Миелодиспластический синдром и лейкоз отличие

Суть болезни

Миелодиспластические синдромы (МДС) – группа заболеваний, которые характеризуются нарушениями кроветворения миелоидной линии. В результате этих нарушений возможность выработки зрелых клеток крови частично сохраняется, но наблюдается дефицит тех или иных их видов, а сами клетки при этом изменены и плохо функционируют.

У значительной части больных МДС через некоторый промежуток времени, обычно от нескольких месяцев до нескольких лет, развивается острый миелоидный лейкоз.

МДС в обиходе иногда называют «предлейкемией», ранее применялись также термины «малопроцентный лейкоз», «тлеющий лейкоз» или «дремлющий лейкоз». Это связано с содержанием бластных клеток в костном мозге: если их более 20% (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения) или более 30% (согласно франко-американо-британской классификации FAB), то речь уже идет о миелоидном лейкозе, если же их уровень ниже порогового значения, то может быть диагностирован МДС.

Под термином «миелодиспластический синдром» в настоящее время подразумевается целая группа заболеваний, различающихся по частоте встречаемости, клиническим проявлениям, а также по вероятности и ожидаемым срокам трансформации в лейкоз. Специалисты используют две классификации МДС: франко-американо-британскую (FAB) и классификацию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Рассмотрим классификацию FAB как более простую:

Рефрактерная анемия (РА). Термин «рефрактерная» здесь означает, что анемия не поддается лечению препаратами железа и витаминами. В костном мозге менее 5% миелобластов, аномалии в основном касаются предшественников эритроцитов.
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС): миелобластов в костном мозге менее 5%, но не менее 15% предшественников эритроцитов представлены особыми аномальными клетками – так называемыми кольцевыми сидеробластами. Это клетки с кольцеобразными «отложениями» железа, которые не могут обеспечивать эффективный транспорт кислорода.
Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ): миелобластов в костном мозге 5–20%. В классификации ВОЗ дополнительно подразделяется на РАИБ-I (5–9% бластов) и РАИБ-II (10-19% бластов).
Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации (РАИБ-T): миелобластов 21–30% (по классификации ВОЗ это уже острый миелоидный лейкоз).
Хронический миеломоноцитарный лейкоз, ХММЛ (по классификации ВОЗ относится к миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеваниям).

Частота встречаемости, факторы риска

Общая частота МДС составляет 3-5 случаев на 100 000 населения. Однако у детей и молодых взрослых это заболевание встречается во много раз реже: более 80% случаев МДС фиксируется после 60 лет, причем несколько чаще у мужчин, чем у женщин.

В большинстве случаев МДС возникает без какой-либо известной причины, но иногда его развитие может быть спровоцировано предшествующей химиотерапией или лучевой терапией по поводу какой-либо опухоли — например, лимфогранулематоза или неходжкинской лимфомы. В этих случаях говорят о вторичном МДС.

Частота МДС (как и острого миелоидного лейкоза) повышена у людей с определенными генетическими аномалиями, такими как синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз и некоторые другие.

Изучается роль и других факторов в возникновении этого заболевания – например, воздействия некоторых вредных химических веществ. Но у детей и молодых взрослых эти факторы не играют существенной роли.

Признаки и симптомы

Симптомы и степень их выраженности могут различаться в зависимости от разновидности МДС и конкретного случая. Но большинство наблюдаемых проявлений возникает в результате цитопении, то есть дефицита нормальных клеток крови.

Анемия (недостаток эритроцитов, сниженный уровень гемоглобина) характерна для подавляющего большинства случаев МДС; она проявляется бледностью, утомляемостью, плохой переносимостью физических нагрузок; могут также возникнуть одышка, головокружения, боли в груди и т.п.

Примерно у половины больных встречается нейтропения (то есть пониженное содержание зрелых функциональных нейтрофилов) и поэтому снижена сопротивляемость инфекциям; может обнаруживаться стойкое повышение температуры. Нередко наблюдается и тромбоцитопения, то есть недостаточное содержание тромбоцитов, что ведет к возникновению кровотечений, синяков, петехий (мелкоточечных подкожных кровоизлияний). Возможны и другие симптомы.

Впрочем, в некоторых случаях пациенты с МДС долгое время не замечают существенного ухудшения самочувствия, и тогда проблемы обнаруживаются только в ходе обычного медосмотра по отклонениям от нормы в клиническом анализе крови.

Диагностика

Как правило, поводом к медицинскому осмотру служат жалобы на симптомы, связанные с анемией, причем эта анемия не поддается обычному лечению препаратами железа и витаминами. В клиническом анализе крови снижено количество эритроцитов, может быть также снижено количество лейкоцитов (нейтрофилов) и/или тромбоцитов. Характерно, что при уменьшении числа эритроцитов их размеры и цветовой показатель крови могут быть увеличены. Полезен также подсчет числа ретикулоцитов — незрелых эритроцитов, так как он дает информацию об интенсивности образования новых красных клеток крови.

