Наследственные синдромы по дэвиду смиту

Цель

Изучение развития болезни, этиологии, частоты встречаемости, типа наследования, патогенеза и лечение данного синдрома.

Задачи

· Рассмотреть частые и редкие симптомы, этиологию и встречаемость болезни

· Изучить патогенез

· Изучить развитие болезни и ее лечение

· Определить тип наследования

Введение

Одна из редких генетических аномалий, вероятность которой при проведении интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) несколько повышена против средних эпидемиологических значений, связана с превышением норм роста плода при беременности и с несогласованным развитием различных отделов организма. Это так называемый синдром Беквита – Видемана (Beckwith-Wiedemann-Syndrom), или синдром «гигантизма с пуповинной грыжей». В некоторых странах употребляется также названием EMG (Exomphalos-Makroglossie-Gigantismus). Типичный признак данного расстройства: увеличенные размер и вес плода, а также новорождённого. Причем рост организма нередко носит асимметричный характер. Это не просто отклонения в линейных размерах тела по разным осям, но и непропорционально большой размер некоторых внутренних органов: печени, селезенки, почек и язык.

Иллюстрируемые принципы

• Многочисленные патогенетические механизмы

• Импринтинг

• Однородительская дисомия

• Вспомогательные Репродуктивные технологии [1, с. 487]

Особенности фенотипических проявлений

• Возраст начала: пренатальный

• Пренатальное и постнатальное опережение роста

• Макроглоссия

• Омфалоцеле

• Висцеромегалия

• Эмбриональные опухоли в детстве

• Гемигиперплазия

• Почечные аномалии

• Адренокортикальная цитомегалия

• Неонатальня гипогликемия [1, с. 487]

Частые симптомы

Психомоторное развитие. Легкая или умеренная умственная отсталость (с неуточненной частотой).

Рост. Макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя; ускоренное созревание костной ткани; широкие метафизы и узкие диафизы длинных трубчатых костей; слабо заметный переход проксимального метафиза плечевой кости в диафиз.

Голова. Макроглоссия; экзофтальм с относительным недоразвитием подглазничного края; пламенеющий невус на лбу и веках; выступающий лобный шов; широкие роднички; выступающий затылок; неправильный прикус из-за нижней прогнатии и верхней микрогнатии; насечки на мочках ушей и задней поверхности завитков.

Внутренние органы. Нефромегалия с дисплазией мозгового вещества почек; панкретомегалия с гиперплазией островков поджелудочной железы; гипертрофия клеток коры надпочечников у плода (постоянный признак); гиперплазия интерстициальных клеток половых желез и амфифильных клеток аденогипофиза.

Прочее. Эритроцитоз у новорожденных; гипогликемия в раннем детском возрасте (30-50 %); грыжа пупочного канатика и другие аномалии пуповины; расхождение прямых мышц живота; релаксация диафрагмы; крипторхизм; врожденные пороки сердца, в том числе изолированная кардиомегалия. [2, с. 181]

Редкие симптомы

Гепатомегалия; легкая микроцефалия; гемигипертрофия; рак коры надпочечников; нефробластома; гонадобластома; гепатобластома; гипертрофия клитора, яичников, матки и мочевого пузыря; двурогая матка; гипоспадия; иммунодефицит; гамартома сердца; очаговая кадиомиопатия; гиперкальциурия. [2, с. 181]

