типа 1 считают наличие двух или более признаков из указанных ниже (ВОЗ, 1992):

• шесть или более пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;

• две или более нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;

• мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки;

• глиома зрительного нерва;

• два или более узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);

• костные изменения — дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;

• наличие нейрофиброматоза типа 1 у родственников I степени родства (по этим критериям).

При гистологическом исследовании в пигментных пятнах определяются гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты.

Нейрофибромы — неинкапсулированные опухоли, в них определяются пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы.

При нейрофиброматозе типа 1 возможна пренатальная диагностика, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

Дифференциальный диагноз[править]

Синдром Легиуса часто клинически неотличим от нейрофиброматоза 1-го типа и обнаруживается у примерно 2% пациентов, выполняющих диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа. Другие дифференциальные диагнозы включают синдром Маккьюна-Олбрайта, синдром Нунан с множественным лентиго и синдром Протея.

Нейрофиброматоз (незлокачественный): Лечение[править]

Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

Профилактика[править]

Прочее[править]

Нейрофиброматоз типа 2

Синонимы: центральный нейрофиброматоз, двусторонняя невринома слуховых нервов.

Эпидемиология

Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 35 тыс. населения. Наследование аутосомно-доминантное, в половине случаев заболевание развивается в результате спонтанных мутаций.

Этиология

Вызывается мутациями гена NF2 (22q11.21-q13.1)

Патогенез

Развитие заболевания связано с инактивацией первичного продукта гена — шванномина (мерлина), предположительно тормозящего опухолевый рост на уровне клеточных мембран.

Клиническая картина

По клиническим проявлениям центральный нейрофиброматоз близок к классическому варианту, но отличается частотой и выраженностью симптомов, а также сроками их появления. Ведущий признак — двусторонняя невринома слухового нерва, развивающаяся практически у всех носителей гена и в большинстве случаев способствующая потере слуха в возрасте 20-30 лет. Из других симптомов наблюдают:

• эпилептиформные припадки;

• судороги;

• параличи;

• умственную отсталость;

• менингеальные симптомы, обусловленные локализацией неврином в головном и спинном мозге.

Кожные проявления могут быть минимальными. Пигментные пятна встречаются примерно у 42% больных, а нейрофибромы — у 19%. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли — невриномы (шванномы). Описано развитие множественных плексиформных шванном.

Узелки Лиша отсутствуют. Возможно раннее развитие катаракты. Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

Диагностика

Диагноз «нейрофиброматоз центрального типа» может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев (ВОЗ,
1992):

• рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва;

• двусторонняя невринома слухового нерва у родственника I степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:

— односторонняя невринома слухового нерва;

— плексиформная нейрофиброма или сочетание двух иных опухолей: менигиома, глиома, нейрофиброма

— независимо от их расположения;

— любая внутричерепная или спинномозговая опухоль.

При гистологическом исследовании шванномы представлены
инкапсулированными опухолями, состоящими из вытянутых веретенообразных клеток и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с нейрофиброматозом 3-го типа (шванноматоз).

Возможна пренатальная диагностика нейрофиброматоза типа 2, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

Лечение

Отдельные, наиболее крупные нейрофибромы могут быть удалены хирургически. Это показано главным образом при подозрении на злокачественный процесс. Однако после удаления нейрофибром, особенно плексиформных, нередки рецидивы.

Методика лечения включает препараты, влияющие:

• на дегрануляцию тканевых базофилов (антигистаминные препараты);

• пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1,01,5 мг/кг);

• снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20-30 инъекций).

Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 мес.

Показано медико-генетическое консультирование. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений. При типе 2 заболевания пенетрантность более высокая.

