Мукополисахаридоз iv а типа синдром моркио тип а

Мукополисахаридоз IV типа (болезнь Моркио) – наследственная болезнь накопления, обусловленная дефицитом лизосомных гидролаз: галактозамин-6-сульфат-сульфатазы (МПС IVА) или β-галактозидазы (МПС IVВ), обусловлена отложением в соединительной ткани кератансульфата и характеризуется значительной деформацией скелета и отставанием в росте. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни – к летальному исходу.

МПС IVА встречается у 1:250 000 новорожденных, МПС IVВ встречается еще реже.

Летальный исход наступает до достижения возраста 20 лет в следствие сердечно-легочной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний. Возможна внезапная смерть в результате смещения атланто-окципитального сочленения и повреждения ствола мозга.

Заболевание названо в честь доктора Моркио, педиатра из Монтевидео (Уругвай), который в 1929 году описал семью с четырьмя детьми, которые страдали этим заболеванием. В том же году это заболевание было независимо описано и доктором Брайлсфордом (Бирмингем, Великобритания), поэтому его иногда называют синдромом Моркио-Брайлсфорда. При синдроме Моркио характерен маленький рост, существенные изменения костей и сохранный интеллект. Состояние больных может различаться по тяжести проявлений заболевания.

Кодирование по МКБ-10 — E 76.2

Проявления МПС IV

МПС IV А, самая распространенная форма заболевания, сначала описывалась как более тяжелое нарушение, а МПС IV В – как легкая форма или как более позднее наступление заболевания. В настоящее время известно, что тяжесть проявления заболевания не связана с отсутствием именно определенного фермента и что каждая форма может проявляться с различной степенью тяжести. Как правило, люди с МПС IV В имеют такие же проблемы, как и с МПС IV А, но в более легкой степени. Оба фермента задействованы в расщеплении только одного из гликозамингликанов – кератансульфата. Кератансульфат накапливается главным образом в костях и соединительной ткани и его накопление влечет за собой множество проблем, с которыми сталкиваются люди, страдающие всеми типами синдрома Моркио.

Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1-3 года; к 7-8 годам клиническая картина уже полностью выражена. Пациенты с тяжелой формой заболевания обычно к восьми годам вырастают до 91,5 — 122 см и прекращают расти. Другие пациенты продолжают расти до подросткового возраста и достигают 152,5 см. Туловище человека с синдромом Моркио, как правило, значительно короче конечностей. Кожа утолщена, ее тургор и эластичность снижены. Могут наблюдаться широкий рот, короткий нос, редкие зубы, возможно истончение зубной эмали. Аномалия грудной клетки, общая слабость мышц, Х-образная деформация ног, дисплазия тазобедренных суставов, укорочение шеи. Интеллект сохранён.

Костная система

Болезнь характеризуется карликовостью (рост взрослого больного около 80 — 115 см), непропорциональным телосложением (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея). Выражена деформация скелета, особенно грудной клетки (куриная, бочкообразная, килевидная). Отмечается кифосколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника, при тугоподвижности крупных суставов определяется расслабление связочного аппарата в мелких суставах, что приводит к их гипермобильности.

Выявляются контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах; вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие.

Нарушения костей у людей с синдромом Моркио отличаются от нарушений при других типах МПС. Главные клинические особенности связаны с тем, что аномально сформированные и смещенные кости сжимают нервные волокна.

Позвоночник сильно поврежден, и позвонки аномально сплющены (платиспондилия). Позвоночник зачастую неправильно сформирован, позвонки соединены нестабильно. Один или два позвонка в средней части спины иногда меньших размеров, чем остальные, и слегка сдвинуты. Такое смещение позвонков может быть причиной развития искривления позвоночника (кифоз или горб). Однако обычно при синдроме Моркио позвоночник искривлен несущественно и не нуждается в лечении. Если есть легкое искривление позвоночника, можно порекомендовать фиксацию.

Наиболее серьезные проблемы связаны с шеей. Необходимо обязательно проводить диагностику шейного отдела, так как в возрасте 5 — 6 лет с шеей могут возникнуть серьезные проблемы. Осложнения возникают из-за структурного дефекта верхних позвонков, что усугубляется неплотными связками (лигаментами). Позвонки, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, плохо сформированы (зубовидная дисплазия). Между первым и вторым позвонком в норме располагается костный вырост (зубовидный отросток), который поддерживает голову, когда мы поворачиваем или наклоняем голову. При зубовидной дисплазии шея становится неустойчивой, что угрожает спинному мозгу повреждениями, опасными для жизни. Спинной мозг представляет собой большой пучок нервов, которые передают информацию от мозга всему остальному организму. Если спинной мозг сдавлен или сжат (цервикальная миелопатия), состояние человека постепенно ухудшается, вплоть до паралича или смерти, если вовремя не принять меры.

