Лечение стволовыми клетками синдрома ретта
В исследовании на мышах продемонстрирована эффективность трансплантации костного мозга для лечения синдрома Ретта – тяжелого заболевания аутистического спектра, встречающегося с частотой 1 на 10-20 тыс. новорожденных девочек. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, показали, что одной из причин этого редкого наследственного заболевания является сбой работы особых клеток иммунной системы головного мозга – микроглии.
Синдром Ретта – психоневрологическое наследственное заболевание, являющееся следующей по частоте после синдрома Дауна специфической причиной тяжелой умственной отсталости у девочек (мальчики с данным синдромом умирают в течение нескольких недель после рождения). Для больных синдромом Ретта характерны регрессия психического развития, аутичное поведение, потеря целенаправленных движений и появление стереотипных двигательных актов.
Синдром Ретта возникает вследствие мутаций в гене МЕСР2, расположенном в X-хромосоме и кодирующем метил-СрG-связывающий белок 2. Если ген нормален, кодируемый им белок в определенный момент развития мозга «выключает» из работы несколько других генов, и тогда мозг ребенка развивается нормально. В случае мутаций в гене своевременное выключение не происходит. Мозг, пропустивший этот момент, начинает развиваться неправильно – так возникает синдром Ретта. Мальчики, рождающиеся с мутацией гена МЕСР2, расположенного в единственной Х-хромосоме, умирают в течение нескольких недель после рождения. У девочек, несущих мутный ген МЕСР2 только в одной из двух Х-хромосом, развивается синдром Ретта. Адекватного лечения больных с синдромом Ретта к настоящему моменту не разработано: пока оно сводится лишь к облегчению симптомов заболевания.
Известно, что белок MECP2 регулирует активность многих генов, но как именно изменения в этом белке влияют на развитие синдрома Ретта, до сих пор остается невыясненным.
Результаты нового исследования, проведенного научной группой из Медицинской Школы при Университете Виргинии (University of Virginia School of Medicine, США), дают основание полагать, что причиной развития синдрома Ретта является нарушение нормального функционирования микроглии – особых клеток иммунной системы, локализованных в головном мозге. Полученные данные свидетельствуют о том, что трансплантация костного мозга или использование других методов, стимулирующих размножение иммунных клеток костного мозга, может оказаться эффективным для лечения пациентов с синдромом Ретта.
В нейронах синтезируется больше белка MECP2, чем в каких-либо других клетках головного мозга. Ранее в исследованиях на мышах было показано, что восстановление нормальной функции гена MECP2 в нейронах животных c моделью синдромом Ретта приводит к устранению некоторых симптомов заболевания [2]. Однако недавно ученые предположили, что в развитии синдрома Ретта участвуют и другие типы клеток головного мозга. Было выяснено, что повторная активация гена MECP2 в одном из типов нейроглиальных клеток головного мозга – астроцитах, выполняющих опорную функцию – устраняет у подопытных мышей страх и проблемы с движениями [3].
Руководитель настоящего исследования Джонатан Кипнис (Jonathan Kipnis), нейробиолог из Медицинской Школы при Университете Виргинии, и его научная группа сосредоточились на изучении другого специализированного типа клеток головного мозга – микроглии. Эти клетки являются фагоцитами, распознающими и уничтожающими инфекционные агенты в своем окружении. В более ранних исследованиях была выявлена ассоциативная взаимосвязь между состоянием различных клеток иммунной системы и функционированием головного мозга [4]. Эти данные заинтересовали Кипниса, и в экспериментах на нокаутированных по гену MECP2 мышах ученый решил выяснить, приведет ли к устранению симптомов заболевания замена «дефектной» иммунной системы клетками, имеющими нормальный ген MECP2. Для этого ученые уничтожили клетки иммунной системы (включая микроглиальные клетки) у животных в возрасте четырех недель путем облучения, а затем трансплантировали мышам клетки костного мозга с функционирующим геном MECP2. В костном мозге животных стволовые клетки сформировали новые клетки иммунной системы.
По словам Кипниса, мыши-самцы с синдромом Ретта, имеющие мутантный ген MECP2, погибали в течение двух месяцев, но животные, в организм которых были введены клетки костного мозга здоровых мышей-доноров, жили в течение одного года. После проведенного лечения подопытные самцы стали лучше себя чувствовать, у них нормализовалась двигательная функция, и они набрали больший вес по сравнению с мышами-самцами, которым не проводилась трансплантация. У мышей-самок с одним нормально функционирующим геном MECP2 через определенное время развивался синдром Ретта. Трансплантация костного мозга улучшала походку и функцию дыхания, нормализовала вес мышей-самок с синдромом Ретта.
