Метаболический синдром и рак простаты

Без какого–либо преувеличения можно утверждать, что ожирение является одной из наиболее важных медицинских проблем современного общества. Соглас­но оценке Всемирной Организации Здравоохра­нения в настоящее время в мире более чем 1,7 млрд. человек имеют лишний вес (индекс массы тела от 25,0 до 29,9 кг/м2), а еще 310 млн. страдают ожирением (индекс массы тела 30,0 кг/м2 и выше) [1]. К примеру, только в Соединенных Штатах Америки в 2007 году 33% мужской популяции страдали ожирением [1].
То, что значение ожирения не ограничивается его негативным эстетическим эффектом, известно уже довольно давно. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что наличие излишнего веса повышает риск развития различных заболеваний, прежде всего сердечно–сосудистой системы. Кроме того, установлено, что ожирение во многих случаях является компонентом целой группы нарушений, объединенных общностью патогенеза и взаимно усиливающих негативные эффекты друг друга. Это сочетание факторов сердечно–сосудистого риска получило название метаболический синдром.
Впервые комплекс сосудистых факторов риска в виде нарушения толерантности к глюкозе, абдоминального ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии был описан в 1998 г. Reaven G.M. под названием «синдром Х» [2]. При этом необходимо отметить, что первые упоминания о частом сочетании таких сосудистых факторов риска, как артериальная гипертензия, гипергликемия и гиперурикемия, имели место еще в 1920–х годах [3]. Тем не менее широкое изучение данной проблемы началось после ставшей классической лекции Reaven, и в дальнейшем для описания данного комплекса нарушений были предложены различные названия: смертельный квартет, полиметаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, дисметаболический синдром и другие. На сегодняшний день общепризнанным является термин метаболический синдром.
Наряду с многообразием названий существует также относительно большое количество критериев для установления диагноза метаболического синдрома. Все эти критерии включают несколько ключевых нарушений, лежащих в основе патогенеза заболевания. Эти нарушения, а также методы их оценки представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены наиболее широко применяемые в настоящее время клинические определения метаболического синдрома.
Повышенный интерес к проблеме ожирения и метаболического синдрома связан с тем, что частота встречаемости этих нарушений в большинстве развитых и развивающихся стран мира растет с эпидемической скоростью. Основной причиной данного явления принято считать широкое распространение образа жизни, который называют «западным». Данный стереотип поведения включает в себя недостаточную подвижность, сочетающуюся с богатым калориями и жирами животного происхождения и бедным овощами и фруктами рационом питания [4]. Именно различиями в образе жизни принято объяснять существенные расхождения в частоте встречаемости в развитых и развивающихся странах многих заболеваний. Одним из ярких примеров подобных заболеваний является рак предстательной железы, занимающий первое место по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей (за исключением рака кожи) у мужчин в развитых странах мира. Известно, что частота рака простаты в странах, население которых склонно к «западному» образу жизни, превышает таковую в азиатских странах в 10–15 раз, хотя на фоне глобализации и роста благосостояния населения этих государств в них также отмечается повышение частоты рака предстательной железы [5]. Интересно также то, что мигранты из стран Азии, проживающие, к примеру, в США, имеют значительно более высокую вероятность заболевания раком простаты по сравнению с их соотечественниками, оставшимися на родине [6].
Впрочем, эти эпидемиологические данные не объя­сняют механизмов возникновения указанных различий. Одним из шагов на пути понимания природы взаимосвязи между западным образом жизни и возникновением рака простаты стало предположение о том, что эта связь может быть опосредована через упомянутые выше ожирение и метаболический синдром, механизмы возникновения которых изучены достаточно подробно.
Следует отметить, что данное предположение сразу сталкивается с рядом противоречий, требующих объяс­нения. В частности, одним из важных компонентов метаболического синдрома у мужчин является гипогонадизм, снижение уровней мужских половых гормонов и прежде всего тестостерона. Традиционный подход к раку предстательной железы, как к опухоли, зависящей исключительно от уровней тестостерона, может привести к парадоксальному выводу, что такой столь важный неблагоприятный фактор риска различных заболеваний, как метаболический синдром, потенциально обладает также и положительными свойствами, в частности, может защищать от развития рака предстательной железы. Последний, повторимся, является наиболее частой злокачественной опухолью у мужчин в развитых странах.