Для точной диагностики и определения конкретной разновидности МДС необходимо детальное исследование образца костного мозга, взятого в ходе трепанобиопсии: анализируются характер расположения различных клеток («архитектоника» костного мозга), число бластных клеток, содержание кольцевых сидеробластов и других аномальных клеток, степень изменений во всех ростках кроветворения – то есть среди предшественников эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов, изменения стромы – соединительной ткани костного мозга. Выявленные нарушения могут быть очень разнообразными.

Так как развитие МДС нередко связано с известными хромосомными аномалиями, определенную роль в диагностике и прогнозе играют цитогенетические исследования.

Лечение

Лечение МДС зависит от его конкретной формы. Так, если речь идет об относительно «доброкачественных» разновидностях МДС с небольшим числом бластных клеток, то больные из групп низкого риска могут длительное время сохранять нормальное качество жизни, просто время от времени получая заместительную терапию компонентами крови – эритроцитами и, возможно, тромбоцитами. При перегрузке железом после множественных переливаний необходима соответствующая терапия (десферал, эксиджад). Иногда для стимуляции кроветворения используют факторы роста. При инфекционных осложнениях требуется антибактериальная и противогрибковая терапия. В ряде случаев применяют и другие лекарственные средства.

Если же речь идет о формах болезни, связанных с более высоким риском, то вопрос о лечении таких пацентов достаточно сложен. Химиотерапия с использованием обычных цитостатиков (цитарабин и т.п.) малоэффективна и не приводит к долговременной ремиссии. Общепринятых стандартов химиотерапии при МДС практически не существует. Разрабатываются новые лекарства; в частности, обнадеживающие результаты показало применение дакогена (децитабина). Иногда может применяться иммуносупрессивная терапия и другие методы.

Единственным методом, позволяющим в случае успеха рассчитывать на полное излечение больных с МДС, является аллогенная трансплантация костного мозга – особенно у молодых пациентов, которые лучше переносят эту процедуру и связанные с ней осложнения. Однако аллогенная трансплантация по поводу МДС, как и по поводу других заболеваний, связана с проблемой поиска совместимого донора и с опасностью жизнеугрожающих осложнений.

При трансформации МДС в острый миелоидный лейкоз проводится химиотерапия этого лейкоза. Однако вторичный лейкоз, развившийся из МДС, обычно плохо поддается терапии. В этой ситуации, как правило, также показано проведение аллогенной трансплантации костного мозга, особенно у молодых больных.

Прогноз

Развитие МДС происходит с разной скоростью в зависимости от конкретной разновидности болезни. Если при некоторых формах МДС пациенты могут, особенно при наличии поддерживающей терапии (переливания эритроцитов и т.д.), прожить 5-10 лет, то при более «активных» и злокачественных разновидностях заболевания средняя продолжительность жизни составляет не более года. Особенно плохой прогноз при вторичном МДС. Пациенты могут погибнуть как от проявлений самого МДС, так и от развившегося на его основе острого миелоидного лейкоза.

При использовании аллогенной трансплантации костного мозга можно добиться нормализации кроветворения и стойкой ремиссии болезни более чем у половины молодых пациентов. Иными словами, в случае успеха трансплантация приводит к выздоровлению. Однако надо помнить о высокой вероятности жизнеугрожающих осложнений (таких как реакция «трансплантат против хозяина») и рецидивов после трансплантации.

Источник

Миелодиспластические синдромы — группа заболеваний, характеризующихся панцитопенией, низким ретикулоцитарным индексом при нормальном содержании в костном мозге кроветворных клеток, которые имеют измененные размеры, форму и строение (дисплазия кроветворных клеток).

Ранее миелодиспластические синдромы имели различные названия: предлейкоз, малопроцентный острый лейкоз, олигобластный лейкоз, тлеющая лейкемия и др.

Заболеваемость миелодиспластическими синдромами составляет 2-3 случая на 100 тыс. населения в год. Чаще заболевание развивается у пожилых мужчин. Половина больных имеет возраст 65 — 80 лет. В последние годы отмечается рост заболеваемости у молодых людей в связи с широким применением химиотерапии и лучевой терапии при злокачественных заболеваниях. Выделяют первичные (идиопатические) и вторичные миелодиспластические синдромы.