На следующем этапе экспериментов исследовательской команде Кипниса необходимо было доказать, что наблюдаемые эффекты вызваны именно микроглиальными клетками головного мозга. Для этого ученые трансплантировали здоровый костный мозг мышам с моделью синдрома Ретта, которые перед этим не облучались, что позволило сохранить в головном мозге микроглиальные клетки. Результаты экспериментов показали, что трансплантация не повлияла на состояние здоровья этих мышей.
По мнению Кипниса, у микроглиальных клеток, полученных от мышей с синдромом Ретта, нарушена функция фагоцитоза, что приводит к патологическим изменениям функционирования нейронов. «Если эта гипотеза будет подтверждена результатами дополнительных исследований, можно будет попробовать провести клинические исследования, направленные на оценку эффективности трансплантации костного мозга у пациентов с синдромом Ретта», — считает Кипнис. При поддержке фонда Rett Syndrome Research Trust (Коннектикут, США) Кипнис обратился в центры трансплантации костного мозга для уточнения возможности проведения лечения больных таким методом. «Эти переговоры имеют предварительный характер, — отмечает Кипнис. — Метод обладает высокой эффективностью при применении на модели синдрома Ретта на мышах, но у мышей можно вылечить практически любое заболевание».
Более оптимистично Кипнис оценивает перспективы лечения больных с синдромом Ретта лекарственными препаратами, улучшающими функционирование микроглиальных клеток. Девочки с синдромом Ретта имеют один функционирующий ген MECP2, поэтому часть их микроглии может нормально работать.
«Результаты исследования подтверждают, что синдром Ретта – очень сложное заболевание, в патогенез которого вовлечены различные типы клеток и множество систем организма, — добавляет Гейл Мендел (Gail Mandel), нейробиолог из Орегонского Университета Науки и Здоровья (Oregon Health Sciences University, США). — Применение методов генной терапии может оказаться эффективным способом устранения всех этих проблем».
Синдром Ретта – заболевание аутистического спектра, вызывающее проблемы с общением и нарушающее координацию движения. (AP Photo/The Idaho Statesman)
Оригинальный текст: Ewen Callaway
По материалам Nature News
Литература:
1. Derecki, N. C. et al. Nature Advance online publication: https://nature.com/doifinder/10.1038/nature10907 (2012).
2. Guy, J., Gan, J., Selfridge, J., Cobb, S. & Bird, A. Science 315, 1143–1147 (2007).
3. Lioy, D. T. et al. Nature 475, 497–500 (2011).
4. Chen, S.-K. et al. Cell 141, 775–785 (2010).
Источник
Синдром Ретта что это такое у детей – одна из возможных разновидностей тяжелых дегенеративных болезней, затрагивающих нервную систему и провоцирующих остановку его развития в течение раннего возрастного периода.
В соответствии с усредненными статистическими данными, такое заболевание впервые дает о себе знать по прошествии шестимесячного возраста.
Для недуга характерно нарушение моторики и признаки аутичного поведения.
Ознакомившись с нижеизложенной информацией, вы узнаете об особенностях проявления патологии и причинах ее возникновения, а также методах лечения и возможных прогнозах.
Основные симптомы заболевания
Характерным возрастом проявления болезни является 7-24-месячный промежуток. Среди основных симптомов следует отметить нижеперечисленные положения:
- нарушение моторики верхних конечностей;
- нарушения речи, вплоть до ее полной утраты;
- заторможенность роста.
Медицинским сообществом изучаемое расстройство включается в категорию общих нарушений развития. Первой характерной чертой является остановка развития с последующим ухудшением состояния двигательных и основных когнитивных функций.
По мере взросления, отмечается возникновение таких неврологических признаков как:
- нарушения целенаправленных осмысленных действий;
- потеря равновесия;
- искривление позвоночника.
Возможны патологические изменения двигательной активности.
На фоне умственной деградации нередко появляются эпилептические припадки. Наряду с этим, в отличие от похожего недуга – аутизма – изучаемые сегодня больные практически никогда не проявляют склонности к самоповреждению.
Руби-2 года.Синдром Ретта
Признаки отклонения на различных стадиях
Особенности проявления заболевания меняются по мере взросления ребенка. Условно выделяют четыре стадии.
- Проявляется в возрастном периоде 4-24 месяцев. Отмечается замедление развития конечностей, а также головы, присутствует выраженная слабость мышц, пациент является вялым и не проявляет интереса к развлечениям.