Сразу отмечу, что это предположение не подтверждается практикой, хотя тот факт, что рак предстательной железы является гормон–зависимой опухолью, не вызывает сомнений [7]. Он прежде всего нашел свое отражение в подходах к лечению этого заболевания. Известно также, что рак развивается из андроген–зависимых эпителиальных клеток органа. Много­численные работы подтвердили, что тестостерон стимулирует рост злокачественных опухолей предстательной железы [7], однако характер влияния уровней тестостерона на возникновение рака до настоящего времени окончательно не установлен.
В значительном количестве работ исследователи пытались выявить взаимосвязь между уровнями тестостерона крови и вероятностью развития рака предстательной железы. Результаты этих исследований противоречивы. Хотя в более ранних работах некоторые авторы обнаруживали корреляцию между уровнями тестостерона крови и вероятностью развития рака предстательной железы [8,9], в большинстве последующих исследований и мета–анализов существование подобной связи подтверждения не нашло [10–12]. Более того, в нескольких работах было показано, что пациенты с более агрессивным раком простаты (местнораспространенный процесс, сумма баллов по Глисону >7) характеризуются относительно низкими уровнями свободного тестостерона крови [13]. Также было выявлено, что у пациентов с низкими уровнями тестостерона вероятность неполноценного удаления опухоли при радикальной простатэктомии превышает таковую у больных с нормальными и повышенными концентрациями этого андрогена [14], что может косвенно указывать на большую агрессивность злокачественного процесса. Эти результаты представляют большой интерес в контексте рассматриваемой проблемы, что станет ясно из последующего обсуждения.
Сначала следует остановиться на связи между ожирением и раком предстательной железы. Данный вопрос изучен довольно подробно, опубликованы результаты не менее 50 подобных исследований [15]. В целом существующие данные указывают на то, что ожирение если и сопровождается повышением риска развития рака предстательной железы, то в очень небольшой степени. Так крупнейшее исследование подобного рода, проведенное в Норвегии и включавшее 950 тыс. мужчин, показало, что риск развития рака среди страдавших ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2) был повышен на 9% [16]. В мета–анализе, обобщившем данные более чем 50 исследований, повышение риска среди мужчин, страдающих ожирением, составило 5% [17].
В этом контексте значительный интерес представляют результаты исследований, в которых влияние ожирения оценивали отдельно для рака низкого и высокого риска. В частности, в крупном исследовании, включавшем 10258 мужчин (1936 случаев рака), было установлено, что по сравнению с мужчинами с индексом массы тела менее 25 кг/м2 пациенты, страдавшие ожирением, имели на 18% меньший риск развития рака простаты низкого риска и на 29% более высокий риск развития рака высокого риска, характеризующегося агрессивным клиническим течением [18]. Сходные данные были получены и в нескольких других подобных работах, проведенных в последние годы [15,19].
С учетом этих сведений не вызывает удивления тот факт, что в отличие от связи ожирения с развитием рака предстательной железы связь со смертностью от этого заболевания установлена гораздо более однозначно. Убедительно доказано, что по мере повышения веса тела растет и смертность от рака простаты [20–22], причем эта закономерность была выявлена не только в европейских популяциях, но и в исследовании, проведенном в Азии [23]. Эти факты еще раз подкрепляют предположение о том, что ожирение по–разному связано с раком предстательной железы низкого и высокого риска, преимущественно стимулируя развитие и прогрессирование именно последней формы заболевания.
Следует также отметить, что само по себе ожирение, оцениваемое по повышению массы тела, включает в себя целую группу различных нарушений, имеющих разное значение для здоровья. Принято считать, что большую опасность представляет увеличение объема абдоминального жира, так как именно висцеральная жировая ткань является наиболее метаболически активной. В этом контексте весьма интересными нам представляются данные, полученные von Hafe и соавт. [24]. Эти исследователи изучили распределение жировой ткани у 63 больных раком простаты и 63 здоровых мужчин с применением компьютерной томографии. Было выявлено, что пациенты с раком простаты характеризовались значительно большей выраженностью абдоминального ожирения.
