Нефропатия ассоциированная с антифосфолипидным синдромом

1. 2015 Национальные рекомендации по диагностике и лечению нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом (Ассоциация Нефрологов, Научное общество нефрологов России).

Определение

Эпидемиология

Этиология

Классификация

Диагностика

Лечение

Общие принципы лечения АФС-нефропатии

До настоящего времени отсутствуют четко определенные подходы к лечению АФС-нефропатии.

Целями терапии являются:

При остром течении — устранение тромботической окклюзии мелких внутрипочечных сосудов
при хроническом течении — профилактика рецидивов тромбообразования во внутрипочечном сосудистом русле для замедления прогрессирования почечного процесса.

Эмпирический подход к терапии больных АФС-нефропатией при первичном АФС и вторичном АФС в рамках СКВ предусматривает использование прямых антикоагулянтов в момент острого эпизода ТМА и различные режимы применения антикоагулянтов и антиагрегантов при хроническом течении почечного процесса. Выбор адекватного профилактического режима у пациентов с АФС-нефропатией, как и при АФС в целом, основан на стратификации рисков тромбообразования.

Риск развития первого тромбоза любой локализации и рецидивов тромбообразования впоследствии определяют:

Профиль АФЛ

ВА является более сильным предиктором тромбозов, чем АКЛ и анти-β2-ГП1-антитела.

Имеет значение также изотип АКЛ: АКЛ класса IgG более «тромбогенны», чем АКЛ класса IgM.

Риск тромбоза возрастает с количеством положительных АФЛ тестов: минимальный риск имеют пациенты с единственным положительным маркером, сочетание двух любых позитивных тестов увеличивает его. Максимальный риск тромбообразования отмечен при наличии «тройной позитивности» (ВА+аКЛ+ анти-β2-ГП1 антитела) – в 25 раз по сравнению с общепопуляционным.

Наличие системного заболевания

Присутствие АФЛ рассматривают как основной фактор риска тромбозов у больных СКВ.

Наличие дополнительных факторов риска

Выделяют корригируемые и некорригируемые факторы риска тромбозов у больных АФС.

Модифицируемые:

артериальная гипертензия
гиперлипидемия
курение
гипергомоцистеинемия
сахарный диабет
ожирение
малоподвижный образ жизни
применение эстрогенсодержащих препаратов
стресс
хирургические операции
инфекции.

Немодифицируемые:

старший возраст
генетические формы тромбофилии (особенно дефицит антитромбина III, протеинов C и S, Лейденская мутация фактора V и мутация гена протромбина).

Локализация первого тромбоза

Важным фактором риска тромбообразования являются тромбозы в анамнезе. Артериальные тромбозы рецидивируют чаще венозных.

При наличии показаний к исследованию АФЛ для оценки риска тромбоза необходимо выполнение всех трех тестов: ВА, аКЛ и анти-β2- ГП1-ат, а также определение изотипа и титра последних.

Всем пациентам с АФС-нефропатией для минимизации риска тромбообразования следует уделять внимание устранению модифицируемых факторов риска: курения, ожирения, приема эстрогенсодержащих препаратов и пр.

Тактика лечения АФС-нефропатии

Больным с острым течением АФС-нефропатии при первичном или вторичном АФС показано назначение нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов.

Продолжительность лечения и дозы лекарственных средств пока чётко не определены. При остром течении АФС-нефропатии у пациентов с профилем АФЛ высокого риска (персистирование ВА и/или аКЛ в высоком и среднем титрах, наличие «тройной позитивности») антикоагулянты необходимо применять длительно (иногда в течение нескольких месяцев), из-за сохраняющегося гиперкоагуляционного состояния, диагностируемого по наличию маркёров внутрисосудистой коагуляции в кровотоке.

Предпочтение следует отдавать НМГ из-за большей безопасности при равной с НФГ эффективности, отсутствия необходимости постоянного лабораторного контроля в процессе лечения и возможности амбулаторного применения.

Больным с хроническим течением АФС-нефропатии и стабильной или медленно прогрессирующей почечной недостаточностью показано назначение оральных антикоагулянтов.

