Механизм развития геморрагического синдрома при тромбоцитопении

Основным признаком гипокоагуляции является геморрагический синдром.

Геморрагический синдром (устаревший термин — “геморрагический диатез”) — это патологическое состояние, которое характеризуется повышенной кровоточивостью, повторными, часто длительными кровотечениями, кровоизлияниями, возникающими как произвольно, так и при незначительной травме.

Геморрагические синдромы вследствие нарушения тромбоцитарного механизма гемостаза

Тромбоцитопения — уменьшение количества тромбоцитов в крови до 100 Г/л и ниже (норма — 150—400 Г/л, или 150,0—400,0*10в9/л). Однако спонтанные кровотечения, опасные для жизни, возникают лишь в том случае, если количество тромбоцитов составляет 20 Г/ли менее.

Классификация. По этиологии выделяют приобретенную и наследственную тромбоцитопению, по механизму возникновения — абсолютную и относительную (перераспределительную и гемодилюционную).

Этиология. Причины возникновения абсолютной тромбоцитопении:

• факторы, которые поражают мегакариоцитарный росток костного мозга и угнетают тромбоцитопоэз, — ионизирующее излучение, ВИЧ, вирус гепатита С; химические вещества, особенно цитостатические препараты, тиазидные диуретики; алкоголь; лейкозные инфильтраты; дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты; дисфункция гемопоэтических стволовых клеток (при миелодиспластическом синдроме);

• факторы, которые вызывают разрушение тромбоцитов в результате иммунных реакций, связанных с образованием антител к тромбоцитам, антигенная структура которых изменена под влиянием вирусов, лекарственных средств, а также к неизмененным антигенам тромбоцитов вследствие отсутствия иммунологической толерантности (аутоиммунная или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или болезнь Верльгофа); при несовместимости тромбоцитарных антигенов матери и плода;

• механическое разрушение тромбоцитов при спленомегалии, искусственных сосудах и клапанах сердца;

• усиленное потребление тромбоцитов при ДВС-синдроме, множественном образовании тромбоцитарных тромбов в сосудах почек при гемолитическом уремическом синдроме у детей;

• наследственный дефект образования тромбоцитов (в том числе при дефиците тромбоцитопоэтина, при комбинированном иммунодефиците Вискотта—Олдрича).

Причиной возникновения перераспределительной формы относительной тромбоцитопении может быть спленомегалия, когда в селезенке депонируется приблизительно 90 % тромбоцитов (норма — до 30 %).

Причиной гемодилюционной формы относительной тромбоцитопении является гипергидратация различного генеза.

Патогенез. Выделяют следующие механизмы возникновения абсолютной тромбоцитопении:

• уменьшение продукции тромбоцитов;

• усиленное разрушение;

• повышенное потребление тромбоцитов в процессе тромбообразования.

Механизмами развития относительной тромбоцитопении могут быть перераспределение тромбоцитов и гемодилюция.

Нарушение гемостаза и кровоточивость при тромбоцитопении обусловлены:

• нарушением формирования тромбоцитарного тромба в результате уменьшения количества тромбоцитов и, следовательно, их участия в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе;

• отсутствием спазма сосудов, нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов и снижением свертывания крови, вызванных нарушением высвобождения из тромбоцитов адреналина, АДФ и серотонина, фактора Виллебранда, тромбоксана A2, тромбоцитарного фактора (ТФ) свертывания крови и т. п.;

• нарушением ретракции сгустка вследствие уменьшения содержания сократительного белка тромбоцитов — тромбастенина;

• угнетением ангиотрофической функции тромбоцитов, что приводит к нарушению целостности стенки микрососудов, их ломкости, вследствие чего эритроциты и другие составные части крови переходят в периваскулярное (околососудистое) пространство (диапедезная геморрагия с образованием петехий).

Клинические проявления:

• кровоизлияния в виде петехий (точечные) и пурпура (слившиеся петехии) на коже и слизистых оболочках;

• носовые, желудочные кровотечения, микрогематурия (как правило, при уменьшении количества тромбоцитов ниже 50 Г/л);

• гипо- или гиперплазия костного мозга с соответствующими изменениями мегакариоцитарного ростка;

• положительные эндотелиальные пробы (появление петехий после стандартной нагрузки);

• удлиненное время кровотечения (по методу Айве норма — 3—8,5 мин, по Дьюку — 3—5 мин); обычно нормальные показатели коагулограммы.

