Метформин для лечения метаболического синдрома

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ, Москва

РГМУ имени Н.И. Пирогова

Метаболический синдром Х представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). Больные с метаболическим синдромом, как правило, обращаются за медицинской помощью по поводу артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа или ишемической болезни сердца, и поэтому оказываются в поле зрения врачей различных специальностей: терапевтов, кардиологов, эндокринологов.

Современные представления о патогенезе метаболического синдрома

В развитии ИР имеют значение как фактор генетической предрасположенности (нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина), так и определенные особенности образа жизни: избыточное питание, снижение физической активности.

В результате снижения чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина нарушается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) и создаются предпосылки к развитию гипергликемии. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной. Таким образом, гиперинсулинемия (ГИ) является наиболее ранним и постоянным маркером ИР.

Обладая мощным липотропным действием, ГИ способствует увеличению массы тела вследствие накопления жировой ткани преимущественно в области верхней половины туловища и в брюшной полости (в сальнике и брызжейке). Абдоминальное ожирение является одним из ключевых моментов развития метаболического синдрома. Свободные жирные кислоты (СЖК), в большом количестве высвобождающиеся из жировой ткани брюшной полости, поступают по воротной вене в печень, а затем – в системный кровоток. В печени СЖК активируют процессы глюконеогенеза, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. СЖК, поступающие в системный кровоток, нарушают функцию инсулиновых рецепторов и усугубляют ИР (эффект липотоксичности). В этих условиях секретируемое b-клетками количество инсулина может оказаться недостаточным для преодоления барьера ИР и развивается относительный дефицит инсулина.

Неспособность b-клеток обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина приводит к развитию нарушений углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем – после пищевой нагрузки, и, наконец – к сахарному диабету 2 типа. В свою очередь, гипергликемия вызывает ухудшение функции b-клеток поджелудочной железы (эффект глюкозотоксичности), замыкая порочный круг.

Избыточное поступление в печень СЖК, являющихся субстратами для синтеза триглицеридов, приводит к увеличению продукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В то же время элиминация ЛПОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при ИР снижена вследствие уменьшения активности липопротеидлипазы. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), напротив, снижается, так как для их образования необходимы апопротеины и фосфолипиды, высвобождающихся из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза. Кроме того, при ИР происходят изменения в составе ЛПНП, в которых повышается содержание белка и уменьшается количество эфиров холестерина. В результате формируются более мелкие и плотные ЛПНП, характеризующихся высокой степенью атерогенности.

Таким образом, основными характеристиками дислипидемии при метаболическом синдроме являются: гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и ЛПНП, изменение структуры ЛПНП и снижение уровня ЛПВП.

Установлено, что ИР и компенсаторная ГИ затрагивают ряд механизмов регуляции АД. ГИ оказывает прогипертензивное действие через увеличение реабсорбции натрия и воды почками, стимуляцию центров симпатической нервной системы и активацию Na+/H+-обмена в гладко-мышечных клетках сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Ca2+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина II. Через локальную ренин-ангиотензиновую систему сосудов инсулин стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует развитию процессов ремоделирования (гипертрофия мышечной оболочки сосудов, уменьшение внутреннего диаметра), что является фактором стабилизации повышенного уровня АД.

Кроме того, при ИР нарушаются синтез и секреция оксида азота (NO) сосудистой стенкой. Учитывая, что NO, помимо вазодилатирующего действия, обладает также антиатерогенными свойствами, нарушение этого механизма может способствовать развитию не только АГ, но и атеросклероза.

Диагностика

Для диагностики метаболического синдрома достаточно наличия двух из трех основных его проявлений: абдоминальное ожирение (наиболее ранний клинический маркер ИР), дислипидемия, нарушение углеводного обмена (табл. 1).

Артериальная гипертония не является обязательным компонентом метаболического синдрома, однако часто выявляется у больных с ИР. Так, при сахарном диабете 2 типа АГ регистрируется в 50% случаев.

С другой стороны, у больных гипертонической болезнью (ГБ) проявления метаболического синдрома имеются более чем в 80% случаев. Было также установлено, что повышенные концентрации инсулина предрасполагают к развитию ГБ. Результаты длительного наблюдения за лицами, имеющими ГИ, показали, что у них чаще, чем у лиц с нормальным содержанием инсулина в плазме крови, в последующем развивается АГ. При этом параллельно формировались и другие проявления ИР (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа). Является ли ИР самостоятельной причиной развития ГБ или способствует реализации генетической предрасположенности, в настоящее время окончательно не установлено.