Фундаментальные сведения

Этиология и встречаемость болезни

Синдром Беквитта-Видемана (MIM №130650) — панэтнический синдром, обычно спорадический, но иногда может наследоваться как аутосомно-доминантный. Синдром Беквитта-Видемана встречается приблизительно у одного из 13 700 живорожденных. Синдром Беквитта-Видемана вызван нарушением баланса экспрессии импринтированных генов в регионе р15 хромосомы 11. Эти гены включают транскрибируемые, но не транслируемые KCNQOT1 и Н19, и кодирующие белки гены CDKN1C и IGF2. В норме эти гены импринтированы и экспрессируются только из отцовского (IGF2 и KCNQOT1) или только материнского аллеля (HI9 и CDKN1C). IGF2 кодирует инсулиноподобный фактор роста, стимулирующий рост; CDKN1C кодирует супрессор клеточного цикла, ограничивающий деление и рост клеток. Транскрипция РНК Н19 и KCNQOT1 подавляет экспрессию материнской копии IGF2 и отцовской копии CDKN1С соответственно. Несбалансированная экспрессия импринтированных генов в 11р15 может происходить по множеству механизмов. Мутации в материнском аллеле CDKN1C обнаруживают в 5-10% спорадических случаев и в 40% семей с аутосомно-доминантным синдромом Беквитта-Видемана. Большинство пациентов с синдром Беквитта-Видемана, тем не менее, имеют снижение экспрессии материнского аллеля гена CDKN1С вследствие аномального импринтинга, а не мутации. У 10-20% индивидуумов с синдромом Беквитта-Видемана снижение экспрессии материнской копии CDKN1C и повышение экспрессии IGF2 вызвано отцовской изодисомией 11р15. Поскольку соматическая рекомбинация, ведущая к сегментной однородительской дисомии, происходит после зачатия, больные с сегментной однородительской дисомией — мозаики, и для выявления изодисомии может потребоваться исследование других тканей, кроме крови. Еще 1-2% больных с синдром Беквитта-Видемана имеют цитогенетически обнаруживаемую хромосомную аномалию, например, материнскую транслокацию, инверсию хромосомы 11 или дупликацию отцовской хромосомы 11р15. Таким образом, чтобы исключить структурную аномалию 11р15 при проведении генетического консультирования, необходимо кариотипирование родителей. При синдроме Беквитта-Видемана также обнаружены редкие микроделеции в гене KCNQOT1 или Н19, нарушающие импринтинг. У остальных пациентов аномалии в импринтинге и экспрессии генов остаются невыясненными. [1, с. 487]

Патогенез

В ходе гаметогенеза и в раннем зародышевом развитии у мужчин и женщин устанавливаются различные типы метилирования ДНК в генах KCNQOT1 и Н19. Аномальный импринтинг при синдроме Беквитта-Видемана легче всего обнаружить при анализе метилирования ДНК в специфических участках CpG в генах KCNQOT1 и Н19. У 60% лиц с синдромом Беквитта-Видемана обнаруживают гипометилирование материнского аллеля KCNQOT1. У других 2-7% больных гиперметилирование материнского гена Н19 снижает его экспрессию, что приводит к избыточной экспрессии IGF2. Несоответствующая экспрессия обоих родительских аллелей IGF2 может объяснить избыточный рост, наблюдаемый при синдроме Беквитта-Видемана. Аналогично снижение экспрессии материнской копии CDKN1С удаляет ограничение роста плода.

[1, с. 487]

Фенотип и развитие болезни

Синдром Беквитта-Видемана связан с пренатальным и постнатальным избыточным ростом. До 50% больных рождаются недоношенными и превышают массу тела, соответствующую гестационному сроку при рождении. Плацента также увеличена, а беременность часто осложняется многоводием. Кроме этого, у новорожденных с синдром Беквитта-Видемана часто бывают такие осложнения, как омфалоцеле, макроглоссия, неонатальная гипогликемия и кардиомиопатия, приводящие к 20% смертности. Неонатальная гипогликемия обычно мягкая и непостоянная, но есть сообщения о некоторых случаях более серьезной гипогликемии. Пороки развития почек и повышение кальция в моче с развитием нефрокальциноза и мочевых камней отмечают почти у половины больных. Гиперплазия различных сегментов тела или отдельных органов может выявляться уже при рождении и становится более или менее заметной со временем. Развитие больных обычно нормальное, если у них нет несбалансированной хромосомной аномалии. Дети с синдромом Беквитта-Видемана имеют повышенный риск развития эмбриональных опухолей, особенно опухоли Вильмса и гепатобластомы. Общий риск новообразований у детей с синдромом Беквитта-Видемана приблизительно 7,5%; риск значительно снижается после достижения детьми 8 лет. [1, с. 488]

Оказание помощи

Оказание помои детям с синдромом Беквитта-Видемана включает лечение имеющихся симптомов, например, коррекцию омфалоцеле и гипогликемии. Макроглоссия может потребовать специальных методов вскармливания или занятий с логопедом. При крупных дефектах брюшной стенки, асимметрии длины ног и при пороках развития почек может оказаться необходимым хирургическое вмешательство. Если имеется гиперкальцинурия, может быть назначена терапия, направленная на уменьшение выделения кальция. Важно периодическое обследование на эмбриональные опухоли, поскольку они отличаются быстрым ростом и злокачественностью. Текущие рекомендации для исключения опухолей – УЗИ брюшной полости каждые 3 месяца в течении первых 8 лет жизни и измерение сывороточного АФП каждые 6 недель в течении первых нескольких лет жизни. [1, с. 488]