- Если в возрасте до 12 месяцев малыш научился ходить и говорить, в течение следующего года он утратит данные навыки. Возможно их частичное восстановление в будущем. Возникают характерные для этого заболевания повторяющиеся движения руками, развиваются нарушения дыхательной функции и координации, возможны судороги и эпилептические припадки. Симптоматическая терапия последних почти никогда не дает значимых положительных результатов.
- Эта стадия протекает в течение 3-9-летнего возраста ребенка и характеризуется сравнительной стабильностью. Пациент умственно отсталый, периодически у него возникают припадки и характерные расстройства экстрапирамидного типа, для которых характерны резкие смены ступора и незначительных подергиваний конечностей.
- Вегетативная система претерпевает необратимые патологические изменения. Аналогичная картина складывается в отношении суставов и позвоночника. Частота возникновения судорог и приступов обычно возрастает. Ребенок теряет способность двигаться, стремительно теряет в весе, происходят патологические изменения внутренних органов.
Частота и особенности диагностирования заболевания
Рассматриваемое отклонение встречается в среднем у каждого 15-тысячного ребенка. Оно никогда не поражает мальчиков.
Если специалист осведомлен в особенностях прогрессирования и течения данного недуга, он довольно точно поставит диагноз уже в 3-5-летнем возрасте пациента. В будущем у больного будет отмечаться стремительное прогрессирование интеллектуальной деградации. Некоторые больные проявляют поведение по аутистическому типу, возможны припадки и параличи. Ситуация может усугубиться до такой степени, что больной не сможет жить без ухода со стороны.
В соответствии с усредненными статистическими данными, порядка 75% больных теряют способность стоять и ходить, из-за чего передвигаются лишь на коляске. Часто развивается сколиоз.
Очень важно уметь различать синдром Ретта и аутизм. Для этого во внимание принимаются диагностические особенности последнего. У больных аутизмом отсутствуют характерные для синдрома Ретта соматические и умственные патологии, также они обычно не проявляют «вращательных движений». При этом частота диагностирования неврологических расстройств у аутистов гораздо более низкая, и они не настолько интенсивные.
Пациенты проходят аппаратное обследование
Во-первых, их направляют на компьютерную томографию мозга. В ходе данного обследования выявляют изменения нейроморфологического типа, указывающие на остановку формирования мозга.
Во-вторых, производится измерение биоэлектрической мозговой активности. Для этого прибегают к применению электроэнцефалограммы. О присутствии заболевания свидетельствует замедление фонового ритма.
В-третьих, проводят УЗИ. Для синдрома Ретта характерно патологическое замедление развития многих органов, в особенности печени.
Причины появления патологии
Cиндромом Ретта болеют только девочки. Следовательно, к возникновению недуга с большой долей вероятности приводят гендерные генетические особенности
Ввиду того что к моменту появления на свет у детей отсутствуют клинические проявления отклонения, процесс является прогредиеитным, т.е. эту болезнь можно отнести к категории прогрессирующих метаболически-генетических патологий, обусловленных наследственностью и нарушениями обменных факторов.
Особенности лечения и возможные прогнозы
В настоящее время методы, позволяющие полностью избавиться от заболевания, отсутствуют. Эффективных средств для существенного замедления развития недуга тоже нет. Перечень возможных терапевтических мероприятий крайне ограничен. В большинстве случаев лечение направляют на подавление признаков болезни и нормализацию состояния пациента настолько, насколько это возможно.
Медикаментозная терапия включает использование нижеперечисленных препаратов:
- антиконвульсантов. Применяются для блокирования проявлений эпилептических припадков;
- мелатонина. Лекарство регулирует биологический режим и оказывает снотворное воздействие на организм;
- препараты для стимулирования функции мозга и улучшения кровообращения.
Если судороги и припадки появляются чересчур часто, в использовании антиконвульсантов может не быть никакого значительного смысла.
Дополнительно может быть рекомендован прием ламотрижина. Данный препарат начал использоваться специалистами фармакологии сравнительно недавно. Он применяется для блокирования поступления мононатриевой соли (глутамина) в центральную нервную систему.
Суть в том, что в ходе клинических исследований спинномозговой жидкости пациентов была обнаружена увеличенная концентрация упомянутого вещества. Некоторые специалисты придерживаются мнения, что из-за этого генетического сбоя у больных часто появляются эпилептические припадки, но диагностирование первопричин их возникновения вызывает сложности.
Довольно часто специалисты рекомендуют больным придерживаться специальной диеты, богатой калориями, клетчаткой и витаминами. Подобный рацион предназначен, прежде всего, для набора веса. Питаться рекомендуют каждые 3 часа.
