Мукополисахаридоз 4 типа синдром моркио

Мукополисахаридо́зы сокращённо МПС, или англ. MPS (от мукополисахариды + -ōsis) — группа метаболических заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов (GAG, мукополисахаридов), связанных недостаточностью лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Заболевания вызваны наследственными аномалиями обмена, проявляются в виде лизосомной болезни накопления: различных дефектов костной, хрящевой, соединительной тканей.

Классификация[править | править код]

Современная классификация, в зависимости от характера ферментативного дефекта, выделяет несколько основных типов мукополисахаридозов:

I тип — синдром Гурлер (мукомполисахаридоз I H — Hurler[3]), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — Scheie[4]), синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S — Hurler-Scheie[5]). Обусловлен дефицитом альфа-L-идуронидазы (фермент катаболизма мукополисахаридов). Заболевание постепенно приводит к накоплению в тканях гепарансульфата и дерматансульфата. Выделяют три фенотипа: синдром Гурлер, синдром Шейе и синдром Гурлер-Шейе.
II тип — синдром Хантера[6]
III тип — синдром Санфилиппо: A[7], B[8], C[9], D[10]
IV тип — синдром Моркио: A[11], B[12]
VI тип — синдром Марото—Лами[13]
VII тип — синдром Слая (дефицит β-глюкуронидазы)[14]

Встречающийся в литературе термин «гаргоилизм», введенный в клинику английским врачом Эллисом (англ. R. W.В. Ellis) в 1936 году до открытия биохимической основы патологического процесса, объединяет мукополисахаридозы типа I (Н, S, H/S) и типа II (синдром Хантера)[15].

Патогенез[править | править код]

В зависимости от недостаточности одного из ферментов лизосом, накапливаются мукополисахариды одного из трёх классов: гепаран-, дерматан- или кератансульфаты[15].

Наследование[править | править код]

Подавляющее большинство мукополисахаридозов (практически все) наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Исключение составляет болезнь Хантера (мукополисахаридоз II типа), которая наследуется по X-сцепленному рецессивному механизму[15].

Клиническая картина[править | править код]

В клинической практике все 12 известных мукополисахаридозов согласно фенотипу делят на две группы: Гурлер-подобный (10) и Моркио-подобный фенотип (2: синдром Моркио A и B)[16]:

Фенотипы мукополисахаридоза[16]:
Гурлер-подобный фенотип:	Моркио-подобный фенотип:
низкий рост с диспропорциональным строением скелета (относительно длинными конечностями, короткими туловищем и шеей);	диспропорциональная карликовость;
грубые черты лица (запавшее переносье, нередко экзофтальм, густые сросшиеся брови, полные губы, большой, нередко не помещающийся в полости рта язык);	грубоватые черты лица;
костные деформации (кифосколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки);	килевидная деформация грудной клетки;
контрактуры крупных и мелких суставов;	гипермобильность межфаланговых и тугоподвижность крупных суставов;
мышечная гипотония;	«браслетки», «чётки», увеличение объёма коленных суставов и их вальгусная деформация;
наличие пупочной и пахово-мошоночной грыжи;
гипертрофия лимфатического глоточного кольца;
гипертрихоз;
гепатоспленомегалия.
Типична патология:
центральной нервной системы (снижение интеллекта, обычно довольно грубое);	нормальный интеллект.
органов зрения (помутнение роговицы, глаукома);	Патология других органов и систем идентична изменениям у пациентов с Гурлер-подобным фенотипом мукополисахаридоза.
слуха (тугоухость различной степени выраженности);
сердечно-сосудистой системы (недостаточность клапанов сердца, гипертрофия миокарда, нарушения сердечного ритма);
бронхолёгочной системы (синусобронхопатии с образованием обильного количества слизисто-гнойного отделяемого, снижение показателей функции внешнего дыхания, апноэ).

Диагностика[править | править код]

Определение активности лизосомальных гидролаз.
Исследование мочи на ГАГ.

См. также[править | править код]

Генные болезни
Лизосомные болезни накопления

Примечания[править | править код]

Литература[править | править код]

Harrison’s Principles of Internal Medicine

Ссылки[править | править код]

Все о синдроме Хантера и других формах мукополисахаридоза
Мукополисахаридозы
Белорусская организация больных мукополисахаридозом и другими редкими генетическими заболеваниями
Справочник химика 21: Лизосомные болезни накопления

Источник

В отличие от остальных типов мукополисахариодозов, синдром Моркио не связан со снижением интеллекта.

Как и большинство болезней накопления, Синдром Моркио (мукополисахаридоз 4 типа, МПС-IV) передается по аутосомно-рецессивному принципу. То есть проявляется у детей с вероятностью 25%, если оба родителя являются носителями одинаковой генетической мутации. Если мутация в гене есть только у одного родителя, то ребенок родится здоровым, но существует вероятность, что он также является носителем и передаст генетический дефект через поколение. МПС-IV встречается у 1 из 250 000 новорожденных.