Тромбоцитопатия — качественная неполноценность (биохимическая, морфологическая) и дисфункция тромбоцитов.

Классификация. По этиологии тромбоцитопатия может быть наследственной и приобретенной.

Этиология. Наиболее распространенные причины возникновения приобретенной тромбоцитопатии:

• действие некоторых лекарственных средств, особенно ацетилсалициловой кислоты (необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, что обусловливает прекращение синтеза простагландинов, следствием чего являются нарушения секреции гранул и агрегации тромбоцитов);

• действие токсических веществ экзогенного (этанол) и эндогенного происхождения (при уремии, циррозе печени);

• ионизирующее излучение;

• миелопролиферативные болезни;

• дефицит цианокобаламина, фолиевой и аскорбиновой кислот, железа;

• аутоиммунные болезни;

• влияние продуктов деградации фибрина (при экстракорпоральном кровообращении, ДВС-синдроме).

Причиной возникновения наследственной тромбоцитопатии являются генетические дефекты структуры мембраны, гранул и биохимического состава тромбоцитов.

Патогенез. Существуют три основных механизма развития тромбоцитопатии:

• продукция патологически измененных тромбоцитов в костном мозге;

• блокада тромбоцитарных рецепторов токсическими метаболитами, макроглобулинами и др.;

• частичная деструкция тромбоцитов в системе крови, а также при экстракорпоральном кровообращении.

Механизм нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и кровоточивости при тромбоцитопатии определяется характером функциональной недостаточности тромбоцитов и является таким же, как и при тромбоцитопении.

Отдельно следует рассмотреть функциональную недостаточность тромбоцитов при такой наследственной тромбоцитопатии, как ангиогемофилия, или болезнь Виллебранда, факгически относящаяся к комбинированной патологии с нарушением сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Геморрагический синдром вызван мутацией гена фактора Виллебранда, который содержится в хромосоме 12 и кодирует синтез этого фактора в эндотелиоцитах и мегакариоцитах. Фактор Виллебранда в норме накапливается в тромбоцитах и высвобождается при их дегрануляции. При его отсутствии не происходят адгезия тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки, их агрегация и не формируется тромбоцитарный тромб. Кроме того, болезнь Виллебранда одновременно является и коагулопатией с дефицитом фактора VIII, и нарушением первой фазы свертывания крови. Это связано с тем, что фактор Виллебранда образует комплекс с фактором VIII, принимает участие в его стабилизации и транспорте, а также защищает от разрушения.

Приобретенная болезнь Виллебранда чаще всего обусловлена образованием аутоантител к фактору Виллебранда (при системной красной волчанке) или уменьшением его содержания вследствие абсорбции фактора Виллебранда патологическими белками (при миеломной болезни).

Гэморрагические синдромы вследствие нарушения сосудистого компонента гемостаза

Геморрагическая вазопатия — поражение сосудов в виде изменения их структуры, химического состава и функциональной неполноценности, что обусловливает нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Классификация. Геморрагическая вазопатия по этиологии может быть наследственной и приобретенной, а последняя — инфекционной, иммунной, токсической, радиационной, медикаментозной, витамин-С-дефицитной, вследствие опухолевого поражения сосудистой стенки.

Этиология. Причины возникновения приобретенной вазопатии:

• инфекционные факторы (корь, скарлатина, оспа, геморрагическая лихорадка);

• токсические вещества (при уремии, недостаточности печени; яды насекомых, змей);

• ионизирующее излучение;

• иммунные реакции;

• гипо- и авитаминоз С;

• опухолевое поражение сосудистой стенки лейкозными инфильтратами, при гемангиомах и др.

Наследственные вазопатии вызваны генетическими дефектами синтеза белков, входящих в структуру сосудистой стенки.

Патогенез. Выделяют следующие механизмы возникновения вазопатии:

• иммунный — например, при болезни Шенляйна—Геноха (пурпура анафилактическая, геморрагический васкулит) иммунные комплексы повреждают стенку микрососудов кожи, суставов, пищеварительного канала, почек;

• воспалительный — при повреждении эндотелия сосудов вирусами, бактериями и их токсинами;

• метапластический — при гемангиоме и метастазировании опухолей в сосудистую стенку;

• диспластический — при нарушении структуры и трофики сосудистой стенки (например, при алиментарном дефиците аскорбиновой кислоты нарушается синтез коллагена);

• дистрофический — в случае ослабления ангиотрофической функции тромбоцитов при тромбоцитопении и тромбоцитопатии.