Нейрофиброматоз 3-го типа (шванноматоз)

Нейрофиброматоз 3-типа (шванноматоз), является наименее распространенной формой нейрофиброматоза. Это клинически и генетически отличная от нейрофиброматоза 1 и нейрофиброматоза 2 форма заболевания. Характеризуется развитием множественных шванном (опухоли оболочки нервов), без участия вестибулярных нервов. Нейрофиброматоз 3-типа развивается в зрелом возрасте и часто ассоциируется с хронической болью. Дизестезии и парестезии могут также присутствовать. Общие локализаций включают позвоночник, периферические нервы, и череп.

Источники (ссылки)[править]

Дерматовенерология [Электронный ресурс] / под ред. Ю. С. Бутова, Ю. К. Скрипкина, О. Л. Иванова — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. — https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970427101.html

https://www.orpha.net

Дополнительная литература (рекомендуемая)[править]

Действующие вещества[править]

Селуметиниб

Источник

Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена)

Нейрофиброматоз I типа (НФ1; болезнь Реклингхаузена; код МКБ-10 Q85.0) — распространенное наследственное заболевание, главным признаком которого является развитие опухоли нервной оболочки — нейрофибромы. Помимо этого у пациентов наблюдаются пигментные аномалии (пятна на коже цвета “кофе с молоком”), глиомы низкой степени злокачественности, дисплазия скелета, узелки Лиша радужной оболочки глаза и другие клинические проявления. Развитие нейрофибромы обусловлено мутациями гена NF1, который отвечает за синтез белка нейрофибромина и является супрессором опухолевого роста. Развитие множественных злокачественных образований при НФ1 может привести к летальному исходу. Пик смертности приходится на средний возраст (до 40 лет). В целом скорость прогрессирования заболевания и тяжесть возникающих осложнений варьируют и зависят от конкретного случая. Медицинская помощь основана на консервативной терапии при болевом синдроме, при осложнениях прибегают к хирургическим методам. Проводится лучевая и химиотерапия.

Нейрофиброматоз I типа был впервые описан немецким врачом-патологоанатомом Фридрихом Даниелем фон Реклингха́узеном (Friedrich Daniel von Recklinghausen) в 1882 г [1, 2]. В 1956 г. врачи Кроу, Шулль и Нил (Crowe, Schull, & Neel) опубликовали эпохальную рукопись, в которой подробно описали многочисленные проявления заболевания [3]. В 1982 г. В. М. Рикарди (V. M. Riccardi) выделил 8 типов нейрофиброматоза, где I тип (болезнь Реклингхаузена) представляет собой классическую форму патологии [4].
В 1990 г. был открыт ген NF1, отвечающий за развитие нейрофиброматоза I типа [2, 4, 5]. В настоящее время пристальное внимание уделяется изучению его функций и роли в процессе развития опухоли, а также разработке лекарственных препаратов направленного действия [2].

Распространенность и тип наследования

Болезнь Реклингхаузена — наиболее распространенная форма нейрофиброматоза, на нее приходится 85 % всех известных случаев заболевания (отсюда название — классический нейрофиброматоз) [11]. В разных странах заболеваемость составляет в среднем 1 случай на 2500–7800 человек [8, 10, 11].
В России масштабные статистические исследования наследственных нейрокожных синдромов отсутствуют [10]. По данным медико-генетических исследований, прошедших с 1991 по 2007 гг. в Пермском крае, у 160 из 232 человек, состоявших на учете у нейрогенетика, был нейрофиброматоз I типа [11]. Анализ амбулаторных карт пациентов в Волгоградской области позволил выявить 31 больного (22 мужчины и 9 женщин). 16 % пациентов (5 человек) были младше 12 лет, 25,8 % (8 человек) — подростки 12–18 лет, 58,2 % (18 человек) — люди старше 18 лет [14].
По некоторым данным, распространенность заболевания зависит от возраста и составляет 14 % в возрасте до 10 лет, 44 % — от 10 до 19, 85 % — от 20 до 29, 94 % — старше 30 [13].
НФ1 является моногенным заболеванием и передается по наследству аутосомно-доминантным путем. Риск передачи патологического гена NF1 потомству равен 50 % при условии, что подобная мутация имеется у одного из родителей; если оба родителя являются носителями мутации, риск возрастает до 66,7 % [11].