Этиология

Этиология первичных миелодиспластических синдромов неизвестна. Провоцирующими факторами вторичных являются ионизирующее излучение, бензол, алкилирующие средства, иммунодепрессанты, длительно (несколько лет) применяемые больными апластическими анемиями, и препараты Г-КСФ (гранулоцитарные колониестимулирующие факторы), которые длительно применяют дети с врожденной нейтропенией.

Миелодиспластические синдромы нередко развиваются у больных с наследственными заболеваниями (синдромом Дауна, анемией Фанкони и нейрофиброматозом).

Патогенез

Основным в развитии миелодиспластических синдромов является дисплазия кроветворных клеток костного мозга, образующих патологический клон чаще всего миелоидного ростка. Реже развивается пролиферация кроветворных клеток миелоидного и мегакариоцитарного ростков. У аномальных клеток клона возможна утрата хромосом 5 и 7, появление дополнительной хромосомы 8 и делеции длинного плеча хромосом 5, 7 и 20.

Кроветворные клетки способны к пролиферации и дифференцировке, но отсутствует их созревание и выход в кровь. Гемопоэз становится неэффективным. В крови количество клеток уменьшено, а клеточность костного мозга нормальная или повышенная.

Патологический клон имеет тенденцию к опухолевой трансформации и может привести к развитию острого миелолейкоза.

Классификация

Группы гематологов Франции, Америки, Великобритании предложили классификацию миелодиспластических синдромов (FAB-классификация), в основу которой заложены морфологические критерии: число бластов в крови и костном мозге, количество моноцитов и наличие кольцевых сидеробластов.

Миелодиспластические синдромы (FAB-классификация)
Синдромы	Бласты, %		Кольцевые сидеробласты	Моноцитоз	Дисплазия
Синдромы	Костный мозг	Кровь	Кольцевые сидеробласты	Моноцитоз	Дисплазия
Рефрактерная анемия	Редко	+
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами	> 15	Редко	+
Рефрактерная анемия с избытком бластов	5-20	Редко	++
Хронический миеломоноцитарный лейкоз	1-20	> 109 л-1	++
Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации	20-30	> 5	По-разному	++

Симптомы

Миелопластические синдромы не имеют типичных проявлений. При преобладании анемического синдрома больные жалуются на повышенную утомляемость, головную боль, головокружения, сердцебиения.

При тромбоцитопении выявляют повышенную кровоточивость после небольших травм или хирургических вмешательств. У женщин первыми симптомами могут быть обильные менструации.

При выраженной нейтропении возможно развитие инфекций. Внешние проявления симптомов обычно отсутствуют. У некоторых больных отмечается увеличение печени и селезенки при образовании очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Диагностика

В крови выявляют уменьшение числа клеток, низкий ретикулоцитарный индекс, анизоцитоз с преобладанием нормоцитов, небольшое количество макроцитов, в которых обнаруживают тельца Говелла–Жолли, кольца Кебота и базофильную зернистость.

Характерна нейтропения, нейтрофилы могут иметь гипосегментированные ядра и резко уменьшенное количество гранул. Тромбоцитопения бывает различной степени выраженности, тромбоциты крупные и лишены гранул.

В костном мозге клеточность (соотношение кроветворных клеток и жира) нормальная или повышенная, число бластов и кольцевых сидеробластов соответствуют конкретному синдрому.

Дизэритроцитоз проявляется многоядерными эритрокариоцитами, патологическим митозом, увеличением плотности хроматина, в цитоплазме тельца Говела–Жолли. Дисгранулоцитоз проявляется гипосегментацией ядер и уменьшением числа гранул, дисмегакариоцитопоэз — микромегакариоцитозом, в мегакариоцитах множество мелких ядер с уменьшением в ядре числа долек.

Дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией, алейкемической фазой острого лейкоза, миелофиброзом и авитаминозами.

Трудно различимы апластические анемии и миелодиспластический синдром. Дифференциальный диагноз основывается на исследовании пунктата костного мозга, в котором при анемии обнаруживают многочисленные костные пластинки, между которыми выявляют большое количество жира и единичные кроветворные клетки, морфология которых не изменена. Проточная цитофлюориметрия с антителами СД55 и СД59 позволяет исключить пароксизмальную ночную гемоглобинурию.
В отличие от миелодиспластического синдрома в алейкемическую фазу острого лейкоза в костном мозге содержание бластов превышает 30%.
При миелофиброзе в биоптате костного мозга обнаруживают фиброз, опухолевые клетки или гранулемы, позволяющие установить причины заболевания.
Авитаминозы (авитаминоз В6 и В12) диагностируют по концентрации в сыворотке этих веществ и клиническим проявлениям их дефицита.

Лечение

Основная цель лечения — получение ремиссии и сохранение качества жизни пациентов. Не все больные нуждаются в терапии. При благоприятном прогнозе и минимальных проявлениях заболевания можно ограничиться наблюдением за больным, пока показатели крови и костного мозга остаются стабильными.