Клинические проявления:

• телеангиэктазии (расширение конечных отделов мелких сосудов при истончении их стенок);

• петехии и пурпура, возникающие вследствие дефекта структур сосудистой стенки;

• кровотечения различной локализации;

• преимущественно нормальные показатели коагулограммы.

Геморрагические синдромы вследствие нарушения коагуляционных и антикоагуляционных механизмов гемостаза

Коагулопатия — геморрагический синдром, вызванный нарушением коагуляционных и антикоагуляционных механизмов гемостаза.

Классификация. По этиологии различают коагулопатию наследственную и приобретенную.

По патогенезу в зависимости от нарушения фаз свертывания крови выделяют протромбиназопатию, или тромбопластинопатию, тромбинопатию и фибринопатию.

Этиология. Причины коагулопатии с нарушением первой фазы свертывания крови — образование протромбиназного комплекса (активной протромбиназы):

• патология печени (снижение продукции факторов VII, IX, X);

• гиповитаминоз К (факторы VII, IX, X синтезируются в печени при участии филохинонов — витаминов группы К);

• дефицит кальция (фактор IV);

• блокада факторов VIII и IX антителами при гемобластозе и диффузных болезнях соединительной ткани, у больных гемофилией А;

• тромбоцитопения и тромбоцитопатия (дефицит ТФ-3);

• избыток экзо- и эндогенных антикоагулянтов (антитромбопластины);

• генетические дефекты синтеза факгоров VIII, IX, XI при гемофилии (соответственно гемофилии А, В и С), факгора XII, плазменного калликреиногена (фактора Флетчера), фактора VII (гипопроконвертинемия).

Причины коагулопатии с нарушением второй фазы свертывания крови — образование тромбина (фактора II):

• болезни печени и дефицит филохинонов (в случае механической желтухи, энтерита, дисбактериоза, после резекции тонкой кишки), что обусловливает недостаточный синтез в печени витамин-К-зависимого факгора II (протромбина):

• иммунные ингибиторы факторов II, V, VII (например, при лечении стрептомицина сульфатом);

• протеинурия, приводящая к выведению факторов свертывания крови почками;

• инактивация тромбина компонентами антисвертывающей системы — антитромбинами, гепарином (в случае анафилактического шока, передозировка гепарина);

• наследственный дефект синтеза фактора II при наследственной гипопротромбинемии, фактора V — при парагемофилии.

Причины коагулопатии с нарушением третьей фазы свертывания крови образование фибрина (фактора I):

• патологические процессы в легких, печени, сопровождающиеся замедлением синтеза фибриногена;

• травмы (операция) легких, матки, поджелудочной железы, различные виды шока, которые обусловливают усиление фибринолиза в связи с образованием фибринолизина (плазмина);

• передозировка фибринолитических и дефибринирующих препаратов;

• наследственные нарушения синтеза фибриногена, фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII).

Патогенез. К основным механизмам возникновения коагулопатии относятся:

• приобретенное и наследственное замедление, а также качественное нарушение синтеза факторов свертывания крови, тромбоцитов и компонентов кал-ликреин-кининовой системы;

• угнетение факторов свертывания крови иммунными ингибиторами — антителами;

• чрезмерное потребление этих факторов в случае усиленного тромбообразования;

• ускорение синтеза или активация эндогенных антикоагулянтов;

• активация фибринолитической системы;

• передозировка антикоагулянтов, фибринолитических и дефибринирующих препаратов.

Ведущими звеньями в патогенезе геморрагического синдрома при коагулопатии, независимо от того, какая фаза свертывания крови нарушена, являются хроническая кровопотеря и ее последствия (анемия, гипоксия), а также морфологические и функциональные изменения в месте кровоизлияний (в суставах, внутренних органах, коже и т. д.).

Клинические проявления:

• длительное кровотечение при травме, хирургических вмешательствах (удаление зубов);

• кровоизлияния (часто в виде гематом — больших скоплений излившейся крови) в подкожную жировую клетчатку, мышцы, суставы и другие органы и ткани, наиболее опасные — в головной мозг;

• гематурия;

• удлиненное время кровотечения;

• изменения коагулограммы в зависимости от вида коагулопатии.