Предпринимались также попытки изучить связь между лептином, цитокином, выделяемым жировой тканью, играющим важную роль в патогенезе ожирения и метаболического синдрома, и раком предстательной железы. Несмотря на то, что в экспериментальных условиях было показано, что лептин оказывает влияние на пролиферацию клеток рака простаты [25,26], клинические исследования данного вопроса однозначных результатов не дали [27–29].
Также неоднозначным является влияние другого ключевого нарушения, входящего в метаболический синдром, инсулинрезистентности, на рак предстательной железы. Снижение чувствительности тканей к действию инсулина приводит к компенсаторному повышению его уровней. Это, в свою очередь, сопровождается стимуляцией синтеза и выделением инсулиноподобных факторов роста, стимулирующих рост тканей и органов и играющих важную роль в патогенезе опухолей [30]. Теоретически подобные изменения могут способствовать развитию различных новообразований, включая рак предстательной железы. Этот вопрос был изучен в нескольких работах. Существенным фактором, затрудняющим сопоставление результатов этих исследований, является то, что в них применяли разные методы оценки выраженности инсулинрезистентности и уровней инсулина крови, включая концентрации С–пептида, глюкозы и собственно инсулина. Ряд исследований связи между инсулинрезистентностью и раком предстательной железы не выявил [31,32], однако в нескольких работах было обнаружено, что мужчины с более высокими концентрациями инсулина крови имели повышенную вероятность наличия как рака простаты вообще [33,34], так и его более клинически агрессивных форм [35]. Кроме этого, показана также связь между полиморфизмом генов рецепторов к инсулину и вероятностью развития рака простаты, которая в отдельных случаях была достаточно выраженной [36–38].
Рассмотрев вопросы взаимосвязи между разными компонентами метаболического синдрома и раком предстательной железы, мы переходим к проблеме влияния собственно метаболического синдрома на это заболевание. Данный вопрос к настоящему времени изучен недостаточно. Это связано с тем, что само по себе предположение о существовании подобной связи появилось относительно недавно, кроме того прежде чем переходить к изучению в этом контексте метаболического синдрома в целом, необходимо было исследовать его отдельные компоненты. Результаты этого этапа работы были нами представлены выше.
Что касается связи между метаболическим синдромом и раком предстательной железы, то существующие данные не позволяют с определенностью судить о ее существовании. Интересно, что более убедительные доказательства влияния наличия метаболического синдрома на вероятность развития рака предстательной железы получены в исследованиях, проведенных среди афроамериканцев, среди которых также отмечается повышенная частота этой опухоли. Так, в работе Beebe–Dimmer и соавт. вероятность развития рака предстательной железы была повышена у больных с метаболическим синдромом только из группы афроамериканцев [39]. По данным другого исследования, у подобных мужчин риск развития рака был повышен на 90% [40]. В то же время данные, полученные в исследованиях, включавших европейских мужчин, противоречивы. В работе, проведенной в Финляндии [41], было выявлено, что наличие метаболического синдрома достоверно повышало риск развития рака, в то же время в Норвежском исследовании подобной взаимосвязи установлено не было [42].
В еще одной работе было обнаружено, что наличие метаболического синдрома даже снижало риск развития рака предстательной железы [43]. Следует отметить, что в этом исследовании значительная часть мужчин с метаболическим синдромом страдала также сахарным диабетом. Это может быть объяснением полученных результатов, так как известно, что наличие диабета снижает риск развития рака простаты, что подтверждено данными многочисленных работ [44]. Это не опровергает гипотезу о взаимосвязи метаболического синдрома и рака простаты, а скорее, даже косвенно ее подтверждает. Дело в том, что наиболее вероятным связующим звеном между метаболическим синдромом и раком простаты, как уже отмечалось выше, является гиперинсулинемия. У больных с сахарным диабетом, несмотря на сохранение резистентности тканей к инсулину, возможности эндокринной части поджелудочной железы по синтезу инсулина истощены (в среднем к моменту развития сахарного диабета 2 типа бывает утрачено около 50% функциональной способности