Лечение синдрома мартина белла клиники
Синдром Мартина-Белл – это наследственная болезнь, которая характеризуется стойким интеллектуальным снижением, расстройствами аутистического спектра и специфическими фенотипическими особенностями. Ключевой симптом – недостаточность познавательных функций. Отмечается гиперактивность, дефицит коммуникативных способностей, замкнутость. Лицо удлиненное, ушные раковины большие, лоб выступающий, кончик носа загнутый. Диагностика основывается на клинико-анамнестических данных и результатах биогенетического анализа. Лечение симптоматическое, включает использование медикаментов и психолого-педагогическую коррекцию.
Общие сведения
Синдром Мартина-Белл получил свое название по фамилиям исследователей, впервые описавших патологию. В 1943 году физиологи из Великобритании Д. Мартин и Д. Белл изучали 11 случаев олигофрении у мужчин из одной семьи, в которой женщины имели нормальное интеллектуальное развитие. Генетическая основа заболевания была выявлена в 1969 году американским генетиком Г. Лабсом. Синонимичное название – синдром ломкой X-хромосомы. Распространенность среди мальчиков составляет 1:4 000, среди девочек – 1:6 000. Согласно данным зарубежных врачей-генетиков, частота синдрома Мартина-Белл у пациентов мужского пола с умственной отсталостью достигает 1,9-5,9%. Отечественные исследования указывают на более высокие значения, в соответствии с ними этот синдром имеют 8-10% больных олигофренией.
Синдром Мартина-Белл
Причины
Синдром Мартина-Белл является результатом дефекта гена FMR1, расположенного в X-хромосоме. Наследование происходит по доминантному сцепленному с полом типу с неполной пенетрантностью. У мужчин присутствует одна X-хромосома, поэтому мутантный аллель всегда провоцирует болезнь. У женщин есть две половые хромосомы типа X: одна активная, другая – резервная, инактивированная. Таким образом, при наличии мутации в одном из двух генов FMR1 заболевание проявляется или нет в зависимости от активности измененной хромосомы. Мужчины с ломкой хромосомой X не могут передать ее сыновьям, но передают всем дочерям, которые либо болеют, либо остаются здоровыми носителями мутации. Женщины с дефектной хромосомой передают ее детям обоих полов с вероятностью 50%. Наследование синдрома учащается от поколения к поколению, этот феномен называется парадоксом Шермана.
Патогенез
При секвенировании FMR1-гена было выявлено, что основой симптоматики и цитогенетически определяемой ломкости хромосомы X является многократное увеличение количества единичных тринуклеотидов ЦГГ. Это приводит к подавлению транскрипции и последующему недостаточному производству белка FMR1, ответственного за развитие центральной нервной системы, а именно – за формирование аксонов и синапсов, появление и усложнение нейронных связей, успешность процессов обучения и запоминания.
Участок хромосом, подверженный структурным изменениям при наследственном синдроме Мартина-Белл, может находиться в четырех состояниях, характеризующихся различным удлинением повторяющихся последовательностей тринуклеотидов. При отсутствии болезни и носительства определяется нормальное количество повторов – от 6 до 39. В промежуточном состоянии диагностируется 40-60 повторов, в состоянии премутации – 55-200. В обоих случаях заболевание отсутствует. Поскольку экспансия тринуклеотидов возможна лишь в период гаметогенеза, премутация способна превратиться в полную мутацию. Это происходит при передаче измененного материнского гена, аллель «утяжеляется» во время овогенеза. При полной мутации выявляется больше 200 повторов ЦГГ, чаще всего – от 230 до 4 000.
Симптомы
Дети рождаются с увеличенной массой тела, в среднем – 3,5-4 кг. Первыми обращают на себя внимание фенотипические особенности младенцев. Характерен макроорхизм – увеличение яичек без эндокринного заболевания. Окружность головы больше нормы или соответствует ее верхним границам. Лоб высокий и широкий, лицо вытянутое с уплощенной средней частью. Нос имеет слегка клювовидный загиб, ушные раковины крупные, располагаются низко. Суставы отличаются хорошей подвижностью, кости кистей и стоп широкие. Кожа зачастую гиперэластичная, волосы и радужные оболочки глаз светлого оттенка. Фенотипические признаки могут быть выражены по-разному, от одного-двух едва определяемых до полного комплекса.