Оральные антикоагулянты применяют у пациентов с АФЛ-профилем высокого риска длительно. Наиболее распространенным препаратом является варфарин в дозах, обеспечивающих умеренный уровень антикоагуляции (целевое МНО 2,0–3,0).

Терапевтическая доза препарата, позволяющая поддерживать целевой уровень МНО, составляет 2,5–10 мг/сут. Относительное противопоказание к назначению варфарина, кроме тяжёлой АГ, у больных АФС-нефропатией — ХПН на преддиализной стадии.

Всем пациентам с АФС-нефропатией и наличием АФЛ, но без предшествующих тромбозов в анамнезе, показано назначение аспирина в низких дозах или гидроксихлорохина. Гидроксихлорохин можно использовать как в виде монотерапии, так и в сочетании с антитромбоцитарными препаратами или непрямыми антикоагулянтами.

Гидроксихлорохин – антималярийный препарат, обладающий также противовоспалительным и антитромботическим действием. У пациентов с первичным АФС и экстраренальными тромбозами в анамнезе, получающих гидроксихлорохин в сочетании с оральными антикоагулянтами, частота рецидивов тромбозов оказалась ниже, чем при лечении только оральными антикоагулянтами. Гидроксихлорохин также продемонстрировал эффективность в первичной профилактике тромбозов у лиц с бессимптомным носительством АФЛ.

Всем пациентам с СКВ и АФС-нефропатией, независимо от наличия или отсутствия волчаночного нефрита, следует назначать гидроксихлорохин. При остром течении АФСН его необходимо сочетать с НФГ или НМГ.

Больным СКВ при сочетании ВН с АФС-нефропатией, кроме антикоагулянтов, необходимо назначение глюкокортикостероидов и цитостатиков в дозах, определяемых активностью болезни и морфологическим классом ВН.

Для лечения катастрофического АФС следует использовать методы интенсивной терапии. Всем больным КАФС необходимо назначать прямые антикоагулянты в сочетании с глюкокортикостероидами, свежезамороженной плазмой и/или внутривенным иммуноглобулином. Больным СКВ с волчаночным нефритом в случае необходимости следует назначать циклофосфамид. При КАФС, рефрактерном к применению основного режима (СЗП+НФГ+ГКС), следует назначать ритуксимаб в качестве препарата «второй линии».

Основной режим терапии КАФС включает в себя антикоагулянты, ГКС и плазмообмен, что обеспечивает наилучшую выживаемость больных (77,8% против 55,4% при других методах лечения). Возможно использовать СЗП в режиме инфузий. Выбор режима применения ГКС и антикоагулянтов не регламентирован. Однако в момент острого эпизода наиболее предпочтительным представляется пульс-терапия метилпреднизолоном и назначение НФГ. Использование ритуксимаба позволяет снизить летальность в случаях рефрактерности КАФС к традиционному режиму терапии.

Всем больным АФС-нефропатией независимо от клинической формы АФС показано лечение артериальной гипертензии.

Для лечения АГ необходимо применять антигипертензивные препараты различных групп в разных комбинациях с обязательным использованием ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II с антипротеинурической и нефропротективной целями.

Ведение больных АФС-нефропатией во время беременности

Беременность у пациенток с АФС является фактором риска как экстраренальных тромбозов, так и рецидива почечной ТМА.

Всем пациенткам с АФС-нефропатией, независимо от наличия или отсутствия патологии беременности в анамнезе, с момента констатации беременности следует назначать гепаринотерапию.

Низкомолеклярные гепарины являются у беременных пациенток препаратами выбора. Однако при наличии выраженного снижения СКФ дозу препаратов необходимо уменьшать.

Пациенткам с АФС-нефропатией и привычным невынашиванием беременности ( ≥3 неуспешных беременностей) необходимо сочетать гепаринотерапию с низкими дозами аспирина.

В течение всей беременности необходимо мониторировать состояние функции почек, определяя скорость клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина (проба Реберга).

