Мутация приводящая к синдрому жильбера в гомозиготной форме
Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году.
Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома составляет 5-10%. Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.
В основе заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей мутации в гене UGT1 A1 составляет 25%.
Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера
Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.
Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.
Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания. При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.
В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.
В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.
Причины синдрома Жильбера
Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37. Основным и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена UGT1A1 заключается в том, что он является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.
В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА) наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.
Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg в кодирующей области гена UGT1A1.
Патогенез синдрома Жильбера
Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).
Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга. В результате образуется пигмент биливердин. Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.
Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.
Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера
Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических превращений, в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма. Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.
Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две основные фазы биотрансформации веществ:
- метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
- конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.
Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана, траниласта, парацетамола. Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.
Диагностика синдрома Жильбера
Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).
В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.
Источник
Дух форума
Группа: Пользователи
Сообщений: 50
Регистрация: 31.01.2013
Пользователь №: 24588
ИНЗ ???????????
Заключение
Пациент ?????????????????? обследован в ООО ?НЕЗАВИСИМАЯ ЛАБОРАТОРИЯ ИНВИТРО? с целью выявления мутации в гене UGT1A1 (тест ?7003UG).
Синдром Жильбера:
UGT1A1 (c.862-6799_862-6786(TA)n) ? UPD-глюкозилтрансферазаI.
В результате молекулярно-генетического исследования был проанализирован ген UGT1A1, ответственный за выработку фермента уридиндифосфатглюкуронидазы (УДФ-ГТ1), необходимого для преобразования токсичной фракции билирубина в водорастворимую в клетках печени. При обнаружении искомой мутации в генеUGT1A1 в гомозиготной форме активность фермента значительно снижается, что приводит к развитию синдрома Жильбера.
В ходе проведения ДНК-диагностики обнаружен генотип 7ТА/7ТА. Частота встречаемости данного генотипа в европейской популяции составляет: 2-5%.
Такая комбинация аллелей гена UGT1A1 свойственна гомозиготным носителям мутации, когда мутация содержится в обеих хромосомах гомологичной пары. Обнаруженные изменения подтверждают диагноз синдрома Жильбера с молекулярно-генетической точки зрения. Генетический дефект расположен в промоторной области гена UGT1A1. В норме оба аллеля гена UGT1A1 содержат не более шести ТА повторов (6ТА/6ТА). Увеличение количества ТА повторов (7ТА/7ТА) ведет к
значительному снижению экспрессии (работы) гена и, как следствие, к снижению активности фермента УДФ-ГТ1. В результате не весь токсичный (непрямой) билирубин переходит в водосваствроримую форму (прямой билирубин). Под воздействием таких факторов как физическая нагрузка, алкоголь, голодание, инфекционные заболевания (например грипп), прием некоторых лекарственных препаратов развиваются клинические проявления Синдрома Жильбера.
Клиническую картину составляет периодическая умеренная желтуха, в следствие увеличения в крови уровня билирубина (в основном за счет непрямой его фракции), астенический синдром (быстрая утомляемость), диспепсические явления (дискомфорт в правом подреберье). Желтуха может быть хронической или эпизодической, не сопровождается зудом кожи.
Прогноз благоприятный. Люди с синдромом Жильбера практически здоровы и редко нуждаются в лечении. Хотя гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, синдром Жильбера НЕ сопровождается повышением смертности.
Рекомендации
Чтобы свести к минимуму проявление клинических симптомов, специального лечения не требуется.Необходимо придерживаться довольно простых правил:
1. Соблюдать диету (ограничение жирной пищи и полный отказ от алкоголя);
2. Соблюдать режим дня (рациональное соотношение между учебой в школе, дополнительными занятиями, отдыхом и сном);
3. Следует избегать чрезмерной физической нагрузки;
4. Противопоказано голодание, большие перерывы в приеме пищи и воды;
5. Фермент УДФ-ГТ1 участвует в метаболизме таких лекарственных веществ, как: анаболические стероиды, глюкокортикоиды, стрептомицин, кофеин, парацетамоли ряда других препаратов, поэтому их прием может привести к манифестации синдрома Жильбера;
6. Наблюдение у гепатолога и гастроэнтеролога (при необходимости подбор лекарственной терапии);
7. Избегать приёма гепатотоксичных препаратов.
Для получения дополнительной информации по результатам
проведенного исследования рекомендуется консультация врача-генетика.
29.01.2013 г. врач-генетик /Зимина Н.В.
Сообщение отредактировал Sыr4ik — 22.04.2013 — 12:36
Источник
Пациент П., 25 лет, обратился к терапевту клиники №1 Витерра Беляева с жалобами на повышенную утомляемость, сонливость, общее недомогание, ломоту в теле и повышенную потливость.
Поделиться:
Пациент П., 25 лет, обратился к терапевту клиники №1 Витерра Беляево с жалобами на повышенную утомляемость, сонливость, общее недомогание, ломоту в теле и повышенную потливость.
Анамнез
Из анамнеза известно, что пациент не соблюдает режим работы и отдыха, страдает постоянными повышенными нервными нагрузками, употребляет большое количество продуктов с консервантами с момента перехода на новую работу 6 месяцев назад. Курение, употребление алкоголя, контакт с инфекционными больными, наличие выявленных хронических и наследственных заболеваний отрицает.
Осмотр
По данным первичного осмотра: по системам без значимых патологических изменений. Однако, обратила на себя внимание незначительная иктеричность (пожелтение) склер, которую сам пациент связывал со смуглым цветом кожи.
