Макацария а д антифосфолипидный синдром

Лекция профессора Макацария А.Д. «Тромбофилия как причина акушерских осложнений»

Уважаемые коллеги, термин тромбофилия в медицинской и в клинической практике стал широко применяться, начиная с начала 90 годов, всего лишь 20-25 лет тому назад. О тромбофилии было известно и раньше, но в основном это было известно только узкому кругу специалистов, которые знали о том, что в 68 году был открыт наследственный дефект гемостаза, который повреждает важнейшее антикоагулянтное звено свертывания крови и, собственно, является следствием врожденной или наследственной недостаточности естественного антикоагулянта антитромбина III. В 70 годы был открыт другой дефект – дефект протеина С – второго по важности естественного антикоагулянта, дефицит которого также предрасполагает к тромбозам и к тромботическим осложнениям. Но с начала 90 годов с момента открытия мутации Лейдена, а далее мутации протромбина, а чуть раньше – с момента открытия антифосфолипидного синдрома, и чуть позже – с момента открытия роли гипергомоцистеинемии в патогенезе осложнений в клинической практике чаще стали говорить о тромбофилии.

Говоря простым языком, тромбофилия – это наследственная или приобретенная предрасположенность к внутрисосудистому свертыванию крови, к макро, микротромбозам и, как следствие этого, нарушению микроциркуляции.

К настоящему времени стало известно, что тромбофилия стала важнейшим этиопатогенетическим фактором не только тромбозов и тромбоэмболии, но и абсолютного большинства осложнений беременности. Сюда входят ранние преэмбрионические потери, неудачи экстракорпорального оплодотворения, ранние и поздние выкидыши, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, неразвивающаяся беременность, мертворождение. Все эти заболевания, все эти осложнения беременности получили наименование синдрома потери плода, клиническая картина которого самая разнообразная. Выяснилось, что наиболее тяжелые формы гестозов – преэклампсия и эклампсия могут быть следствием тромбофилии, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Акушеры называют это заболевание подобным образом, но если объяснить, в чем суть заболевания кардиологу или неврологу, то эти специалисты назовут это заболевание инсультом ишемическим или инфарктом. Выяснилось, что преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты возникает очень часто у пациенток с тромбофилией, примерно в 80-90% случаев отслойка плаценты является следствием генетической или приобретенной тромбофилии. Естественно тромбозы и тромбоэмболии дали осложнения гормональной заместительной терапии, осложнения гормональной контрацепции, как правило, являются следствием вот скрытого наследственного или приобретенного дефекта гемостазы предрасполагающего к повышенному свертыванию крови.

Тромбофилия влияет на возникновение целого ряда других системных синдромов, таких синдромов как синдром системного воспалительного ответа, метаболический синдром, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, оксидативный стресс, эндотелиопатия. Одним из проявлений тромбофилии является антифосфолипидный синдром.

Следует отметить, что во время беременности происходят изменения функционирования гемостаза, поэтому создается очень благоприятный фон для реализации скрытой генетической или приобретенной тромбофилии. Но суть этих физиологических изменений гемостаза заключается в том, что повышается уровень прокоагулянтов – плазменных факторов свертывания крови, снижается уровень естественных антикоагулянтов и несколько ингибируется второй защитный механизм против тромбоза – это фибринолитическое звено, немного уменьшается фибринолиз. Эти изменения очень благоприятствуют, как я уже говорил, реализации различных форм тромбофилии.

Вообще следует иметь в виду, что на течение беременности огромное влияние оказывает и генетическая тромбофилия, и циркуляция антифосфолипидных антител, и гипергомоцистеинемия. И вот все эти три фактора оказывают влияние и на возникновение синдрома системного воспалительного ответа. Вкупе, все вместе может быть основой целого ряда серьезных осложнений беременности, представляющих угрозу жизни матери.

Что характерно в условиях тромбофилии? Характерны идиопатические тромбозы, характерны рецидивирующие тромбозы, особенно у лиц моложе 50 лет. Характерен отягощенный наследственный анамнез в отношении тромбоэмболических осложнений. Сюда входят, между прочим, и такие осложнения как инсульты, особенно ишемические, инфаркты у родителей. Тромбозы необычных локализаций: синдром Бадда-Киари, мезентериальный тромбоз, тромбоз церебральных вен. Тромбоз на фоне приема оральных контрацептивов или препаратов для заместительной гормональной терапии. Синдром гиперстимуляции яичников как осложнение экстракорпорального оплодотворения. За последние годы появилось еще одно понятие – новое понятие. Абсолютное большинство акушерских осложнений, то есть осложнений беременности, стали рассматриваться как осложнения, обусловленные тромбофилией, поэтому наличие таких осложнений как гестоз или преэклампсия, синдром задержки развития плода, синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, неудачи ЭКО – являются основанием для тестирования пациентки на наличие тромбофилии. Для тромбофилии характерно также наличие кожных некрозов на фоне приема оральных антикоагулянтов, а также массивных акушерских кровотечений, потому что тромбофилия может быть своеобразной предтечей для возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, прогрессирование которого может привести к тяжелому коагулопатическому кровотечению.