Проявления НФ1 часто включают сколиоз, затрудненное обучение, нарушения зрения, эпилепсию. Клинические проявления зависят от расположения нейрофибром, которые часто поражают головной и спинной мозг, образуются на веках, конъюнктиве, в средостении, брюшной полости. Симптоматика включает судороги, нарушение функции черепных нервов и сегментов спинного мозга, паралич глазных мышц, птоз, сдавление органов средостения.
В 1987 г. были разработаны 7 главных диагностических критериев для определения НФ1, обнаружить заболевание позволяло наличие у пациента двух и более из них. Однако опубликованный в 2000 г. обзор 1990 случаев НФ1 показал, что у 46 % пациентов НФ1 возникает спорадически и такие критерии не позволяют поставить верный диагноз в возрасте до 1 года. В возрасте 8 лет НФ1 диагностируется уже у 97 % больных со спорадическими формами заболевания, а в возрасте 20 лет — практически у всех пациентов [2].
Первичную диагностику проводит ряд специалистов различного профиля со строгим взаимным контролем состояния больного. Как правило, это врачи общей практики (семейный врач, педиатр, терапевт), а также узкие специалисты (генетики, неврологи, офтальмологи, дерматологи, хирурги и нейрохирурги). В качестве дополнительных методов используется КТ и МРТ головного и спинного мозга (с интервалом 1–2 года и отслеживанием динамики), рентгенография клиновидных и длинных костей, биопсия нейрофибром, а также исследование органов зрения. Немаловажен и осмотр родственников потенциального больного. Если в семье есть один или несколько носителей генетической мутации с типичным клиническим проявлением болезни Реклингхаузена, то у родственников целесообразно проведение ДНК-диагностики с использованием тест-систем, а также пренатальное тестирование (маркеры в области 17q11.2) [2, 15].
У детей младше 6 лет в 95 % случаев верно поставить диагноз можно на основе детального осмотра кожи с выявлением специфических кожных маркеров НФ1 [12]. К 30 годам происходит медленный рост нейрофибром, особенно он заметен в пубертатный период у подростков и во время беременности у женщин. Затем происходит относительная стабилизация. Вероятность прогрессирования заболевания составляет от 3 до 20 % [13].

Для пациентов с НФ1 в большинстве случаев характерны когнитивные нарушения различной степени в сочетании со снижением коэффициента умственного развития (IQ), поэтому рекомендуется обучение таких детей и подростков в специальных школах и проведение соцреабилитации [15]. Для лечения когнитивных расстройств назначаются препараты, в основе действия которых лежит ингибирование p21RAS / митоген-активированной белковой киназы типа ловостатина [16].
При выраженном болевом синдроме специалисты прописывают медикаментозное лечение опиоидными и неопиодными анальгетиками, нейронтином или габапентином, нестероидными противовоспалительными средствами, топираматом, с осторожностью — трициклическими антидепрессантами [15]. При трансформации опухоли в злокачественную проводится хирургическая операция, также применяются лучевая и химиотерапия [1, 15, 16].
Нецелесообразной признана хирургическая операция с целью коррекции деформированного скелета: подобное вмешательство на позвоночнике, во-первых, представляет крайнюю сложность, во-вторых, мутационные изменения затрагивают ранние эмбриологические стадии, из-за чего патологические изменения не прекращаются и после операции [16].