Дети с синдромом Моркио должны наблюдаться у хирурга-ортопеда с раннего возраста, чтобы контролировать состояние шейного отдела позвоночника. Чтобы адекватно оценить состояние пациента, рекомендуется раз в год делать рентген или МРТ в двух положениях: наклонив голову вперед и выпрямив шею (вид в согнутом и вытянутом положении).

При МПС IV может появиться искривление позвоночника, или сколиоз, и если оно серьезное, то может потребоваться хирургическое вмешательство.

Тугоподвижность суставов типична для всех мукополисахаридозов, и диапазон движений всех суставов может быть ограничен. Однако суставы при синдроме Моркио более подвижны, чем в норме, из-за неплотных соединений костей.

Колени у людей с синдромом Моркио аномально сформированы, и, как правило, у них развивается серьезная Х-образная деформация коленных суставов (вальгусная деформация коленных суставов). Существуют хирургические способы выпрямить ноги, но лучше подождать с этим до тех пор, пока ребенок не перестанет расти. Попытки проводить хирургическое вмешательство раньше были неудачными, так как ноги возвращались в свое прежнее искривленное состояние. При синдроме Моркио лодыжки могут быть ослабленными и повернутыми внутрь. Иногда на ноги пациентов надевают специальные ботинки или накладываются шины, но обычно бывает достаточно носить жесткую обувь. Кости, образующие арки стоп, держатся благодаря связкам и сухожилиям, как правило, при синдроме Моркио они ослаблены, что приводит к плоскостопию. Пальцы ног также могут быть деформированы.

Запястья увеличены и искривлены. Они могут быть очень неплотными и мягкими из-за аномально развитых маленьких запястных костей и слабых связок. Это приводит к значительному уменьшению силы рук. Процесс письма может вызывать трудности, и некоторым пациентам проще использовать печатную машинку или компьютер. Запястный синдром – распространенная проблема у пациентов с МПС, но при синдроме Моркио она встречается не так часто.

Органы зрения

Иногда отмечается помутнение роговицы.

Центральная нервная система

Наиболее частым неврологическим осложнением у пациентов с МПС IV типа является шейная миелопатия. Причиной сдавления спинного мозга у этой группы пациентов является нестабильность шейных и грудных (реже) позвонков. При грубых изменениях возникают условия для компрессии каудального отдела спинного мозга, что приводит к развитию вялого парапареза ног. Также могут иметь место нарушения тазовых функций. Интеллект обычно не нарушен или умеренно снижен. Характерно снижение слуха, с возрастом развивается глухота.

Сердечно-сосудистая система

Поражение сердца наблюдается довольно редко у детей. Типична недостаточность аортального клапана, реже митрального. Кардиомегалия обычно носит вторичный характер. На позднем сроке болезни проявления более выраженные. Поскольку патологии сердца типичны для пациентов с синдромом Моркио, то рекомендуется каждый год делать эхокардиограмму, чтобы предупредить возможные осложнения. При тяжелой форме синдрома Моркио из-за скоплений мукополисахаридов может быть повреждена сама сердечная мышца (кардиомиопатия). Сердце может также быть перегружено вследствие того, что приходится прокачивать кровь через измененные легкие (анормальное увеличение правой стороны сердца в результате заболевания легких или правосторонняя сердечная недостаточность).

Из-за необычных специфических проблем, которые могут быть при мукополисахаридозе, крайне желательно получать консультации кардиолога, имеющего опыт работы с МПС-пациентами.

Желудочно-кишечная система

Отсутствует гепатоспленомегалия. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Паховую грыжу можно прооперировать, но иногда она возникает вновь. Пупочные грыжи обычно не оперируют, вмешательство производят лишь в случаях ущемления кишки или если грыжа очень большая. После хирургического вмешательства пупочная грыжа часто возникает вновь.

Источник

В отличие от остальных типов мукополисахариодозов, синдром Моркио не связан со снижением интеллекта.

Как и большинство болезней накопления, Синдром Моркио (мукополисахаридоз 4 типа, МПС-IV) передается по аутосомно-рецессивному принципу. То есть проявляется у детей с вероятностью 25%, если оба родителя являются носителями одинаковой генетической мутации. Если мутация в гене есть только у одного родителя, то ребенок родится здоровым, но существует вероятность, что он также является носителем и передаст генетический дефект через поколение. МПС-IV встречается у 1 из 250 000 новорожденных.