Ключевое клиническое проявление заболевания – умственная отсталость. Стойкое интеллектуальное снижение проявляется слабым развитием сложных форм мышления и памяти. Пациентам недоступно понимание абстрактно-логических высказываний и явлений, использование категорий, установление аналогий. Сравнение, анализ и обобщение могут осуществляться на простом уровне, например, в конкретных бытовых ситуациях. Словарный запас обеднен. У многих мальчиков IQ равен 40-50 баллам, реже достигает 70-79. Относительно сохранна номинативная речь и зрительное восприятие. У девочек когнитивное снижение менее выраженное, соответствует легкой степени олигофрении или пограничному уровню интеллектуального развития.
Другой типичный симптом заболевания – своеобразие речи. Она ускоренная, сбивчивая, изобилует повторами, эхолалиями и персеверациями. Аутистические расстройства представлены трудностями коммуникации и поведенческими нарушениями. Дети часто проявляют агрессивность и замкнутость при попытке установления контакта. В тяжелых случаях развивается мутизм – полное отсутствие речи как средства общения. В поведении преобладает двигательная расторможенность, гиперактивность, стереотипии, самопровреждения. Пациенты избегают смотреть в глаза, не допускают прикосновений, но по сравнению с больными аутизмом интерес к общению присутствует. Стереотипные движения включают хлопки руками, прыжки, вращения вокруг своей оси, встряхивания руками, бег по кругу, гримасничанье и однообразное хныканье. Имеются трудности планирования и контроля поведения, переключения внимания и пространственной координации.
Неврологические симптомы неспецифичны. Определяется легкое снижение мышечного тонуса, двигательная дискоординация. Недостаточное развитие мелкой моторики затрудняет освоение письма, некоторых игровых и бытовых навыков (сборки конструктора, рисования, шитья и др.). У части больных имеются глазодвигательные нарушения, усиление сухожильных рефлексов, экстрапирамидные паракинезы, например, зажмуривание глаз, нахмуривание бровей, гримасничанье. При тяжелых формах синдрома возникают эпилептические припадки. У 25% пациенток с премутационным состоянием развивается первичная недостаточность яичников.
Диагностика
При выраженных фенотипических изменениях заболевание может быть обнаружено с первых месяцев жизни ребенка – неонатологи и врачи-педиатры обращают внимание на увеличенные размеры яичек и характерные особенности лица. В иных случаях подозрение на умственную отсталость возникает в возрасте от полугода до 2-3 лет. В этот период прослеживается отставание умственного развития, поведенческие и речевые нарушения. Дифференциальная диагностика нацелена на исключение РАС, в частности раннего детского аутизма, а также умственной отсталости другого происхождения (не связанной с ломкостью хромосомы Х). Обследование проводится психиатрами, неврологами и врачами-генетиками, включает:
- Клинический опрос, осмотр. В беседе с ребенком на первый план выходит снижение интеллекта, гиперактивность и расторможенность поведения, нарушение коммуникативных навыков. Уровень психического развития не соответствует возрасту, методики исследования интеллекта выявляют олигофрению (IQ – 40-79 баллов). Внешне наблюдаются характерные фенотипические признаки, при неврологическом осмотре выявляется мышечный гипотонус, усиленные сухожильные рефлексы, паракинезы.
- Генеалогический анализ. В отличие от других форм олигофрении при синдроме Мартина-Белл прослеживается наследственная передача болезни. Как правило, у пациента имеются родственники с данным заболеванием, чаще – мужчины (дед, дядя, брат). Иногда признаки легкого интеллектуального снижения обнаруживаются у матери, но диагноз у нее часто не установлен (не подтвержден).
- Биогенетическое исследование. В лабораторных условиях исследуется строение ДНК: определяется количество ЦГГ-повторов и статус метилирования. Применяется ПЦР и цитогенетический метод. Диагноз подтверждается, если количество триплетных повторов составляет более 200. При результате 60-199 возможны легкие фенотипические проявления болезни, риск развития патологии в следующем поколении (если показатель диагностирован у женщины).