На фоне этого генетического заболевания в организме снижена или вовсе прекращена выработка лизосомных ферментов: либо галактозамин-6-сульфат-сульфатазы (тогда развивается МПС-IV типа А), либо β-галактозидазы (развивается развивается МПС-IV типа В). В результате кислые мукополисахариды (правильнее называть их гликозамингликаны, ГАГ), которые должны расщепляться под их воздействием, не расщепляются. Их обмен нарушается, их количество становится избыточным – и это приводит к развитию патологии тех органов и тканей, где скапливается ГАГ (потому мукополисахаридозы и называют болезнями накопления).

Существуют разные группы ГАГ. Галактозамин-6-сульфат-сульфатаза и β-галактозидаза ответственны за обмен кератансульфатов, которые входят в состав костной и соединительной ткани. Соответственно, их накопление со временем приводит к поражению именно этих «мишеней» — костей и суставов, в меньшей степени – сосудов, мышц и роговицы глаза. Накопительный эффект становится заметен к полутора-трем годам и прогрессирует очень быстро.

Диагностика

Синдрома Моркио может быть диагностирован по результатам анализа мочи на уровень гликозамингликанов (ГАГ). Их выделение повышено при мукополисахаридозах всех типов, но только при Синдроме Моркио ГАГ в моче представлены исключительно в виде кератансульфатов. Однако при легких формах МПС-IV может наблюдаться нормальный уровень ГАГ, что приводит к задержке в постановке диагноза (часто ошибочно ставится диагноз «нанизм»). Поэтому предпочтительны:

Анализ активности ферментов галактозамин-6-сульфат-сульфатазы и β-галактозидазы в лейкоцитах крови.
ДНК-диагностика (можно провести по слюне ребенка в генетической лаборатории) для выявления мутаций в генах GALNS (для МПС IVA) и GBS (для МПС IVB).

В расширенную диагностическую программу при постановке диагноза «МПС-IV» включаются также:

УЗИ органов брюшной полости, селезенки, почек. При Синдроме Моркио печень и селезенка не обязательно будут выражено увеличены, как при других типах МПС,
Рентгенография скелета. При МПС-IV выявляются деформации грудной клетки, а также уплощение и расширение тел позвонков, чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Рентген длинных трубчатых костей выявляет укорочение костей предплечья: локтевая кость не достигает лучезапястного сустава. Контуры всех костей неровные.
Электромиография (ЭМГ) и электронейромиография (ЭНМГ). Они позволяют оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи.
Исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Из-за патологии соединительной ткани при всех мукополисахаридозах возникает сужение трахеи.
ЭКГ и ЭхоКГ, холтеровский мониторинг ЭКГ, суточный мониторинг артериального давления. Эти обследования проводятся ежегодно, т.к. у больных МПС-IV с детства отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.
МРТ головы и шеи – для выявления компрессии спинного мозга.

Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности ферментов в биоптате ворсин хориона на 9-11 неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики при планировании беременности.

Симптомы

Дети рождаются без признаков болезни. Первые симптомы появляются в возрасте 1-3 года; к 7-8 годам клиническая картина уже полностью выражена.

Первое, на что следует обратить внимание родителям:

Дисплазия тазобедренных суставов, не диагностированная в первые месяцы жизни, обнаруживается ближе к году.
Существенная задержка роста тоже проявляется на втором году жизни. Дети с тяжелой формой заболевания обычно к восьми годам вырастают до 80—100 см и прекращают расти. При менее тяжелых формах заболевания продолжают расти до подросткового возраста и достигают 125 см.
Тело развивается непропорционально: короткое туловище, короткая шея, маленькая голова.
Зубы растут неровно, на большом расстоянии друг от друга. И даже молочные зубы склонны к кариесу и истончению эмали.
С возрастом все заметнее проявляется Х-образная деформация ног.

Из-за повреждения костной ткани, суставов и межпозвоночных дисков детей могут беспокоить боли в спине и ногах, онемение или покалывание рук и ног, «мурашки». Из-за нарушения передачи нервных импульсов ребенок может с возрастом утратить контроль над функциями тазовых органов.

Лечение

В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США одобрило препарат Вимизим (Vimizim) компании Биомарин Фармасьютикал для лечения MPS-IVA.

Действующее вещество препарата – альфа-элосульфаза, очищенный человеческий фермент, полученный с помощью генинженерных технологий. Такая фермент-заместительная терапия, предназначена только для лечения Синдрома Моркио типа А.

Вимизим представляет собой раствор для внутривенного введения. Рекомендуемая доза составляет 2 мг на кг веса, препарат вводится 1 раз в неделю с предварительным введением антигистаминых препаратов и антипиретиков, поскольку может вызывать сильные аллергические реакции и лихорадку. Терапия должна быть пожизненной.