Каковы же критерии тромбофилии? Критериями тромбофилии являются наличие мутации Лейдена, мутации протромбина, наличие антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии, дефицита антитромбина III, протеина С, протеина S. Могут существовать и комбинированные формы тромбофилии, что крайне неблагоприятно для лечения любой болезни.

Согласно нашим данным, мы занимаемся этой проблемой длительное время, и мы были среди первых в мире, кто внедрял эти знания в клиническую практику. Согласно вот обобщенным данным мировой литературы и нашим данным тромбофилия является очень частой причиной осложненного течения беременности. Это примерно 75% случаев синдрома потери плода. Это 80% случаев преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Это практически в абсолютном большинстве случаев венозной тромбоэмболии. Конечно, все эти данные оказали очень большое влияние на изменение тактики ведения беременности, особенно тактики ведения повторной беременности, если предыдущие сопровождались серьезными осложнениями.

Следует отметить, что тромбофилия – это не только тромбозы. Тромботическими осложнениями тромбофилии нельзя объяснить все осложнения беременности. Существует понятие и нетромботических форм тромбофилии. Таким ярким примером этого являются эффекты антифосфолипидных антител и эффекты гипергомоцистеинемии.

Следует отметить также, что для беременности и для состояния тромбофилии свойствен провоспалительный статус. Вообще гиперкоагуляция, тромбозы и воспаления – эти понятия взаимозависимы. Таким образом там, где есть тромбоз, там всегда есть воспаление. Там, где есть воспаление, всегда имеет место гиперкоагуляция и тромбозы.

Наличие гипергомоцистеинемии является таким ярким примером нетромботических эффектов тромбофилии. Гипергомоцистеинемия может быть причиной и тромбозов, но и вызывает целый ряд нетромботических эффектов тромбофилии. Сюда относится риск рождения детей с уродствами развития плода, врожденные пороки развития, самопроизвольные аборты, мертворождение, преэклампсия, отслойка плаценты, синдром задержки развития плода и прочее.

В диагностике тромбофилии очень важная роль принадлежит и определению микрочастиц в кровотоке. Как правило, в повышенном количестве эти микрочастицы, которые принимают участие в формировании тромбозов, воспаления, и являются проявлением эндотелиальной дисфункции и нарушенного ангиогенеза. Как правило, это имеет место при преэклампсии, гестозах, особенно HELLP-синдроме, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, синдроме задержки развития плода, синдроме потери плода.

Особо я хочу остановиться на антифосфолипидном синдроме. Взаимосвязь между антифосфолипидным синдромом, венозными тромбоэмболиями, артериальными тромбоэмболиями, синдромом потери плода, преэклампсией и синдромом задержки развития плода хорошо доказана в многочисленных исследованиях.

Тромботические эффекты антифосфолипидных антител складываются из очень большого количества разнообразных воздействий антифосфолипидных антител на организм. Тромботические эффекты обусловлены клеточными повреждениями, индукцией апоптоза, ингибированием пролиферации, подавлением хорионического гонадотропина, нарушением инвазии трофобласта, отложением комплемента, активацией нейтрофилов, моноцитов, гиперпродукцией туморнекротизирующего фактора, нарушением деградации хемокинов.

Нетромботические эффекты антифосфолипидных антител проявляются изменениями адгезивных характеристик предимплантационного эмбриона, повреждением трофобласта, снижением глубины инвазии трофобласта, аномальным формированием трофобласта в результате непосредственного связывания с антифосфолипидными антителами, нарушением слияния синцития и прочее.

Тромботические эффекты также обусловлены влиянием на систему протеина С. Вот из этих эффектов и складываются повреждающие эффекты антифосфолипидных антител на организм женщины.