Программа лечения обязательно включает гимнастику и специальный массаж. В ходе физиотерапии предпринимают действия для развития конечностей, увеличения тонуса мышц и повышения общей гибкости.
Неоднократно отмечалось, что на состояние пациентов с таким отклонением хорошо воздействует музыка. Их она успокаивает и вызывает интерес к окружающей обстановке.
Дополнительно практикуется использование программ и курсов в квалифицированных реабилитационных центрах. Там детям прививают интерес к миру и жизни.
Что касается прогнозов в отношении данного заболевания, можно сказать одно: в ходе квалифицированных медицинских исследований было установлено, что процессы, характерные для патологии, имеют обратимый характер.
Ученые изучают стволовые клетки для лечения синдрома Ретта
Ученые ведущих стран мира изучают возможность применения стволовых клеток для лечения синдрома Ретта. На сегодняшний день проводятся исследования на лабораторных животных. В целом прогноз сравнительно благоприятный – с большой долей вероятности уже в недалеком будущем лекарство от синдрома Ретта будет открыто!
Видео на тему:Какое будущее ждет детей с синдромом РЕТТА? Кто помогает семьям, воспитывающим детей с этим диагнозом?
Источник
Синдром Ретта возникает из-за неполадок в иммунной системе мозга: местные клетки-уборщики начинают плохо выполнять свою работу. Положение можно поправить с помощью здоровых стволовых клеток костного мозга, которые буду производить здоровые иммунные клетки нервной ткани. Синдром Ретта проявляется у девочек примерно между первыми полу- и полутора годами жизни. Поначалу он похож на обычный аутизм: у ребёнка появляются навязчивые действия, нарушается речь, движения замедляются, дитя находится в «отсутствующем» психологическом состоянии, впоследствии начинаются проблемы с дыханием. Заболевание неизлечимо и заканчивается смертельным исходом к 20–30 годам. Частота синдрома Ретта довольно высока: один случай на 10–15 тысяч. При этом известно, что его вызывает мутация гена MECP2, находящегося на Х-хромосоме. Это объясняет, почему синдром Ретта долгое время не был описан у мальчиков: эта мутация смертельна, если мутантный ген не продублирован нормальным на второй Х-хромосоме. Мальчики с синдромом Ретта умирают в первую неделю после рождения.
Белок, закодированный в MECP2, управляет активностью многих генов, но почему мутация в нём вызывает синдром Ретта, долгое время оставалось загадкой. В нейронах этого белка больше, чем в других клетках, и в ряде исследований удалось погасить симптомы заболевания, снабдив нейроны добавочным количеством MECP2. Впоследствии, однако, учёные начали подозревать, что дело тут не только в нейронах. Оказалось, что и клетки нейроглии вносят вклад в развитие синдрома Ретта: если в астроцитах восстанавливали синтез MECP2, у мышей исчезали характерные проблемы с координацией движений и снижался уровень тревожности.
В новой работе на эту тему учёные из Университета Виргинии (США) взялись исследовать роль других клеток нервной ткани — микроглии. Клетки микроглии — это макрофаги мозга, убирающие отходы жизнедеятельности других клеток;; они служат представительством иммунной системы в мозгу. Про связь иммунитета и неврологических заболеваний, выражающихся в том числе повторяющимся и навязчивым поведением, известно давно. Поэтому в данном случае логика исследователей вполне понятна.
Учёные предположили, что болезнь возникает из-за отключения гена MECP2 в иммунных клетках мозга. В ходе эксперимента клетки микроглии мышей с синдромом Ретта замещались нормальными иммунными клетками. Для этого у больных мышей иммунитет уничтожался радиоактивным излучением, после чего им пересаживали стволовые клетки костного мозга, которые дают начало всем иммунным клеткам, и микроглиальным тоже. Симптомы болезни исчезали и у самцов, и у самок: животные набирали вес, начинали нормально ходить и нормально дышать. Чтобы убедиться, что всё дело в мозговых иммунных клетках, при облучении мозг мышей оставляли нетронутым. При таком раскладе пересаженные нормальные стволовые клетки костного мозга не могли победить болезнь.
Скорее всего, клетки микроглии с мутантным геном MECP2 плохо выполняют свою работу, нервная ткань загрязняется, и нейроны начинают испытывать сильный дискомфорт. Разумеется, лечить синдром Ретта у людей с помощью инактивации и замены иммунитета пока что никто не предлагает; это всё-таки чересчур радикальный метод. Для начала исследователи попробуют найти средство, которое повышало бы уровень белка MECP2 в клетках микроглии, чтобы те могли нормально функционировать.
по информации: compulenta.ru
Источник