Лейкоз у детей с синдромом дауна

Лабораторная мышь. (кликните картинку для увеличения)

Хоть врачам уже давно было известно, что люди, у которых выявляется синдром Дауна, в большей степени подвержены риску развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в детстве, объяснить природу наблюдений не получалось. В настоящее время группа исследователей из института онкологии «Дана-Фарбер» выявила связь между ОЛЛ и синдромом Дауна.

В исследовании, которое недавно появилось на веб-страницах журнала Nature Genetics, учёные проследили цепь генетических событий, которая связывает хромосомную аномалию синдрома Дауна с тем, что происходит в клетках при развитии ОЛЛ.

«На протяжении 80 лет было непонятно, почему дети с синдромом Дауна сталкиваются с существенно повышенным риском ОЛЛ. Достижения в технологии, что дают возможность исследовать клетки крови и лейкемию в рамках синдрома Дауна в лабораторных условиях, и позволили нам выявить данную связь» — говорит Эндрю Лейн (Andrew Lane, ведущий автор исследования, сотрудник кафедры новообразований крови института онкологии «Дана-Фарбер»).

Люди, у которых выявляется синдром Дауна, характеризуются повышенным риском развития различных проблем со здоровьем, включая пороки сердца, нарушения работы системы дыхания и слуха, болезни щитовидной железы. Вероятность развития ОЛЛ в детстве у людей с синдромом Дауна в 20 раз выше по сравнению со здоровыми людьми.

Синдром Дауна развивается у людей, у которых выявляется дополнительная копия 21-й хромосомы. У них выявляется наличие целой лишней хромосомы или её части.

Чтобы отследить связь между синдромом Дауна и ОЛЛ — а именно наиболее распространённой её формы — B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ) — Эндрю Лейн и его коллеги использовали линию мышей, несущих дополнительную копию 31 гена, которые обнаруживаются на 21-й хромосоме человека.

«B-ОЛЛ появляется, когда организм продуцирует слишком много незрелых B-клеток — разновидность белых кровяных клеток, которые в норме борются с инфекцией. Когда мы протестировали B-клетки мышей в лабораторных условиях, то обнаружили, что они атипичны и бесконтрольно растут, так же как и у пациентов с B-ОЛЛ» — говорит Эндрю Лейн. После авторы исследования изучили «молекулярный признак» В-клеток мышей — паттерн генной активности, который отличал их от здоровых мышиных В-клеток. Основным отличием оказалось то, что в атипичных клетках группа белков PRC2 не работала. Почему-то потеря PRC2 стимулировала В-клетки делиться и пролиферировать прежде, чем они полностью созреют.

Чтобы подтвердить тот факт, что прекращение работы PRC2 является критическим моментом для развития В-ОЛЛ у людей с синдромом Дауна, группа учёных под руководством Эндрю Лейна сосредоточилась на генах, контролируемых PRC2. Использовав 2 набора образцов клеток В-ОЛЛ: один из организма пациентов с синдромом Дауна, второй из организма людей без синдрома Дауна — учёные измерили активность тысяч разных генов, пытаясь определить различия между образцами. Около 100 генов, как выяснилось, наиболее активны при синдроме Дауна. Все эти гены контролируются белками группы PRC2. Когда PRC2 молчат, как раз как в случае с В-клетками людей с синдромом Дауна, данные 100 генов отвечают очень высокой активностью, заставляя клетки расти и делиться.

Закономерен был вопрос: какой ген или какая группа генов подавляет PRC2 в B-клетках пациентов с синдромом Дауна. Используя мышей с дополнительной копией 31 гена, авторы проведённого исследования систематически выключали каждый ген, чтобы понять, какое влияние на клетку он оказывает. Когда они инактивировали ген HMGN1, клетки переставали расти и погибали. «Мы пришли к выводу, что дополнительная копия HMGN1 важна для выключения PRC2, что, в свою очередь, и интенсифицирует пролиферацию клеток» — отмечает Эндрю Лейн.

Хоть в настоящее время и не существует лекарственных средств, способных оказывать влияние на работу HMGN1, подавляя развитие лейкемии у людей с синдромом Дауна, авторы проведённого исследования предполагают, что активаторы PRC2 в ряде случаев могут оказывать противолейкозное действие. Работа по улучшению этих препаратов — ингибиторов гистоновых деметилаз — уже ведётся.

Так как другие формы В-ОЛЛ так же имеют 100-генную сигнатуру, аналогичную той, что выявляется в случае В-ОЛЛ, ассоциированном с синдромом Дауна, лекарства, оказывающие влияние на PRC2, могут оказаться эффективными и для борьбы с разными формами болезни, полагает Эндрю Лейн.