Расчетные методы определения СКФ не применимы во время беременности из-за существенной неточности: формула Кокрофта-Гоулта завышает СКФ примерно на 20 мл/мин, а MDRD, напротив занижает приблизительно на 10мл/мин.

Источник

Определение

Эпидемиология

Этиология

Классификация

Диагностика

Лечение

Основные симптомы АФС

Клиническая картина АФС полиморфна, что определяется разнообразной локализацией тромбов в венах, артериях или мелких внутриорганных сосудах.

Сочетание тромботической окклюзии периферических сосудов и сосудов микроциркуляторного русла формирует клиническую картину полиорганной ишемии, приводящей в ряде случаев к полиорганной недостаточности.

Основные клинические проявления АФС

Венозные тромбозы, преимущественно – глубоких вен голеней (35-55%)
Артериальные тромбозы (25-31%)

Локализация и частота артериальных тромбозов

Церебральные артерии с развитием ОНМК (50%).
Коронарные артерии с развитием острого инфаркта миокарда (23%)
Висцеральные и периферические артерии (27%)

Варианты поражения почек при АФС

Почки могут поражаться при всех вариантах АФС. В зависимости от локализации тромбозов в сосудистом русле почек, протяжённости и темпа развития процесса тромботической окклюзии клиническая картина варьирует от ОПП и тяжёлой, иногда злокачественной, артериальной гипертензии до минимального мочевого синдрома, мягкой или умеренной артериальной гипертензии и медленно прогрессирующего нарушения функции почек.

Особенности тромботического поражения сосудов почек при АФС

Локализация тромбоза	Клинические проявления
Почечная вена	ОПП, протеинурия, гематурия
Ствол почечной артерии	Реноваскулярная АГ, ОПП
Ветви почечной артерии	Инфаркт почки, АГ, ОПП
Мелкие внутрипочечные артерии, артериолы, капилляры	ТМА

Клинико-морфологическая характеристика АФС-нефропатии

АФС-нефропатия — основная форма поражения почек при АФС, которая выявляетс в 90-100% случаев у пациентов с первичным АФС, имеющих признаки нефропатии.

В основе её лежит ТМА, клинико-морфологические признаки и особенности патогенеза которой сходны с таковыми при ГУС (см. Рекомендации по атипичному ГУС). Наиболее ярко симптомы ТМА проявляются у больных КАФС, при котором частота поражения микроциркуляторного русла почек превосходит 70%. У пациентов с ПАФС АФС-нефропатия выявляется в 9-57% случаев.

Основные симптомы АФС-нефропатии

Артериальная гипертензия – у 70–90% пациентов с «первичной» АФС-нефропатией, как правило, умеренная или тяжелая. У больных КАФС возможно развитие злокачественной АГ. Основной механизм АГ при АФС-нефропатии — активация РАС в ответ на ишемию почек.
Нарушение функции почек. Для АФС-нефропатии характерно раннее изолированное снижение СКФ, иногда надолго опережающее нарушение азотовыделительной функции почек. Почечная недостаточность, как правило, носит медленно прогрессирующий характер. Прогрессирование ХПН нередко связано с нарастающей АГ. У больных КАФС в ряде случаев развивается необратимая ОПН.
Мочевой синдром в большинстве случаев представлен умеренной изолированной протеинурией. Возможно развитие нефротического синдрома. Нарастание протеинурии чаще отмечают при тяжёлой, плохо корригируемой АГ. Менее чем у 50% пациентов отмечается микрогематурия.
Морфологическая картина АФС-нефропатии представлена сочетанием гистологических признаков острой (в 30% биоптатов почек) и хронической ТМА. По мере прогрессирования АФС-нефропатии развивается очаговая ишемическая атрофия коры. Комбинация артериосклероза, фиброзной гиперплазии интимы сосудов, интерстициального фиброза с атрофией канальцев и очаговой атрофией коры позволяет диагностировать АФС-нефропатию независимо от наличия признаков острой ТМА.

При первичном АФС возможно острое и хроническое течение АФС-нефропатии.