В дальнейшем значение ИР в патогенезе ГБ может отступать на второй план. Активация ренин-ангиотензиновой системы, развитие процессов ремоделирования сосудов, перестройка функции почек и барорецепторного аппарата способствуют “закреплению” повышенного уровня АД. Однако ИР может вносить свой вклад в течение ГБ и на более поздних этапах ее развития. Активация симпато-адреналовой системы под действием ГИ и повышенного уровня СЖК приводит к нарушению суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. к развитию ночной гипертензии. Кроме того, ИР способствует формированию комплекса дополнительных факторов риска (гипергликемия, дислипидемия, нарушения системы фибринолиза), которые значительно увеличивают суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Даже тогда, когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск развития сердечно-сосудистых осложнений уже значительно повышен. Появление НТГ сопровождается резким скачком частоты макрососудистых осложнений, а к моменту развития хронической гипергликемии, удовлетворяющей критериям диагностики СД, у многих пациентов уже имеются клинические проявления ИБС, в том числе – перенесенный инфаркт миокарда. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома Х и коррекции связанных с ним метаболических нарушений.

Лечение

Обязательным условием успешного лечения пациентов с МС являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела (табл. 2). Учитывая, что немедикаментозные подходы оказываются невыполнимыми для большинства пациентов, определенный интерес представляет использование в лечении этих больных препаратов, способствующих снижению массы тела, и препаратов, восстанавливающих чувствительность тканей к инсулину.

Тиазолидиндионы – относительно новый класс противодиабетических препаратов, основным механизмом действия которых является снижение ИР тканей, главным образом, миоцитов и адипоцитов. Однако широкое применение препаратов этой группы в настоящее время ограничивается наличием гепатотоксического эффекта.

Другую группу препаратов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину, представляют бигуаниды (фенформин, буформин и метформин). В связи с высоким риском развития лактацидоза на фоне применения фенформина и буформина единственным используемым в настоящее время бигуанидом является метформин (Сиофор®, “Берлин-Хеми”).

Метформин

Влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредован тремя основными механизмами: улучшением утилизации глюкозы тканями, уменьшением продукции глюкозы печенью и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. В результате метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки.

В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний и увеличением массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением (табл. 3).

Сведения о влиянии метформина на уровень АД достаточно противоречивы. Giugliano D. et al. (1993) отметили значимый гипотензивный эффект метформина у больных АГ с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Однако Snorgaard O. et al. (1997) не обнаружили влияния метформина на уровень АД у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела.

Мы изучили влияние метформина на показатели суточного профиля АД у больных ГБ с избыточной массой тела. У 11 пациентов было абдоминальное ожирение в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе, у 15 пациентов – абдоминальное ожирение и нормальная толерантность к глюкозе и у 12 пациентов было периферическое ожирение без признаков нарушения углеводного обмена. После 6 недель лечения метформином в суточной дозе 1500–1700 мг снижение уровня АД по результатам суточного мониторирования было отмечено только у больных с нарушением толерантности к глюкозе. В этой группе пациентов было отмечено снижение уровня систолического АД (АДс) на 8,4 (1,1–13,6) мм рт. ст. днем и на 10,7 (2,2–15,5) мм рт. ст. ночью, а также уменьшение показателей нагрузки как АДс, так и диастолическим АД (АДд) в ночные часы. Индекс времени АДс снизился на 16,7 (4,0–54,6)%, индекс времени АДд – на 68,2 (42,3–92,3)%, индекс площади АДс – на 66,2 (49,1–71,1)%, индекс площади АДд – на 88,6 (1,3–100,0)%. Изменение показателей суточного профиля АД на фоне лечения метформином происходило параллельно с динамикой других проявлений ИР (массы тела, уровня гликемии, концентрации инсулина и мочевой кислоты в плазме крови).

Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, гипоксическими состояниями различной этиологии (анемия, сердечная или дыхательная недостаточность, инфекционные состояния), а также при злоупотреблении алкоголем и нарушении функции печени (повышение АЛТ и АСТ более чем в 2 раза). Частота развития лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, составляет 5–9 случаев на 100 тысяч человек в год, что почти в 20 раз меньше, чем при лечении буформином и фенформином.