Лечение синдрома Мартина-Белл
Методы специфической терапии синдрома в настоящее время отсутствуют. Проводится симптоматическое медикаментозное лечение и психолого-педагогическая коррекция. Усилия врачей и специальных психологов направлены на минимизацию эмоционально-поведенческих отклонений, овладение навыками ходьбы, речи и общения, чтения и письма. Медикаментозная терапия включает прием психостимуляторов, антидепрессантов, ноотропов, противоэпилептических средств и гормональных препаратов (при первичной недостаточности яичников). Обучение пациентов проводится по специальным коррекционно-развивающим программам. Для улучшения социальных навыков используются методы когнитивно-поведенческой терапии, групповые тренинги.
Прогноз и профилактика
Синдром Мартина-Белла не имеет осложнений и не сокращает продолжительность жизни больных, поэтому при своевременной и адекватной медико-психолого-педагогической помощи прогноз достаточно благоприятный: пациенты осваивают навыки общения и самообслуживания, обучаются в специальных школах, иногда овладевают рабочими профессиями. Профилактика основана на медико-генетическом консультировании пар из групп риска и пренатальной диагностике синдрома. Эти меры необходимы женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников, семьям, в которых диагностированы премутационные состояния FMR1 или выявлены случаи интеллектуальной недостаточности у мальчиков и мужчин.
Источник
Синдром Мартина-Белла – относительное новое генетическое заболевание, которое чаще поражает мальчиков. Впервые болезнь была описана в середине прошлого века врачами Мартином и Беллом. В честь этих докторов болезнь и была названа. Иногда можно встретить и другое название болезни – «болезнь ломкой хромосомы». Дело в том, что синдром Мартина-Белла связан с истончением хромосомы в определенном месте, то есть Х хромосома становится уязвима всегда в одном и том же участке. Эту ломкость (хрупкость) обнаружил врач Lubs в конце шестидесятых 20 века, а в начале девяностых был выявлен ген FMR1, отвечающий за появление данной «хрупкости» и влияющий на прекращение выработки определенного белка, который необходим для правильного созревания нервной системы.
Благодаря быстрому научному прогрессу в 20 веке и интересу многих врачей к этому синдрому, в последнее время появилось много публикаций, которые подробно рассказывают о данной проблеме. Почему врачи и ученые всего мира так заинтересовались этой болезнью? Дело в том, что болезнь Мартина-Белла дает высокий процент инвалидности, а по частоте распространения она занимает второе место после синдрома Дауна среди болезней, сопровождающихся умственной отсталостью. На 2000 новорожденных в мире рождается один с синдромом Мартина-Белла, причем эта патология не зависит от места жительства, от экологических факторов, от материального достатка родителей. Известно только, что болезнь поражает чаще мальчиков и прогрессирует с самого раннего возраста. Что же выявили ученые?
Причины рождения детей с синдромом Мартина-Белла
Синдром Мартина-Белла ученые относят к группе генетических заболеваний, сцепленных с полом, а именно с Х-хромосомой. Как всем известно, женский хромосомный набор половых клеток состоит их двух Х хромосом (ХХ), а у мужской – из ХУ. В этой генетической информации, передающейся ребенку, заложены все сведения о будущем организме.
При болезни Мартина – Белла концы Х хромосомы истончаются. Это сужение происходит из-за повторяющихся определенных единичных тринуклеотидов цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ). В норме таких повторов может быть от 29 до 31, а при болезни Мартина –Белла их количество может увеличиваться до 4000 раз! Чрезмерный повтор ЦГГ называется генетическим «заиканием». В результате полной мутации нарушается работа специфического гена — FMR1, который ответственен за нормальное развитие нервной системы, за связь нервных клеток друг с другом.
Так как у мужчин в половой клетке всего одна Х хромосома, то синдром выражен у них более ярко и проходит тяжелее. У женщин синдром Мартина-Белла развивается, если встречаются две пораженные Х хромосомы. Но такое встречается крайне редко. Поэтому женщины обычно переносят болезнь, причем они их передают как мальчикам, так и девочкам в одинаковых пропорциях. Мужчина же может передать патологическую Х хромосому только девочке, мальчики получают Yхромосому. Из рода в род происходит накопление повторов ЦГГ (парадокс Шермана). Мужчины с полной мутацией, как правило, бесплодны.