Острое течение характеризуется развитием остронефритического синдрома с нарастающей креатининемией. В наиболее тяжёлых случаях возникает быстро прогрессирующая почечная недостаточность, как правило, в сочетании с тяжёлой или злокачественной АГ. Хроническое течение у большинства пациентов характеризует синдром «сосудистой нефропатии», представленный сочетанием АГ и умеренного нарушения функции почек независимо от наличия мочевого синдрома. У небольшого числа больных возникает нефротический синдром.

АФС-нефропатия при СКВ

Распространенность АФС-нефропатии при СКВ колеблется в широких пределах, составляя 41-66% среди пациентов с волчанкой и вторичным аФС, 22-33% среди больных СКВ и циркулирующими АФЛ, но без тромбозов, и 4-15% при СКВ без АФЛ.

При этом клинико-морфологические признаки АФС нефропатии отмечаются независимо от наличия или отсутствия ВН. Корреляция между наличием АФС-нефропатии и морфологическим классом ВН отсутствует. Хотя в большинстве случаев АФС-нефропатия сочетается с ВН, возможно изолированное ее развитие (около 3%) в отсутствие гистологической картины ВН. У больных с сочетанием АФС-нефропатии и ВН отмечается чаще наблюдается тяжелая АГ, ОПП и массивная протеинурия, отмечены более быстрое прогрессирование почечной недостаточности с формированием терминальной ХПН, а также большая выраженность гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза.

Возможно следующее объяснение этому: у больных ПАФС клинические проявления нефропатии отступают на второй план по сравнению с тяжёлым поражением ЦНС, сердца и лёгких, в связи с чем часто игнорируются, тогда как при СКВ любые симптомы поражения почек рассматриваются как манифестация ВН. При этом наличие тромбоцитопении или проводимая антикоагулянтная терапия ограничивают возможности выполнения биопсии почки у больных АФС из-за высокого риска осложнений. Тем не менее, в последние годы АФС-нефропатию наряду с тромбоцитопенией, поражением клапанов сердца, хореей и сетчатым ливедо рассматривают как симптом, ассоциированный с циркуляцией АФЛ. АФС-нефропатия чаще всего развивается у пациентов с артериальными тромбозами в анамнезе. Существует сильная связь АФС-нефропатии с ОНМК, сетчатым ливедо, титром АКЛ и наличием ВА. С другой стороны, тяжелая АГ, характерная для АФС-нефропатии, является фактором риска повторных ОНМК. При динамическом наблюдении у пациентов с АФС-нефропатией в рамках СКВ или ПАФС отмечено более частое рецидивирование тромбозов, чем у больных с теми же диагнозами, но без АФСН.

Клинические критерии

Сосудистый тромбоз

Один или более эпизод тромбоза венозных, артериальных или мелких внутриорганных сосудов любой локализации, подтверждённый с помощью инструментальных методов или морфологически.

Акушерская патология

один или более эпизод необъяснимой гибели нормального плода после 10 нед беременности;
одни или более преждевременные роды (нормальным новорождённым) до 34 нед беременности при явлениях преэклампсии или тяжёлой плацентарной недостаточности;
три и более спонтанных аборта до 10 нед беременности.

Лабораторные критерии

Антитела к кардиолипину IgG и/или IgM изотипов в средних или высоких титрах, выявляемые, по крайней мере, дважды с интервалом не менее 12 нед с помощью стандартизованного иммуноферментного метода;
антитела к β2 GP 1 IgG и/или IgM изотипов, выявляемые, по крайней мере, дважды с интервалом не менее 12 нед с помощью стандартизованного иммуноферментного метода
Волчаночный антикоагулянт, выявляемый, по крайней мере, дважды с интервалом не менее 12 нед стандартизованным коагулологическим методом.

Гистологические признаки АФС-нефропатии

ТМА артериол и капилляров и/или:

Фиброзная гиперплазия интимы артериол и междольковых артерий с сужением их просвета
Организующиеся тромбы с реканализацией или без нее
Фиброзная или фиброклеточная окклюзия сосудов,
Фокальная атрофия коры
Зоны атрофии канальцев

Признаки острой ТМА встречаются в биоптатах почек лишь у трети больных АФСН.