Пример клинического случая

А.Б., 27-летняя беременная, обратилась в пренатальный диагностический центр для проведения ультрасонографии 2-го уровня и генетического консультирования после планового УЗИ, обнаружившего крупный для данного гестационного возраста мужской плод с возможным омфалоцеле. Беременность, первая у каждого из родителей, наступила самопроизвольно, без вспомогательных репродуктивных технологий. После обследования ультрасонографией 2-го уровня семье выдано заключение, что плод имеет множество аномалий, наиболее соответствующих диагнозу синдрома Беквитта-Видемана, хотя не исключены и другие врожденные дефекты. Семейная пара решила не подвергаться процедуре амниоцентеза. Младенец родился кесаревым сечением в 37 нед с массой тела при рождении 9 фунтов и 2 унции (4 кг 140 г) и заметно увеличенной плацентой. Отмечены омфалоцеле, макроглоссия и вертикальные складки на мочках ушей. Консультант-генетик поставил клинический диагноз синдрома Беквитта-Видемана. После развития гипогликемии ребенок переведен в палату интенсивного наблюдения и в течение 1 нед получал внутривенные вливания глюкозы; гипогликемия разрешилась спонтанно. Результаты оценки сердечно-сосудистой деятельности нормальные, омфалоцеле откорректировано хирургическим путем без осложнений. Исследование метилирования гена KCNQOT1 подтвердило дефект импринтинга в 11р15, соответствующий диагнозу синдрома Беквитта-Видемана. Для исключения опухоли Вильмса рекомендовано каждые 3 мес УЗИ органов брюшной полости до достижения 8 лет и определение сывороточного АФП каждые 6 нед, как скрининговое обследование на гепатобластому, в течение первых 3 лет жизни. При последующих визитах, с учетом отрицательного семейного анамнеза и нормальных кариотипов родителей, дефект импринтинга в этой семье был расценен как спорадический случай синдрома Беквитта-Видемана с низким риском повторения. [1, с. 487]

Повышение риска синдрома Беквитта-Видемана при применении вспомогательных репродуктивных технологий

Вспомогательные репродуктивные технологии, например, ЭКО и ИКСИ, становятся обычной процедурой, составляющей теперь во многих странах до 1-2% всех рождений. Ретроспективные исследования показали, что при беременностях, закончившихся новорожденными с синдромом Беквитта-Видемана, ЭКО использовалось в 10-20 раз чаще по сравнению с контролем. Риск синдрома Беквитта-Видемана после ЭКО оценивают, как 1 на 4000, что в 9 раз выше, чем в общей популяции. Причина повышенной встречаемости дефектов импринтинга после ЭКО неизвестна. Встречаемость синдрома Прадера-Вилли, дефекта отцовского импринтинга, после ЭКО не повышена, а частота синдрома Ангельмана, дефекта материнского импринтинга, после ЭКО повышается, что позволяет предположить специфические отношения между ЭКО и материнским импринтингом. Поскольку отцовский импринтинг происходит задолго до ЭКО, а материнский происходит значительно ближе ко времени оплодотворения, роль ЭКО, как предрасполагающего к дефектам импринтинга фактора, требует серьезного анализа. [1, с. 488-489]

Заключение

Уровень неонатальной смертности составляет примерно 21% и в основном обусловлен застойной сердечной недостаточностью. Для выживших прогноз в целом бывает благоприятным и зависит от тяжести сочетанных аномалий и наличия отдаленных осложнений. До наступления периода жизнеспособности плода может быть предложено прерывание беременности. В более поздние сроки проводится эхографическая оценка развития плода в динамике. В случаях подозрения на макросомию может быть предложено кесарево сечение из-за риска развития дискоординации родовой деятельности. Целесообразно родоразрешение в специализированных пренатальных медицинских центрах для проведения раннего хирургического лечения дефектов передней брюшной стенки и коррекции гипогликемии. Рекомендуется эхографическое обследование ребенка каждые три месяца в течение первых 6 лет жизни для выявления опухолей органов брюшной полости.

Список литературы

1. Медицинская генетика : 397 наглядных иллюстраций, схем и таблиц, 43 клинических случая : [учебное пособие] / Роберт Л. Ньюссбаум, Родерик Р. Мак-Иннес, Хантингтон Ф. Виллард ; пер. с англ. А.Ш. Латыпова ; под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова/Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010 – 620 с.

2. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ ПО ДЭВИДУ СМИТУ атлас-справочник. Кенет Л. Джонс ; пер. с англ. А. Г. Азова [и др.] ; ред. пер. А. Г. Азов. ДЖОНС КЕННЕТ Л, 2011 – 998 с.

3. https://meduniver.com/Medical/Akusherstvo/1381.html