На фоне этого генетического заболевания в организме снижена или вовсе прекращена выработка лизосомных ферментов: либо галактозамин-6-сульфат-сульфатазы (тогда развивается МПС-IV типа А), либо β-галактозидазы (развивается развивается МПС-IV типа В). В результате кислые мукополисахариды (правильнее называть их гликозамингликаны, ГАГ), которые должны расщепляться под их воздействием, не расщепляются. Их обмен нарушается, их количество становится избыточным – и это приводит к развитию патологии тех органов и тканей, где скапливается ГАГ (потому мукополисахаридозы и называют болезнями накопления).

Существуют разные группы ГАГ. Галактозамин-6-сульфат-сульфатаза и β-галактозидаза ответственны за обмен кератансульфатов, которые входят в состав костной и соединительной ткани. Соответственно, их накопление со временем приводит к поражению именно этих «мишеней» — костей и суставов, в меньшей степени – сосудов, мышц и роговицы глаза. Накопительный эффект становится заметен к полутора-трем годам и прогрессирует очень быстро.

Диагностика

Синдрома Моркио может быть диагностирован по результатам анализа мочи на уровень гликозамингликанов (ГАГ). Их выделение повышено при мукополисахаридозах всех типов, но только при Синдроме Моркио ГАГ в моче представлены исключительно в виде кератансульфатов. Однако при легких формах МПС-IV может наблюдаться нормальный уровень ГАГ, что приводит к задержке в постановке диагноза (часто ошибочно ставится диагноз «нанизм»). Поэтому предпочтительны:

Анализ активности ферментов галактозамин-6-сульфат-сульфатазы и β-галактозидазы в лейкоцитах крови.
ДНК-диагностика (можно провести по слюне ребенка в генетической лаборатории) для выявления мутаций в генах GALNS (для МПС IVA) и GBS (для МПС IVB).

В расширенную диагностическую программу при постановке диагноза «МПС-IV» включаются также:

УЗИ органов брюшной полости, селезенки, почек. При Синдроме Моркио печень и селезенка не обязательно будут выражено увеличены, как при других типах МПС,
Рентгенография скелета. При МПС-IV выявляются деформации грудной клетки, а также уплощение и расширение тел позвонков, чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Рентген длинных трубчатых костей выявляет укорочение костей предплечья: локтевая кость не достигает лучезапястного сустава. Контуры всех костей неровные.
Электромиография (ЭМГ) и электронейромиография (ЭНМГ). Они позволяют оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Из-за патологии соединительной ткани при всех мукополисахаридозах возникает сужение трахеи.
ЭКГ и ЭхоКГ, холтеровский мониторинг ЭКГ, суточный мониторинг артериального давления. Эти обследования проводятся ежегодно, т.к. у больных МПС-IV с детства отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.
МРТ головы и шеи – для выявления компрессии спинного мозга.

Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности ферментов в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики при планировании беременности.

Симптомы

Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1-3 года; к 7-8 годам клиническая картина уже полностью выражена.

Первое, на что следует обратить внимание родителям:

Дисплазия тазобедренных суставов, не диагностированная в первые месяцы жизни, обнаруживается ближе к году.
Существенная задержка роста тоже проявляется на втором году жизни. Дети с тяжелой формой заболевания обычно к восьми годам вырастают до 80—100 см и прекращают расти. При менее тяжелых формах заболевания продолжают расти до подросткового возраста и достигают 125 см.
Тело развивается непропорционально: короткое туловище, короткая шея, маленькая голова.
Зубы растут неровно, на большом расстоянии друг от друга. И даже молочные зубы склонны к кариесу и истончению эмали.
С возрастом все заметнее проявляется Х-образная деформация ног.

Из-за повреждения костной ткани, суставов и межпозвоночных дисков детей могут беспокоить боли в спине и ногах, онемение или покалывание рук и ног, «мурашки». Из-за нарушения передачи нервных импульсов ребенок может с возрастом утратить контроль над функциями тазовых органов.

Лечение

В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США одобрило препарат Вимизим (Vimizim) компании Биомарин Фармасьютикал для лечения MPS-IVA.

Действующее вещество препарата – альфа-элосульфаза, очищенный человеческий фермент, полученный с помощью генинженерных технологий. Такая фермент-заместительная терапия, предназначена только для лечения Синдрома Моркио типа А.

Вимизим представляет собой раствор для внутривенного введения. Рекомендуемая доза составляет 2 мг на кг веса, препарат вводится 1 раз в неделю с предварительным введением антигистаминых препаратов и антипиретиков, поскольку может вызывать сильные аллергические реакции и лихорадку. Терапия должна быть пожизненной.