Александр Шустер

Также по теме:

• Ангиоцидин способен противостоять развитию острого миелоидного лейкоза
• Лейкемия развивается в результате хромосомной катастрофы
• Подавление белков PAK позволяет противостоять развитию злокачественных новообразований
• Выявлено новое средство, которое может быть использовано для лечения людей, страдающих от хронического лимфоцитарного лейкоза
• Сульфорафан может быть использован для подавления развития лейкемии

Источники:

• Новость подготовлена по материалам www.sciencedaily.com
• Источник фотоматериала — www.topnews.in

Девочке два года одиннадцать месяцев. У нее острый миелобластный лейкоз. Вернее, нет, мегакариобластный лейкоз — подвид миелобластного, который, к сожалению, совершенно не лечится без трансплантации костного мозга. Сейчас Яне делают химиотерапию, острые боли в коленях и пояснице прошли. Девочка снова стала играть, рисовать, лепить, общаться с другими детьми и перестала проводить всю жизнь на руках у мамы. Сейчас ей лучше, но боль обязательно вернется. Рак обязательно вернется и убьет Яну, если за время ремиссии не найти донора костного мозга и не сделать пересадку.

Вот если бы у Яны был синдром Дауна, то все было бы хорошо. Но у Яны нет синдрома Дауна, к сожалению. Девочка нормально развивалась, к двум с половиной годам, когда заболела раком крови, прекрасно уже умела говорить и толково объясняла, что именно чувствует.

Сначала она сказала, что у нее болят колени. Очень сильно болят колени. Так сильно, что нельзя ходить, не хромая, и нельзя гулять во дворе с другими детьми, потому что они бегают, втягивают Яну в свою беготню, а бегать очень больно.

В августе Яна попросилась к маме на руки, и три месяца не сходила с рук.

Потом кроме коленей у Яны заболела еще и поясница. Яна говорила, что болит очень сильно. А потом поясница стала болеть уже так сильно, что Яна не могла говорить, а только кричала хриплым утробным криком и выгибалась так, будто пыталась собственную поясницу сломать. Немного лучше девочке становилось только на сильных обезболивающих препаратах. Но не настолько лучше, чтобы встать и пойти. А лучше всего лишь настолько, чтобы лежать с мамой, обнявшись, на кровати и тихо плакать.

В сентябре Яна попросила маму обнять ее и полежать с ней, и два месяца потом они так и провели — лежа, обнявшись.

Любое прикосновение любого человека, кроме мамы, причиняло Яне боль. Поэтому Яна перестала играть со старшей сестрой, с которой прежде весело шалила и весело дралась за игрушки. Еще Яна перестала подпускать к себе папу. Ей казалась, что папа не сможет взять ее на руки так, чтобы не было больно.

Совсем уж никогда Яна не подпускала к себе врачей. Вообще никаких людей в белых халатах. Ни медсестер, ни даже уборщиц. Все манипуляции, благодаря которым наступила ремиссия и боль прошла, были сделаны под общим наркозом. Главное — установили центральный катетер и стали лить препараты химиотерапии.

Если бы у Яны был синдром Дауна, этой химии было бы достаточно, чтобы девочка совершенно выздоровела и пошла домой. У детей с синдромом Дауна мегакариобластный лейкоз проходит от простой химии. Генетическая поломка, из-за которой мегакариоциты, клетки-зародыши, превращаются не в тромбоциты, а в бласты, у детей с синдромом Дауна происходит по вине все той же 21-й хромосомы. А почему происходит генетическая поломка у здоровых детей — никто не знает.

Но факт остается фактом. У детей с синдромом Дауна мегакариобластный лейкоз легко лечится, а у детей без синдрома Дауна не лечится никогда. Без трансплантации костного мозга — никогда.

И у Яны нет синдрома Дауна, к сожалению.

Сейчас Яна, совершенно не хромая, бегает по палате и то и дело порывается улизнуть в коридор играть с другими детьми. Яна безропотно дает врачам осмотреть ее и даже не очень хнычет, когда промывают катетер. Приехал папа. Яна радостно пошла ему на руки и даже соглашается надолго с папой оставаться. Вместе с папой Яна звонила в Калининградскую область старшей сестре и говорила в телефон, что очень по сестре соскучилась. И девочки, смеясь, вспоминали, как шалили и как дрались за игрушки. Яна подолгу рисует. Она научилась рисовать человека так, что понятно, где у человека руки, где ноги и где голова. Научилась рисовать небо голубым цветом, лес — темно-зеленым и светло-зеленым — кусты. Если бы у Яны был синдром Дауна, картина ее выздоровления выглядела бы идиллической. Но у Яны нет синдрома Дауна, ремиссия кончится, рак вернется.

Пока ремиссия, пока прошла боль и восстановились показатели крови, надо найти в Международном регистре доноров костного мозга неродственного донора и сделать пересадку. Пересадки при мегакариобластном лейкозе тоже проходят тяжело. У Яны наверняка будут все возможные осложнения. Отторжение, реакция «трансплантат против хозяина», грибковые инфекции, инфекции, вызванные болезнетворными бактериями,— все это у Яны обязательно будет, потому что при мегакариобластном лейкозе иначе не бывает. И эти инфекции не будут лечиться простыми антибиотиками и простыми противогрибковыми препаратами. Потребуются препараты специальные и очень дорогие.

Иначе боль вернется. И рак вернется.

Валерий Панюшкин