Виды лечения:

Аллогенная трансплантация костного мозга
Иммуносупрессивная терапия (антитимоцитарный глобулин и др.)
Химиотерапия (цитарабин, цитозар, дакоген, мельфалан, топотекан и др.)
Ингибиторы естественной гибели клеток костного мозга (сандиммун, весаноид)
Ингибиторы ангиогенеза (развития кровеносных сосудов) (талидамид, ревлимид и др.)
Гипометилирующие препараты (5-азацитидин, децитабин)
Комбинации указанных методов

Выбор лечения определяется вариантом заболевания, прогнозом, а также наличием сопутствующих заболеваний, которые могут существенно повлиять на терапию.

Симптоматическая терапия включает в себя переливание различных гемокомпонентов (эритроцитарной массы, тромбоконцентрата), терапию эритропоэтином, тромбопоэтином, а также противобактериальное лечение инфекций. При цитопении положительный эффект дают препараты эритропоэтина и Г-КСФ, но длительное их применение ускоряет трансформацию в острый лейкоз.

У больных часто получающих гемотрансфузии развивается перегрузка организма железом. Железо обладает токсическим действием на различные ткани и органы, в первую очередь сердце, печень, поэтому такие пациенты должны получать препараты, связывающие железо — хелаторы (десферал, эксиджад).

Иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, нормальным кариотипом и наличием HLA-DR15. Эффективность лечения в данном случае весьма высока – 95 % больных достигают цитогенетической ремиссии.

Единственным методом лечения, позволяющим существенно увеличить продолжительность жизни больных с миелодиспластическими синдромами, является аллогенная трансплантация костного мозга (периферических стволовых клеток). Пациентам моложе 65 лет, с хорошим соматическим статусом и при наличии HLA-совместимого донора показано проведение трансплантации костного мозга (может приводить к выздоровлению в 60% случаев). Однако применение аллогенной трансплантации не всегда возможно в связи с пожилым возрастом большинства больных и отсутствием идентичного родственного донора.

Интенсивная (высокодозная) химиотерапия используется у больных с рефрактерной анемией с избытком бластов (с гиперклеточным и нормоклеточным костным мозгом), при трансформации в острый лейкоз. Пятилетняя выживаемость составляет около 18 %.

Низкоинтенсивная химиотерапия применяется для лечения больных с высоким и промежуточным риском трансформации в острый лейкоз, которым не подходит терапия методом трансплантации костного мозга или применение интенсивной химиотерапии. Назначают низкие дозы цитарабина. Мнения исследователей относительно целесообразности использования низкоинтенсивной терапии расходятся. Таким образом, необходимость в низкоинтенсивной терапии с доказанной эффективностью и лучшей переносимостью, чем цитарабин (LDAC), которая будет способствовать увеличению выживаемости больных с высоким риском перехода в острый лейкоз, остаётся актуальной.

Новые многообещающие терапевтические подходы, широко обсуждающиеся в последнее время, по поводу которых проводятся многочисленные клинические исследования, возникли в результате глубокого изучения биологии миелодиспластических синдромов. Среди них следует отметить ингибиторы метилирования ДНК (азацитидин, децитабин) и иммуномодулятор — леналидомид.

Азацитидин приводит к реактивации генов, после чего восстанавливается дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников и нормальное кроветворение. Препарат позволяет в 2,5 раза увеличить общую выживаемость больных.
Леналидомид, обладающий иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, показал свою эффективность у части пациентов с рефрактерной анемией.

До настоящего времени результаты лечения остаются неудовлетворительными, в связи с этим не существует общепринятых стандартов лечения, а определены лишь общие подходы к терапии для разных групп больных при разных вариантах заболевания. Поэтому сохранение качества жизни больных в большинстве случаев, выходит на первый план при проведении лечения.

Прогноз

Прогноз зависит от выраженности изменений и числа бластов. Низкий риск трансформации в острый лейкоз (5–11%) имеется при рефрактерной анемии и рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами, при которых бластов менее 5%. Больные погибают от осложнений панцитопении или ее лечения, например, гемосидероза, развивающегося после переливаний эритроцитарной массы.

Диспластические синдромы с высоким бластозом характеризуются тяжелой панцитопенией, осложнения которой являются основной причиной смерти больных. У больных с этими же вариантами синдромов риск трансформации в острый лейкоз достигает 25–45%. Прогноз у этих больных неблагоприятный.

Более благоприятный прогноз при рефрактерной анемии и рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами. Прогноз при хроническом миеломоноцитарном лейкозе промежуточный.

Источник