Результаты завершившегося в 1998 году многоцентрового проспективного исследования по первичной профилактике осложнений СД (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) продемонстрировали эффективность и безопасность длительного лечения метформином. У больных СД 2 типа с ожирением было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, снижение частоты всех осложнений СД на 32% и уменьшение частоты макрососудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда – на 39%. При этом среди 342 больных, принимавших метформин в суточной дозе 1700–2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 лет, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было. Результаты этого исследования доказали целесообразность применения метформина для лечения больных СД 2 типа с ожирением. По нашим данным и по результатам ряда других исследований, представляется перспективным назначение метформина (сиофора) и на более ранних этапах развития метаболического синдрома: у больных с нарушением толерантности к глюкозе и у больных мягкой АГ с проявлениями ИР (в комплексе с мероприятиями по изменению образа жизни).

Литература:

1. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease. Diabetes 1988; 37(12): 1595–1600.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Терапевтический архив 1999; 10: 18–22.

3. Моисеев В.С., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз – клинические проявления метаболического синдрома Х. Вестник Российской академии медицинских наук 1995; 5: 15–8.

4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995; 4(3): 50–1.

5. Crofford O.B. Metformin. N Engl J Med 1995; 333(9): 588–9.

Метформин –

Сиофор (торговое название)

Источник

Терапевтический подход к лечению метаболического синдрома, включающий на ранних стадиях соблюдение «средиземноморской» диеты и увеличение физической активности (по крайней мере, до 30 минут в день 5 раз в неделю) способствует снижению повышенной массы тела и улучшению чувствительности тканей к инсулину – уменьшению инсулинорезистентности.

«Средиземноморская» диета подразумевает употребление оливкового масла, орехов, большого количества овощей и фруктов. Доказано, что именно соблюдение «средиземноморской» диеты, а не только уменьшение общей энергетической ценности пищи, приводит к снижению гипертриглицеридемии, нормализации артериального давления, повышению содержания в крови антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности.

Метформин в лечении метаболического синдрома

Средилекарственных препаратов, направленных на коррекцию инсулинорезистентности, следует отметить пероральные сахароснижающие препараты из группы бигуанидов, в частности, метформин производства компании Берлин-Хеми Менарини.

Метформин относится к группе бигуанидов III поколения, он применяется в лечении сахарного диабета уже более 40 лет. Повышение интереса к метформину связано именно с введением концепции метаболического синдрома, как ведущего фактора риска развития кардиваскулярной патологии. Особенности химической структуры метформина, его фармакокинетики и фармакодинамики, минимальное число случаев лактацидоза на фоне приема препарата позволяют широко использовать его при различных патологических состояниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью. Ожирение, характерное для лиц страдающих сахарным диабетом 2-го типа, является показанием к началу сахароснижающей терапии с назначения метформина.

Метформин или тиазолидиндионы?

Вопрос о целесообразности назначения сахароснижающих препаратов, воздействующих на чувствительность тканей к инсулину и снижающих инсулинорезистентность ― метформина или тиазолидиндионов (розиглитазона или пиоглитазона) у лиц с метаболическим синдромом без клинических проявлений сахарного диабета 2-го типа остаётся открытым.

Эффективность применения метформина и розиглитазона у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе в снижении риска развития сахарного диабета 2-го типа была показана в ряде исследований. Однако наличие достаточно серьезных побочных эффектов при назначении розиглитазона и отсутствие в настоящее время доказательств позитивного влияния данного препарата на так называемые «жесткие конечные точки» ставит под сомнение необходимость назначения розиглитазона с целью профилактики сахарного диабета 2-го типа.

Метформин в исследовании Diabetes Prevention Program

Эффективное и безопасное предотвращение развития сахарного диабета 2-го типа у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, особенно у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 25, связанное с приёмом метформина, было показано в результатах исследования Diabetes Prevention Program (2002). У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и ИМТ > 25, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития сахарного диабета 2-го типа на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших метформин.

Механизм действия метформина

Метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, его механизм действия включает:

увеличение числа рецепторов инсулина на клеточной мембране;
увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями;
изменение фармакодинамики инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину;
усиление утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
уменьшение продукции глюкозы печенью;
уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте;
подавление окисления жиров и образования свободных жирных кислот;
снижение уровня триглицеридов и липопротеидов низкой плотности;
повышение уровня липопротеидов высокой плотности.