Пока неизвестно, что именно провоцирует премутацию гена, но благодаря научным исследованиям в этой области на сегодняшний день появилась возможность не только выявить эту болезнь, но и лечить ее. По крайней мере, уже синтезированы лекарственные средства, которые способны улучшить состояние больного.
Симптомы и признаки синдрома Мартина-Белла
Симптомы и признаки синдрома Мартина-Белла зависят от количества повторений (генетического заикания) остатков аминокислот (ЦГГ).
Если повторов ЦГГ от 40 до 60, то клинических изменений может не быть. Врачи называют такое состояние — промежуточным или аллеей серой зоны. Но по наследству эта патология будет передаваться, повторы ЦГГ накапливаться, и через несколько поколений признаки болезни будут налицо.
Если повторы доходят до 200, то видимых поражений центральной нервной системы не будет. Такое состояние врачи-генетики называют премутацией. Если у пациента премутация, то в пожилом возрасте (у каждого третьего больного) может развиваться атаксический синдром (двигательные и координационные расстройства). Для женщин характерен ранний климакс – в возрасте около 40 лет. Вероятность передачи по наследству в случае премутации высокая.
Если повторов более 200, то это уже полная мутация. То есть ген FMR1 в Х — хромосоме полностью отключается, а значит и прекращается выработка специфического белка, который отвечает за развитие мозга.
Эта болезнь очень напоминает аутизм, поэтому распознать синдром Мартина-Белла клинически сложно. Судя по симптомам, болезнь затрагивает не только нервную систему, но и соединительную ткань, так как поражается и кожа, и связочный аппарат, и костная система.
Клинические проявления синдрома Мартина-Белла у детей
Ребенок, как правило, рождается массой от 3,5 кг до 4. Родители больного ребенка предъявляют жалобы на заторможенность, робость, боязнь толпы. С возрастом становится все более заметной задержка в психо-моторном развитии. Но у девочек интеллектуальные способности страдают меньше. Ребенок значительно позже своих сверстников начинает сидеть, ходить, разговаривать. В некоторых случаях речь может отсутствовать. У него большая голова с широким лбом, иногда очень светлая радужка и светлые волосы, могут отмечаться глазодвигательные нарушения, очень гибкие пальцы.
В дальнейшем ребенок может быть агрессивен, гиперактивен, двигательно расторможен. Возможны стереотипные гримасы (зажмуривание глаз, нахмуривание), он размахивает руками, хлопает в ладоши, что-то бормочет про себя, монотонно хнычет, его могут беспокоить навязчивые идеи. Он чувствителен к свету, к громким звукам, не переносит, когда смотрят в его глаза — отводит взгляд. И вообще, ребенок тревожный и пугливый, есть склонность к истерикам. Эти проявления сходные с клинической картиной детской шизофрении, диагноз которой иногда ошибочно ставят. Для мальчиков и для девочек характерна склонность к ожирению.
В школе могут быть проблемы по некоторым предметам, например, математикой из-за рассеянного внимания. Ребенку сложно общаться со сверстниками, у него ограничены социальные навыки.
Высокоспецифическим симптомом болезни Мартина-Белла будет увеличение в размере яичек у мальчиков в пубертатном периоде. Также будет специфичным раннее половое созревание у девочек, при этом и у мальчиков, и у девочек эндокринные функции сохранены.
Особенности проявления синдрома Мартина-Белла у взрослых
Прежде всего, у больных с синдромом Мартина-Белла обращает на себя внимание их внешность: крупная голова, низко расположенные оттопыренные уши, клювовидный, но округлый кончик носа с широким основанием, тяжелый внушительный лоб, узкое лицо с выступающим подбородком.
Со стороны конечностей – большие кисти и стопы, плоскостопие, суставы очень гибкие. Кожа сверхэластичная, легко растяжимая.
Речь больных воспринимается с трудом, так как она своеобразная и очень быстрая. Для нее характерно частое повторение целых фраз, предложений, могут непроизвольно повторяться слова говорящего или окончания этих слов. Речь ускоряется, слова опережают друг друга. Нарушения речи могут быть и в виде заикания.
Больной невнимателен, ему трудно находиться на одном месте. Типичны вычурные позы, он может совершать бессмысленные движения, похлопывания, постукивания, возможно появление аффективной агрессии, Психическое состояние больных с синдромом Мартина-Белла характеризуется недоразвитием интеллекта (IQ = 30—75).