Ген NF1 расположен на 17 хромосоме в локусе 17q11.2. Он охватывает 335 тысяч пар нуклеотидов ДНК и содержит 60 экзонов [6]. Ген кодирует белок нейрофибромин, который экспрессируется в различных типах клеток, в том числе нейронах, глиальных клетках, клетках Шванна, иммунных, эндотелиальных и клетках мозгового вещества надпочечников [2, 4, 6]. Белок выступает в качестве регулятора активности семейства белков-активаторов гуанозинтрифосфатазы (GTPase, GAP) и воздействует на сигналы, управляющие клеточной пролиферацией и дифференцировкой [4, 7].
В настоящее время имеются сведения о более чем 500 различных генных мутациях на хромосоме 17q11.2 у пациентов с болезнью Реклингхаузена, все они нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде онкогенеза. Более 80 % составляют нонсенс-мутации, делеции, дупликации и инверсии, вставки со сдвигом “рамки считывания”, которые охватывают весь ген или его часть и приводят к синтезу нефункционирующего “усеченного” белка. Оставшиеся 20 % — группа мутаций, не затрагивающих “рамки считывания”: внутренние делеции и миссенс-мутации. Наиболее частые повреждения наблюдаются в экзонах 10а–10с.31 и 37 (6–30 % всех мутаций). В некоторых случаях одной из главных причин развития НФ1 становятся хромосомные перестройки, которые затронули критический хромосомный сегмент 17q11.2 [5, 9].
Частота возникновения мутаций NF1 достаточно высока. Мутации наследуются или возникают спонтанно, что связано с большим размером гена и его структурными особенностями [1].

Шнайдер Н. А., Горелов А. И. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена) //Сибирское медицинское обозрение. – 2007. – Т. 44. – №. 3
Gutmann D. H. et al. Neurofibromatosis type 1 //Nature Reviews Disease Primers. – 2017. – Т. 3. – С. 17004
Crowe FW, Schull WJ, Neel JV. A Clinical, Pathologicala and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1956.
Boyd K. P, Korf B. R., Theos A. Neurofibromatosis type 1. J Am Acad Dermatol. 2009;61(1):1-14; quiz 15-6
Шнайдер Н. А., Шаповалова Е. А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена) //Вопросы практической педиатрии. – 2011. – Т. 6. – №. 1. – С. 83-88
Zhu Y., Parada L. F. Neurofibromin, a tumor suppressor in the nervous system // Exp. Cell Res. — 2001. — Vol. 264. — P. 19-28
Cichowski K., Jacks T. NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP // Cell. — 2001. — Vol. 104. — P. 593-604.
Васильев И. А. и др. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение) // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – №. 5. – С. 60
Rutkowski J. L. et al. Genetic and cellular defects contributing to benign tumor formation in neurofibromatosis type 1 // Human molecular genetics. – 2000. – Т. 9. – №. 7. – С. 1059-1066
Блохова Е. Э. и др. Эпидемиология нейрофиброматоза первого типа у детей Рязанской области // Редакционная коллегия: д. м. н. Дмитриев А. В., доценты кафедры к. м. н. Шатская Е. Е., Гудков Р. А. – 2018. – С. 19
Пахомова Д. К. и др. Распространенность нейрофиброматоза 1 типа и значение мероприятий для его раннего выявления // International Scientific and Practical Conference World science. – ROST, 2017. – Т. 5. – №. 5. – С. 22-24
Lammert M. et al. Prevalence of neurofibromatosis 1 in German children at elementary school enrollment // Archives of dermatology. – 2005. – Т. 141. – №. 1. – С. 71-74
Еремина М. Г., Муратова Д. С., Утц С. Р. Пример альтернативного способа коммуникации пациента с нейрофиброматозом в социокультурной среде //Саратовский научно-медицинский журнал. – 2014. – Т. 10. – №. 3
Лаврентьева Д. Ю., Иванова И. Н. Эпидемиология нейрофиброматоза Реклингхаузена в Волгоградской области // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. – 2017. – С. 118
Шнайдер Н. А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз //Международный неврологический журнал. – 2007. – №. 5. – С. 162-167
Скварская Е. А. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. – 2014. – Т. 5. – №. 2. – С. 56-63

Источник