В подавляющем большинстве случаев они сочетаются с одним или несколькими (не менее двух) хроническими признаками

В случае появления у пациента с диагнозом достоверного АФС признаков поражения почек (впервые возникшая АГ, мочевой синдром, почечная недостаточность) необходимо выполнение биопсии почки.

Принимая решение о необходимости нефробиопсии, следует помнить о ее высоком риске у больных АФС. Это обусловлено опасностью как кровотечений, связанных с тромбоцитопенией и антикоагулянтной терапией, так и повторных тромбозов, обусловленных отменой антикоагулянтов.

Диагноз АФС-нефропатии следует предполагать при появлении признаков поражения почек у пациентов с АФС, чаще имеющих в анамнезе артериальные тромбозы, чем венозные; у женщин, перенесших раннюю (до 34 нед. беременности) преэклампсию, особенно при сохраняющихся артериальной гипертензии, нарушения функции почек и мочевого синдрома более трёх месяцев после родов, у молодых пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией.

В ряде случаев у больных АФС поражение почек может быть представлено не только АФС-нефропатией, но и различными морфологическими вариантами гломерулонефрита: мембранозной нефропатией, болезнью минимальных изменений, фокально-сегментарным гломерулосклерозом, реже – пролиферативными формами ГН.

В случае морфологической верификации АФС-нефропатии, особенно у больных СКВ и в отсутствие других заболеваний с аналогичной гистологической картиной, рекомендуется исследовать АФЛ.

Если ранее результат исследования АФЛ был негативным, следует повторить их определение в динамике с интервалом не менее 12 нед. по крайней мере дважды.

У больных с морфологическими признаками АФС-нефропатии и персистирующей АФЛ-позитивностью следует диагностировать АФС даже в отсутствие венозных или артериальных тромбозов при условии исключения других заболеваний, гистологическая картина которых представлена признаками острой и хронической ТМА.

У больных АФС сочетание острых и хронических изменений отражает рецидивирование тромбообразования в сосудистом русле почек и свидетельствует о возможности развития острой ТМА у пациентов с хронической сосудисто-окклюзионой патологией. По мере прогрессирования АФС-нефропатии развивается очаговая ишемическая атрофия коры.

Комбинация артериосклероза, фиброзной гиперплазии интимы сосудов, интерстициального фиброза с атрофией канальцев и очаговой атрофии коры позволяет диагностировать АФС-нефропатию независимо от наличия ТМА. Таким образом, ТМА — лишь морфологический эквивалент острого течения тромботического процесса в интраренальных сосудах.

Понятие «АФС-ассоциированная нефропатия» включает ТМА, но не ограничено ею.

Диагностика АФС-нефропатии основана на выявлении клинико-морфологических признаков поражения почек у больных АФС.

Диагноз достоверного АФС устанавливают при наличии хотя бы одного клинического и одного лабораторного критерия.

Дифференциальная диагностика

АФС-нефропатию у пациентов с первичным АФС необходимо дифференцировать с широким кругом заболеваний:

Поражение почек при системных заболеваниях: СКВ, системная склеродермия, узелковый полиангиит, некротизирующие васкулиты.
Гломерулонефриты: острый, быстропрогрессирующий.
Гломерулонефрит при подостром инфекционном эндокардите.
Ишемическая болезнь почек .

Катастрофический АФС, у подавляющего большинства больных протекающий с развитием ОПП, следует дифференцировать с быстропрогрессирующим волчаночным нефритом и острой склеродермической нефропатией, а также острым ДВС-синдромом.

Однако развитие симптомокомплекса КАФС в первую очередь требует проведения дифференциальной диагностики с другими микроангиопатическими синдромами (первичными ТМА):

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Гемолитико-уремический синдром (у взрослых пациентов наиболее вероятен атипичный ГУС, у детей – атипичный и типичный ГУС)