Повышенная продукция глюкозы печенью снижается за счет торможения глюконеогенеза, уменьшения окисления свободных жирных кислот и липидов путём повышения чувствительности гепатоцитов к инсулину и подавления ключевых ферментов глюконеогенеза.
Таким образом, метформин снижает уровень глюкозы в крови натощак и особенно – после приема пищи, способствует снижению постпрандиальных гликемических пиков, практически не вызывает гипогликемии. Метформин способен замедлить процесс истощения функции эндокринного аппарата поджелудочной железы путём снижения базальной и стимулированной секреции инсулина.

Кардиопротекторное действие метформина

Метформин обладает кардиопротекторным действием (исследование UKPDS) благодаря снижению уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов независимо от уровня гликемии, при этом содержание липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови или не изменяется, или повышается. Метформин снижает активность ключевого фермента синтеза холестерина – оксиметил-глутарил-КоА-синтетазы, а также замедляет всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте. Комплексный подход к лечению метаболического синдрома, включающий в себя немедикаментозное лечение и назначение метформина, помогает эффективно предотвратить прогрессирование метаболического синдрома и развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Источник

Основой развития метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2–го типа является снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность. МС рассматривается как состояние, связанное с повышенным риском развития СД 2–го типа. Вместе с тем уже на этом этапе увеличивается вероятность развития макрососудистых осложнений вследствие атеросклеротических изменений артериального русла. При инсулинорезистентности развивается широкий спектр метаболических нарушений, приводящих к прогрессированию атеросклероза: изменения углеводного, липидного обмена, системы гемостаза, развитие артериальной гипертонии (АГ). Методы лечения, направленные на восстановление чувствительности тканей к инсулину, подразделяются на немедикаментозные и медикаментозные. Немедикамен-тозные методы включают в себя диету, направленную на снижение массы тела и повышение уровня физической активности. Указанные мероприятия должны быть основой ведения больных с МС и СД 2–го типа с ожирением [1,2].