Особо хочу отметить также, что антифосфолипидные антитела могут быть причиной прогестероновой недостаточности, которая сама по себе может вызывать невынашивание беременности и далее синдром потери плода. Оказывается, антифосфолипидные антитела обладают антихориогониновым эффектом. И антихориогониновый эффект, естественно, вызывает нарушение продукции прогестерона. Вот почему при циркуляции антифосфолипидных антител крайне важно назначать заместительную терапию препаратами прогестерона (наиболее приемлемым их этих препаратов является утрожестан) с одновременным назначением низкомолекулярного гепарина, наилучшим из которых является клексан.

Наверное, следует сказать и об особой форме антифосфолипидного синдрома, катастрофической его форме – это редкая, наиболее тяжелая форма. Развивается примерно у 1% пациентов с антифосфолипидным синдромом, проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности, является состоянием, угрожающим жизни пациентки, может лежать в основе целого ряда неотложных состояний и эклампсии, и HELLP-синдрома, и гемолитико-уремического синдрома, и септического шока. Циркуляция антифосфолипидных антител при критических состояниях является отягощающим фактором для пациентки. Чаще развивается у женщин. Смертность, несмотря на терапию, достигает почти 50%. И следует отметить, что оптимальная терапия все еще не разработана.

Патологические состояния, в основе которых может лежать катастрофический антифосфолипидный синдром, – это септический шок, это HELLP-синдром, это преэклампсия и эклампсия, это гемолитико-уремический синдром, это синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, синдром системного воспалительного ответа, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Хотелось бы внимание коллег обратить и на тот фактор, что чрезмерная гиперкоагуляция с самого начала беременности, которая является следствием всегда гипертромбинемии, это не только угроза тромбоза, но это и фактор, который оказывает существенное влияние на ангиогенез. Без нормального ангиогенеза немыслимо нормальное формирование плаценты, поэтому антикоагулянтная терапия является терапией, которая направлена и на профилактику тромбозов, и на профилактику ангиогенеза.

Мне хотелось бы особо прокомментировать данный рисунок. Согласно современной точке зрения на патогенез осложнений беременности обусловленных тромбофилией следует отметить, что такие осложнения как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки развития плода, синдром потери плода – формируются длительное время. Появилось такое понятие как молчаливая фаза болезни. И эта молчаливая фаза в случае с тромбофилией протекает длительное время, не менее месяца, двух месяцев. Она закладывается в момент инвазии трофобласта, в момент патологической инвазии трофобласта. Исходная генетическая или приобретенная тромбофилия матери или плода влияет на ремоделирование сосудов плаценты, является причиной нарушения инвазии трофобласта, при этом усиливается свертывающий потенциал, возникает эндотелиопатия, имеет место усугубление вазоконстрикции и активации системного воспалительного ответа, формируется аномальная плацента, следствием чего является неадекватный в дальнейшем плодово-плацентарный и маточно-плацентарный кровоток. Следствием этого могут быть самые разнообразные заболевания.

Эта схема нам демонстрирует неэффективность терапии в момент клинической диагностики основных акушерских осложнений. Как правило, терапия этих состояний неэффективна, но профилактика чрезвычайно эффективна. И профилактику следует назначать в группах риска желательно до периода, когда происходит инвазия трофобласта. Идеальным временем является фертильный цикл.

Общие принципы профилактики тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии складываются из установления природы тромбофилии, специфической дифференцированной профилактики, которая включает в обязательном порядке низкомолекулярный гепарин. Сегодня в клинической практике применяется клексан, гемапаксан, фрагмин, фраксипарин – это базовая терапия. Вторым препаратом для базовой терапии является натуральный прогестерон, а дальше применение фолиевой кислоты в случаях гипергомоцистеинемии, применение целого ряда препаратов, в числе которых основное место занимает магний (Магне-В6 форте).

Согласно данным, которые мы получили, в случае когда тромбофилия была идентифицирована на основании осложненного течения первой беременности, применение вот этой терапии, начиная с фертильного цикла, нам позволило в абсолютном большинстве случаев добиться положительных результатов в профилактике повторного синдрома потери плода, предотвратить практически все повторные преждевременные отслойки плаценты, предотвратить тяжелые течения гестоза, возникновения преэклампсии.

Учет тромбофилии и правильная ее профилактика оказывают чудодейственный эффект на профилактику повторных осложнений беременности.