Неврологические расстройства не очень выражены (гиперкинезы в виде зажмуривания глаз, нахмуривание бровей, тремор), но в тяжелых случаях возможны эпилептические припадки (у 10% больных).
У женщин появляется преждевременная менопауза, для них особенно характерны симптомы вегето-сосудистой дистонии.
В пожилом возрасте, если пациент является носителем премутации, может возникнуть тремор. Пациент начинает жаловаться на забывчивость (особенно стираются из памяти недавние события — нарушение кратковременной памяти). Больной перестает понимать речь и не может читать. Постепенно развивается слабоумие.
Диагностика синдрома Мартина-Белла
Для того, чтобы был поставлен диагноз «синдром Мартина-Белла» необходимо обратиться к генетику. Только врач-генетик может подтвердить или опровергнуть эту болезнь, так как применяет специальные методики для диагностики. Конечно, определенную роль играет осмотр пациента и выявление таких специфических признаков, как оттопыренные низкопосаженные уши, клювовидный нос, большая голова, низкий интеллект, своеобразная речь. Но все эти явления не дают основания поставить диагноз «ломкой хромосомы».
Для подтверждения диагноза врачи применяют цитогенетический метод. Точность современных диагностических технологий в Германии достигает более 95%.
У пациента берут клеточный материал, в который добавляют фолиевую кислоту, которая будет провоцировать изменения в хромосомах. Если появляется участок хромосомы с истончением, то можно предполагать синдром Мартина-Белла (перед исследованием надо убедиться, что накануне не было приема поливитаминов, которые содержат фолиевую кислоту).
Другим высокоспецифичным методом является исследование повторений ЦГГ с помощью полимеразной цепной реакции(ПЦР). На ЭЭГ также отмечаются характерные для болезни признаки. Все технологии базируются на применении самой современной аппаратуры, которой оснащены все клиники Германии.
К счастью, эту болезнь можно выявить и с помощью пренатальной диагностики, которая находится в Германии на самом высоком уровне. Взятие хориона и амниотической жидкости на проведение генетического теста позволяет обнаружить премутацию и мутацию хромосом.
Если во время исследования обнаружены признаки генной мутации, паре предлагаются дальнейшие шаги по предупреждению или лечению данной патологии.
Лечение синдрома Мартина-Белла
Лечение детей с синдромом Мартина-Белла эффективнее у детей, чем у взрослых. Специфической терапии пока не существует. Если вовремя предложена адекватная схема лечения и правильная программа обучения, то большинство детей с синдромом Мартина-Белла можно научить ходить, разговаривать, читать, писать.
Лечение синдрома Мартина-Белла основывается на современных технологиях и новых достижений мировой науки и медицины. Она сводится к симптоматической терапии, которая способствует:
- минимизации психических отклонений (прием психостимуляторов, антидепрессантов)
- коррекции изменений при атаксическом синдроме (прием ноотропов, препаратов на основе лития, которые улучшают вербальную память, повышают способность к социальной адаптации)
- регуляции гормонов при первичной недостаточности яичников;
- при судорожных приступах применение противоэпилептических средств
Эффективность лечения больного с синдромом Мартина-Белла является не очень высокой и результативной, но правильно назначенная терапия может тормозить развитие болезни.
В Германии с каждым больным работает психиатр и психоневролог, а занятия с логопедом помогают избавиться от дефектов речевого построения. Благодаря активному взаимодействию высококвалифицированных врачей разных специальностей, применению новейших достижений фармакологической промышленности, инновационным технологиям лечение синдрома Мартина-Белла в клиниках Германии помогает ослабить симптомы заболевания.
Прогноз больных с синдромом Мартина-Белла
Средняя продолжительность жизни у лиц, страдающих синдромом Мартина-Белла, такая же, как и у других людей. Дети чаще болеют инфекционными заболеваниями, более повержены травмам из-за повышенной подвижности.
Профилактика синдрома Мартина-Белла
Главный и единственный способ профилактики – это обследование беременных. В Германии проводится скрининг на ранних стадиях беременности, когда еще есть возможность прервать ее. Если пара только планирует беременность, то врачи могут предложить экстракорпоральное оплодотворение, которое поможет будущему ребёнку унаследовать «здоровую» Х-хромосому.
Источник