Лабораторное исследование
Общий анализ крови, общий анализ мочи — в норме.
По данным биохимического анализа крови выявлено повышение уровня общего билирубина (52 ммоль/л) и прямого билирубина (10 ммоль/л) при нормальных значениях трансаминаз, щелочной фосфатазы и других показателей.
Инструментальное исследование
УЗИ органов брюшной полости — признаки дискинезии желчевыводящих путей.
Учитывая полученные данные с умеренным повышением билирубина в крови, пациент направлен на молекулярно-генетическую диагностику наследственного заболевания — синдрома Жильбера (доброкачественная неконъюгированная функциональная гипербилирубинемия умеренной выраженности), характеризующийся снижением активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1.
По данным прямой ДНК-диагностики выявлен UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии.
Диагноз
Синдром Жильбера, гомозиготная форма. Дискинезия желчевыводящих путей.
Лечение
Пациенту назначена строгая дробная диета, обязательное соблюдение режима труда и отдыха, даны рекомендации по дальнейшему образу жизни и необходимости регулярного профилактического обследования, а также контроля уровня билирубина у его ребенка.
В связи с умеренным нарушением пигментного обмена, решено отказаться от приема барбитуратов, обладающих значительным спектром побочных эффектов, в пользу парентеральной дезинтоксикационной и гепатопротекторой терапии с последующим переходом на курс приема данных препаратов в таблетированной форме.
В результате проведенной инфузионной терапии отметилось значимое улучшение самочувствия пациента, иктеричность склер регрессировала, анализы крови нормализовались.
Каждые полгода и в период обострения на фоне повышенных нагрузок пациент проходит обследование и курс терапии в клинике №1 Витерра Беляево под контролем врачей терапевтического отделения.
К тому же, хотелось бы отметить, что у его ребенка диагностирована гетерозиготная форма синдрома Жильбера.
Заключение
В настоящее время отмечается рост выявленных случаев синдрома Жильбера, что, с одной стороны, говорит о создании упрощенных условий диагностики наследственных заболеваний, а с другой — о возможности профилактики желчнокаменной болезни у данной группы населения.
Источник
Метод исследования: Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).
Синдром Жильбера — разновидность доброкачественной непрямой гипербилирубинемии, обусловленной наследственным дефектом гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ). Данный фермент играет важную роль в процессах обмена билирубина, желчных кислот, стероидных гормонов и некоторых групп лекарственных препаратов. Это приводит к повышению билирубина в крови со значительным преобладанием непрямого (не связанного с белками крови) билирубина и периодическому возникновению умеренной желтухи. Возможны такие симптомы как: слабость, повышенная утомляемость, нарушения сна.
Наиболее частой генетической причиной при синдроме Жильбера является полиморфизм rs8175347 (дополнительная TA вставка в промоторной области гена UGT1A1), в конечном итоге приводящий к снижению функциональной активности белка. При наличии вставки TA в гомозиготном состоянии наблюдается снижение активности фермента на 30% и конъюгации билирубина в гепатоцитах на 80% по отношению к норме.
Синдром Жильбера относится к заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования. Распространенность синдрома Жильбера в общей популяции составляет от 3 до 10% .
Клиническая значимость:
Определение генотипа по полиморфизму rs8175347 гена UGT1A1 является частью комплексной диагностики синдрома Жильбера, в ходе исследования устанавливается наличие или отсутствие оснований для постановки диагноза.
При наличии гомозиготного генотипа (ТА)6/(ТА)6 – нет оснований для подтверждния синдрома Жильбера.
Гетерозиготные генотипы (ТА)6/(ТА)7 и (ТА)6/(ТА)8 связаны с умеренным снижением выработки белка, что может провоцировать развитие синдрома Жильбера. Диагноз синдром Жильбера может быть подтвержден только при наличии соответствующей клинической картины (желтизна кожных покровов и видимых слизистых оболочек) и выявленном повышении уровня билирубина, при этом, исключая другие заболевания печени.
Гомозиготные генотипы (ТА)7/(ТА)7 и (ТА)8/(ТА)8, гетерозиготной генотип (ТА)7/(ТА)8 при наличии соответствующей клинической картины у обследуемого могут служить подтверждением диагноза синдром Жильбера.
ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
- Возникновение эпизодов желтухи, начиная с возраста 12-30 лет, манифестирующее после перенесенных инфекций, приема алкоголя, длительной дегидратации, голодания, эмоциональной и физической нагрузки, во время менструаций.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:
Исследование полиморфизма rs8175347 в гене UGT1A1, (TA)5/6/7/8» в графе «Результат» вносят полученное значение полиморфизма rs8175347 в гене UGT1A1. Параметры «Референсные значения» и «Единицы измерения» для этого теста отсутствуют.
Пример результата исследования.
| Параметр | Результат |
|---|---|
| Полиморфизм rs8175347 в гене UGT1A1, (TA)5/6/7/8 | Генотип (TA)7/(TA)7 |
| Комментарий лаборатории: Один и тот же полиморфизм, являясь фактором риска по одному заболеванию/состоянию, может обладать защитным эффектом для других заболеваний. Для интерпретации результатов необходима консультация врача-специалиста. | |
Внимание!
- При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181012).
- Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
- Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.
- Заключение врача-генетика включает объяснение значения выявленного генотипа, возможные патогенетические механизмы, связанные с развитием тех или иных состояний, индивидуальные риски развития патологических состояний и рекомендации по предотвращению, диагностике и возможным подходам ведения пациента (по согласованию с лечащим врачом).
Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.
Источник