Данные клинических исследований подтверждают, что Вимизим может улучшить выносливость и позволяет пациентам сохранить способность к самостоятельному передвижению, однако он не способен обратить вспять уже произошедшие изменения костной системы и не отменяет необходимости хирургической коррекции. Эффективность применения Вимизима у детей младше 5 лет (то есть при первых признаках заболевания) мало изучена, и ее результаты в долгосрочной перспективе вызывают настолько большие сомнения, что в большинстве стран Евросоюза пока отказались от применения альфа-элосульфазы у детей. В России препарат также не сертифицирован. Однако постклинические исследования продолжаются, и российские НИИ и больницы могут принимать в них участие – так что у детей с синдромом Моркио есть шанс попасть в программу исследований. Сейчас несколько пациентов получают лечение и находятся под наблюдением в Екатеринбурге, Ростовской области и Республике Саха. Информацию о наборе пациентов в исследовательские программы можно искать на сайте Союза пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям.

Препараты для ферментозаместительной терапии МПС-IV типа В находится в стадии тестирования на животных.

Перспективным методом, но также малоизученным, с точки зрения отложенных последствий, считается трансплантация стволовых клеток. Впервые такая процедура при МПС-IV была проведена в 1982 году. В мировой медицинской практике подтверждены несколько успешных операций, после которых мобильность пациентов улучшилась и сохранялась более 10 лет наблюдения, однако риски подобной операции очень высоки, поэтому решение о ее целесообразности остается за родителями. Стволовые клетки для трансплантации предпочтительно получать от родственных доноров (обычно из пуповинной крови или костного мозга), их вводят внутривенно пациенту. Иммунный ответ предполагает ранние и поздние эффекты. Ранние побочные эффекты связаны с иммуно-конфликтом, развитием сепсиса, тромбозами вен. Потенциальные поздние эффекты подразумевают застойную сердечную недостаточность, эндокринные заболевания и повышенный риск развития злокачественных образований. Однако в случае успеха трансплантация способствует улучшению двигательных навыков, слуха, функции сердца, улучшает функцию дыхания и предотвращает деформации кости. Прогноз особенно благоприятен, если провести трансплантацию ребенку до 2 лет. В более позднем возрасте деформации уже не могут быть устранены, но рост все равно улучшается. Поэтому так важна ранняя диагностика.

При невозможности трансплантации или отказе от нее остается симптоматическая терапия:

При развитии сдавления спинного мозга рекомендовано хирургическое вмешательство на позвоночнике.
После декомпрессии будет возможна хирургическая коррекция деформаций рук и ног.
Несмотря на то, что пороки сердца при синдром Моркио развиваются реже, чем при других типах мукополисахариоза, ребенок должен находиться на диспансерном учете у кардиолога.
Дважды в год требуется контроль со стороны отоларинголога и офтальмолога.
Разрабатывается реабилитационная программа, включающая ЛФК и физиопроцедуры.

Как с этим жить

Поскольку у детей с синдромом Моркио сохранный интеллект, им, как и здоровым детям, нужны развивающие и обучающие программы. Есть смысл рассмотреть возможности инклюзивного образования.

Поскольку основные проблемы у этих детей связаны с патологией опорно-двигательного аппарата и трудностями передвижения, то для повышения качества их жизни нужно современное обрудование: электрокресла, выпрямители, ходунки. Имеет смысл закрепить поручни вдоль стен дома – чтобы ребенок мог самостоятельно передвигаться в помещении.

Полезные ссылки

https://spiporz.ru/ — Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям.
https://www.everydayhealth.com/drugs/vimizim — Вимизим, доступная информация для пациентов
https://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_mps4.pdf — Мукополисахаридоз IV типа, клинические рекомендации
https://www.mps-russia.org/ — Межрегиональная Благотворительная Общественная Организация «Общество инвалидов, страдающих синдромом Хантера, другими формами мукополисахаридоза и иными редкими генетическими заболеваниями»

Куда обратиться

Центр молекулярной генетики (Молекулярно-генетический научный центр РАМН) med-gen.ru
Генетическая лаборатория Генотек — https://www.genotek.ru/
Медицинская компания ИНВИТРО — https://www.invitro.ru
адаптивно-бытовое оборудование для инвалидов – invaprom.ru
Городской центр орфанных и других редких заболеваний у детей и подростков — https://xn--90adclrioar.xn--p1ai/gorodskoy-tsentr-orfannykh-i-drugikh-redkikh-zabolevaniy-u-detey-i-podrostkov/
ФГБУ «Научно-исследовательский детский ортопедический институт имени Г.И. Турнера» Министерства здравоохранения РФ (Санкт-Петербург, Пушкин) — https://www.rosturner.ru/

Источник