Я хотел бы несколько слов сказать о применении препаратов магния, но прежде всего отметить группы риска по развитию дефицита магния во время беременности. Это беременные с метаболическим синдромом, с синдромом поликистозных яичников, с сахарным диабетом, с гестационным диабетом. Это юные первородящие, беременные, которые более трех месяцев получали оральные контрацептивы до наступления беременности, беременные с несбалансированным питанием, беременные с гипертонической болезнью, беременные, получающие диуретики, за исключением калийсберегающих. Это беременные, испытывающие хронический нервный или физический стресс, беременные с дефицитом витаминов группы В, беременные с синдромом потери плода, гестозом, гипотрофией плода, преждевременными родами в анамнезе, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты или тромбозами. Последнее свидетельствует о том, что магний показан практически во всех случаях, когда причиной осложнений в анамнезе была тромбофилия.

Признаки дефицита магния – это могут быть сердечно-сосудистые, церебральные, мышечно-тетанические, висцеральные и обменные причины. Довольно длительно существующий дефицит магния является условием для старта магний-зависимых заболеваний. В акушерской и гинекологической практике дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются. Хотелось бы отметить, что в нашей современной жизни основная причина дефицита магния – это несбалансированное питание, прием «фаст-фуда», прием целого ряда современных неалкогольных напитков, способствует выведению большого количества магния. Таким образом гипомагниемия в данном случае является вторичной, фактически ятрогенной на прием «фаст-фуда» и целого ряда алкогольных тоников. И во всех этих случаях требуется возмещение дефицита магния.

Хотелось бы отметить о том, что такое серьезное осложнение беременности как эклампсия – это состояние, которое соответствует пику гипомагниемии, максимальный уровень магния при этом может снижаться в 9 раз. 18% случаев смерти беременных в Соединенных Штатах связаны с гипертензивными расстройствами и эклампсией.

На этом я закончу свое выступление и оставлю время для вопросов.

Драпкина О.М.:

– Спасибо огромное, Александр Давидович, за вашу лекцию мастер-класса. Скажите, пожалуйста, а существует ли какая-либо ранняя диагностика тромбофилии? Если, например, супружеская пара планирует беременность, то как-то заранее можно предугадать, как это будет?

Макацария А.Д.:

– Уважаемая коллега, я говорил уже о том, что это понятие только внедряется в практику. Примерно 5-10 лет тому назад у нас в России были ограниченные возможности диагностики тромбофилии, естественно, не разработаны были критерии для того, у кого диагностировать тромбофилию. Сегодня этот путь уже пройден, пройден путь, который позволяет нам сегодня определить группы риска. К сожалению, диагностика тромбофилии, в случаях если нет анамнеза, указывающего на риск тромбофилии, в мире не производится. Поэтому, я говорил уже в моем докладе, что наличие акушерского осложнения в анамнезе является абсолютным показанием к тестированию на тромбофилию.

Драпкина О.М.:

– Спасибо большое. Мы получили сообщение из города Чебоксары. «Уважаемый Александр Давидович, спасибо огромное за ваш труд «Тромбозы и тромбоэмболия в акушерско-гинекологической практике»». Доктор Иванова написала.

Макацария А.Д.:

– Спасибо большое.

Драпкина О.М.:

– И у нас есть несколько вопросов.

Макацария А.Д.:

– Вопрос: «К кардиологу на прием обратилась женщина 56 лет с гипергомоцистеинемией. Как лечить? Как долго давать, в каких дозах какой препарат? Как оценить?» Во-первых, позвольте дать оценку наличия гипергомоцистеинемии у любого человека, но особенно вот у женщины 56 лет. Гипергомоцистеинемия – один из очень серьезных факторов возникновения тромбоза, прогрессирования атеросклероза, возникновения ишемического инсульта, поэтому обязательно нужно применять препараты, которые позволят уменьшить уровень гомоцистеина в организме, в кровотоке. Таким наилучшим препаратом является фолиевая кислота. Я бы в данном случае гипергомоцистеинемии порекомендовал бы препарат, который содержит высокую дозу фолиевой кислоты – это фолацин одновременно с препаратами группы В. Оценить эффект нужно не ранее чем через месяц, через два даже лучше, определением уровня гомоцистеина в организме. Поскольку я акушер-гинеколог, я хотел бы сказать, что я считаю, что определение уровня гомоцистеина должно стать обязательным мероприятием при планировании беременности, поскольку это позволит уменьшить целый ряд осложнений беременности, которые обусловлены гипергомоцистеинемией.

«Дипломным образованием…» Мы этим не занимаемся, вы можете обратиться в Российский центр акушерства и гинекологии, где мы проводим мероприятия в рамках Российской ассоциации акушеров, гинекологов.

Препараты магния при беременности не противопоказаны.