В ряде случаев немедикаментозные мероприятия рекомендуется сочетать с лекарственной терапией. При наличии СД 2–го типа, нарушении гликемии натощак препаратом выбора является метформин (Глюкофаж) – пероральный сахароснижающий препарат из группы бигуанидов.
По данным исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2006), у пациентов с высоким риском развития СД 2–го типа на фоне терапии метформином в течение в среднем 2,8 лет отмечалось снижение числа новых случаев диабета на 31% по сравнению с плацебо [2]. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Pros-pective Diabetes Study, 1998), у больных СД 2–го типа с избыточной массой тела метформин (Глюкофаж) не уступал производным сульфонилмочевины по способности обеспечивать компенсацию углеводного обмена. В то же время только у пациентов, получавших Глюко-фаж, было отмечено значимое по сравнению с контрольной группой снижение частоты развития макрососудистых осложнений: уменьшение частоты всех сердечно–сосудистых осложнений – на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда на 39%. Смертность от всех причин в группе лечения Глюкофажем снизилась на 36% [3]. Данное обстоятельство может быть обусловлено воздействием препарата на широкий спектр метаболических нарушений, связанных с наличием инсулинорезистентности.
Влияние метформина на углеводный обмен
В клинической практике для лечения больных СД 2–го типа метформин применяется с 1957 г., зарекомендовав себя как эффективный антигипергликемический препарат. Основным механизмом действия метформина является подавление продукции глюкозы печенью. Данный эффект препарата обусловлен повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину, в результате чего снижается активность ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, метформин потенциирует влияние инсулина на ферменты обмена гликогена (фосфорилазу и гликогенсинтетазу), что приводит к снижению гликогенолиза и увеличению синтеза гликогена в клетках печени. Таким образом, метформин увеличивает утилизацию и уменьшает продукцию глюкозы печенью, что является важнейшим условием снижения уровня базальной гликемии: в течение ночи и натощак.
Кроме того, антигипергликемический эффект метформина (Глюкофаж) частично связан с особенностями его действия в кишечнике. Глюкофаж замедляет транспорт глюкозы в слизистой и серозной оболочках тонкой кишки, а также усиливает процессы анаэробного гликолиза и способствует утилизации некоторого количества глюкозы в стенке кишечника. В результате торможения всасывания глюкозы сглаживаются «пики» гипергликемии после приемов пищи, что имеет важное значение в достижении компенсации сахарного диабета.
В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний. Напротив, восстановление чувствительности тканей к инсулину приводит к уменьшению компенсаторной гиперфункции островкового аппарата поджелудочной железы, снижению гиперинсулинемии. Поскольку инсулин обладает выраженным липотропным и антилиполитическим действием, снижение гиперинсулинемии способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных СД с ожирением [2].
Влияние метформина на липидный обмен
Основными характеристиками дислипидемии при инсулинорезистентности являются: повышение концентрации триглицеридов (ТГ) крови, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также наличие более мелких и плотных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих высокой степенью атерогенности. Таким образом, для больных с инсулинорезистентностью наиболее характерно наличие дислипидемии IV или IIБ типов.
На фоне лечения метформином отмечается уменьшение нарушений липидного спектра крови, связанных с инсулинорезистентностью. Уровень триглицеридов крови снижается в среднем на 20–30% [1,3]. Снижение уровня ТГ происходит главным образом за счет уменьшения содержания в сыворотке крови ЛПОНП. В результате восстановления чувствительности гепатоцитов и их липопротеидлипазы к инсулину продукция ЛПОНП печенью уменьшается, а элиминация увеличивается. Высвобождающиеся из ЛПОНП и ЛПНП под действием липопротеидлипазы апопротеины и фосфолипиды идут на построение ЛПВП. Таким образом, увеличение клиренса ЛПОНП сопровождается повышением образования ЛПВП. Не исключено также, что метформин оказывает прямое влияние на метаболизм ЛПВП в печени путем воздействия на активность печеночной липазы и синтез белка apo–A–I.
Некоторое снижение уровня общего холестерина крови (в среднем на 10%), наблюдающееся на фоне лечения метформином, по–видимому, является вторичным по отношению к снижению уровня ЛПОНП, так как препарат не влияет на синтез холестерина в печени.
Влияние метформина
на коагулологические факторы риска
У больных с СД 2–го типа и МС, как правило, отмечается снижение фибринолитической активности крови.
В ряде работ было показано, что метформин уменьшает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена 1–го типа и увеличивает фибринолитическую активность крови [5]. Указанные изменения системы фибринолиза, а также влияние метформина на агрегацию тромбоцитов могут способствовать снижению риска тромбообразования и сердечно–сосудистых осложнений.
Артериальная гипертония
и метформин
Инсулинорезистентность и возникающая при этом состоянии компенсаторная гиперинсулинемия затрагивают ряд механизмов регуляции артериального давления (АД): повышается тонус симпато–адреналовой системы, увеливается реабсорбция натрия и воды почками, изменяется мембранный транспорт катионов в гладкомышечных клетках сосудов, нарушается функция эндотелия. Указанные механизмы могут вносить существенный вклад в развитие артериальной гипертонии. Было показано, что для больных с МС и СД 2–го типа характерно нарушение суточного ритма АД и повышение показателей нагрузки давлением во время ночного сна [6,7]. Считается, что ночная гипертензия у пациентов с инсулинорезистентностью может быть связана с нарушением циркадного ритма симпатической активности под действием гиперинсулинемии и повышенного содержания свободных жирных кислот в плазме крови.
В ряде клинических исследований было отмечено влиянии метформина на уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе [4] и СД 2–го типа [8]. По нашим данным, у больных с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сут. в течение 16 нед. наряду со снижением массы тела (в среднем на 2,9 кг) улучшением показателей гликемии и липидного обмена отмечалось снижение уровня систолического АД по данным суточного мониторирования, как в дневные, так и в ночные часы, а также уменьшение показателей нагрузки давлением в период ночного сна [4].
Метформин и снижение риска
онкологических заболеваний
Больные с ожирением и СД 2–го типа имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний. На сегодняшний день метформин является единственным противодиабетическим препаратом, на фоне терапии которым было продемонстрировано снижение смертности от онкологических заболеваний. Относительный риск смерти от онкологических заболеваний в группе пациентов, лечившихся производными сульфанилмочевины, был на 30% выше, а в группе инсулинотерапии – на 90% выше по сравнению с лечившимися метформином [9,10]. Один из механизмов антиканцерогенного действия метформина может быть связан со снижением уровня эндогенной гиперинсулинемии. Однако результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что метформин может оказывать непосредственное влияние на внутриклеточные механизмы, препятствующие росту клеток [11].
Возможные побочные эффекты
метформина и их профилактика
Самым опасным побочным эффектом бигуанидов является лактацидоз. Однако риск развития лактацидоза на фоне терапии метформином в 20 раз ниже, чем на фоне приема других бигуанидов, что обусловлено различиями в фармакокинетике бигуанидов. Фенформин и буформин накапливаются преимущественно в мышечной ткани, связываются с мембранами митохондрий и подавляют процессы окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит переключение аэроб-ного пути метаболизма глюкозы в миоцитах на анаэробный и увеличивается продукция лактата. Кроме того, подавляя процессы глюконеогенеза, бигуаниды замедляют утилизацию лактата в печени. В результате значительно возрастает риск развития спонтанного, т.е. не связанного с гипоксией, лактацидоза. Метформин накапливается преимущественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, но не в мышцах, слабо связывается с мембранами митохондрий и в меньшей степени подавляет их электронно–транспортные системы. Метформин выводится почками, тогда как фенформин – преимущественно печенью, поэтому при сохраненной функции почек метформин не аккумулируется в организме. Фенформин и буформин в настоящее время не применяются, и единственным бигуанидом, нашедшим широкое применение, является метформин. В крупномасштабном исследовании диабета UKPDS cреди 342 больных, принимавших метформин (Глюкофаж) в суточной дозе 1700–2550 мг/сут., в течение в среднем 10,7 года ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было [3].
Однако необходим строгий учет противопоказаний к назначению метформина: он противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью – при этом происходит накопление препарата в организме, снижается клиренс лактата и резко увеличивается риск развития лактацидоза. Гипоксические состояния также увеличивают риск лактацидоза, процессы анаэробного гликолиза с образованием молочной кислоты усиливаются, а скорость окисления лактата снижается. По этой причине метформин противопоказан пациентам с сердечно–сосудистой, дыхательной недостаточностью, анемией различного генеза и инфекционными заболеваниями. Метформин также противопоказан больным с нарушением функции печени и злоупотребляющим алкоголем. По данным Food and Drug Administration (США), среди больных, у которых развился лактацидоз на фоне лечения метформином, 64% имели застойную сердечную недостаточность, 28% – хроническую почечную недостаточность, 6% – хроническую легочную патологию, сопровождавшуюся гипоксией, и 17% были старше 80 лет.
Среди других побочных эффектов метформина следует отметить диспептические явления (диарея, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе, метеоризм). Клинически значимые диарея и тошнота у больных СД 2–го типа на фоне лечения метформином в дозе 2550 мг/сут. наблюдались в 8 и 4% случаев соответственно. Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно. Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.
Метформин является препаратом первого выбора при СД 2–го типа и МС с преимущественными нарушениями углеводного обмена [1]. На сегодняшний день имеются доказательства положительного влияния метформина (Глюкофаж) на прогноз: у больных СД 2–го типа было отмечено снижение риска развития не только микрососудистых, но и макрососудистых осложнений, а также смертности от онкологических заболеваний.
Таким образом, в результате многолетнего клинического применения метформин (Глюкофаж) зарекомендовал себя как эффективный препарат, оказывающий воздействие на различные звенья синдрома инсулинорезистентности, что способствует эффективной терапии СД 2–го типа.