Данные клинических исследований подтверждают, что Вимизим может улучшить выносливость и позволяет пациентам сохранить способность к самостоятельному передвижению, однако он не способен обратить вспять уже произошедшие изменения костной системы и не отменяет необходимости хирургической коррекции. Эффективность применения Вимизима у детей младше 5 лет (то есть при первых признаках заболевания) мало изучена, и ее результаты в долгосрочной перспективе вызывают настолько большие сомнения, что в большинстве стран Евросоюза пока отказались от применения альфа-элосульфазы у детей. В России препарат также не сертифицирован. Однако постклинические исследования продолжаются, и российские НИИ и больницы могут принимать в них участие – так что у детей с синдромом Моркио есть шанс попасть в программу исследований. Сейчас несколько пациентов получают лечение и находятся под наблюдением в Екатеринбурге, Ростовской области и Республике Саха. Информацию о наборе пациентов в исследовательские программы можно искать на сайте Союза пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям.

Препараты для ферментозаместительной терапии МПС-IV типа В находится в стадии тестирования на животных.

Перспективным методом, но также малоизученным, с точки зрения отложенных последствий, считается трансплантация стволовых клеток. Впервые такая процедура при МПС-IV была проведена в 1982 году. В мировой медицинской практике подтверждены несколько успешных операций, после которых мобильность пациентов улучшилась и сохранялась более 10 лет наблюдения, однако риски подобной операции очень высоки, поэтому решение о ее целесообразности остается за родителями. Стволовые клетки для трансплантации предпочтительно получать от родственных доноров (обычно из пуповинной крови или костного мозга), их вводят внутривенно пациенту. Иммунный ответ предполагает ранние и поздние эффекты. Ранние побочные эффекты связаны с иммуно-конфликтом, развитием сепсиса, тромбозами вен. Потенциальные поздние эффекты подразумевают застойную сердечную недостаточность, эндокринные заболевания и повышенный риск развития злокачественных образований. Однако в случае успеха трансплантация способствует улучшению двигательных навыков, слуха, функции сердца, улучшает функцию дыхания и предотвращает деформации кости. Прогноз особенно благоприятен, если провести трансплантацию ребенку до 2 лет. В более позднем возрасте деформации уже не могут быть устранены, но рост все равно улучшается. Поэтому так важна ранняя диагностика.

При невозможности трансплантации или отказе от нее остается симптоматическая терапия:

При развитии сдавления спинного мозга рекомендовано хирургическое вмешательство на позвоночнике.
После декомпрессии будет возможна хирургическая коррекция деформаций рук и ног.
Несмотря на то, что пороки сердца при синдром Моркио развиваются реже, чем при других типах мукополисахариоза, ребенок должен находиться на диспансерном учете у кардиолога.
Дважды в год требуется контроль со стороны отоларинголога и офтальмолога.
Разрабатывается реабилитационная программа, включающая ЛФК и физиопроцедуры.

Как с этим жить

Поскольку у детей с синдромом Моркио сохранный интеллект, им, как и здоровым детям, нужны развивающие и обучающие программы. Есть смысл рассмотреть возможности инклюзивного образования.

Поскольку основные проблемы у этих детей связаны с патологией опорно-двигательного аппарата и трудностями передвижения, то для повышения качества их жизни нужно современное обрудование: электрокресла, выпрямители, ходунки. Имеет смысл закрепить поручни вдоль стен дома – чтобы ребенок мог самостоятельно передвигаться в помещении.

Полезные ссылки

https://spiporz.ru/ — Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям.
https://www.everydayhealth.com/drugs/vimizim — Вимизим, доступная информация для пациентов
https://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_mps4.pdf — Мукополисахаридоз IV типа, клинические рекомендации
https://www.mps-russia.org/ — Межрегиональная Благотворительная Общественная Организация «Общество инвалидов, страдающих синдромом Хантера, другими формами мукополисахаридоза и иными редкими генетическими заболеваниями»

Куда обратиться

Центр молекулярной генетики (Молекулярно-генетический научный центр РАМН) med-gen.ru
Генетическая лаборатория Генотек — https://www.genotek.ru/
Медицинская компания ИНВИТРО — https://www.invitro.ru
адаптивно-бытовое оборудование для инвалидов – invaprom.ru
Городской центр орфанных и других редких заболеваний у детей и подростков — https://xn--90adclrioar.xn--p1ai/gorodskoy-tsentr-orfannykh-i-drugikh-redkikh-zabolevaniy-u-detey-i-podrostkov/
ФГБУ «Научно-исследовательский детский ортопедический институт имени Г.И. Турнера» Министерства здравоохранения РФ (Санкт-Петербург, Пушкин) — https://www.rosturner.ru/

Источник