Литература
1. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. М., 2009.
2. Knowler W.C., Barrett–Connor E., Fowler S.E .et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7; 346 (6): 393–403.
3. Effect of blood–glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865.
4. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А,. Влияние метформина на суточный профиль артериального давления у больных метаболическим синдромом. Международный журнал медицинской практики, 2001; № 1: 33–35.
5. Vague P., Juhan–Vague I., Alessi M.C. et al. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capasity, plasma insulin and triglyceride levels in non–diabetic obese subjects. Thromb Haemost 1987; 57: 326–328.
6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия, 1995; 4 (3): 50–51.
7. Neilsen F.S., Hansen H.P., Jacobsen P. at al. Increased sympathetic activity during sleep and nocturnal hypertension in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabet Med, 1999; 16 (7): 555–562.
8. Giugliano D., Quatraro A., Consoli G., Minei A., Ceriello A., De Rosa N., D,Onofro F. Metformin for obese insulin–treated diabetic patients: improvment in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol, 1993; 44 (2): 107–112.
9. Evans J.M.M., Donnelly L.A., Emslie–Smith A.M. et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304–1305.
10. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or exogenous insulin compared to metformin. Diabetes, 2005; 54: A128.
11. Memmott R.M., Mercado J.R., Maier C.R. et al. Metformin prevents tobacco carcinogen–induced lung tumorigenesis. Cancer Prev Res (Phila Pa) 2010; 3 (9): 1066–1076.

Источник