Криопирин ассоциированный синдром климат для жилья
1.1 Что это такое?
Kриопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС) представляют собой группу редких аутовоспалительных заболеваний, которая включает семейный холодовый аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA ), известный также под названием младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID). Эти синдромы были первоначально описаны как отдельные нозологические формы, несмотря на некоторые клинические сходства: у пациентов часто присутствуют перекрестные симптомы, включая лихорадку, кожную сыпь, напоминающую крапивницу, и поражение суставов различной степени тяжести, связанное с системным воспалением.
Эти три болезни представляют собой континуум по степени тяжести: FCAS является легким заболеванием, CINCA/NOMID – наиболее тяжелым, а больные MWS имеют промежуточный фенотип.
При исследовании этих патологий на молекулярном уровне были продемонстрированы мутации в одном и том же гене при всех трех заболеваниях.
1.2 Как часто встречается это заболевание?
КАПС – очень редкое заболевание, поражающее только несколько человек на миллион, но весьма вероятно, что эта оценка занижена. КАПС встречается по всему миру.
1.3 Каковы причины заболевания?
Заболевания группы КАПС носят генетический характер. Ген, отвечающий за эти 3 нозологические единицы (FCAS, MWS, CINCA/NOMID), называется CIAS1 (или NLRP3) и кодирует белок, называемый криопирином. Этот белок играет ключевую роль в развитии воспалительной реакции организма. Нарушения в этом гене влекут за собой повышенную функцию указанного белка (так называемое усиление функции) и повышение воспалительных реакций. Эти усиленные воспалительные реакции вызывают клинические симптомы, наблюдаемые при КАПС.
У 30% больных CINCA/NOMID мутации в гене CIAS1 не выявлено. Существует определенная степень корреляции между генотипом и фенотипом; мутации, обнаруженные у пациентов с легкими формами КАПС, не были идентифицированы у тяжелых больных и наоборот. Дополнительные генетические и экологические факторы могут также влиять на тяжесть и симптомы болезни.
1.4 Является ли это заболевание наследственным?
КАПС наследуются как аутосомно — доминантное заболевание. Это означает, что болезнь передается одним из родителей, у которого имеется заболевание и который является носителем аномальной копии гена CIAS1. Поскольку у каждого человека имеется 2 копии всех наших генов, риск передачи мутировавшей копии гена CIAS1 от родителя, который является его носителем, а значит и риск передачи болезни каждому ребенку, составляет 50%. Могут возникать и мутации de novo (новые); в этих случаях ни один из родителей не имеет заболевания и не является носителем мутации в гене CIAS1, но нарушение гена CIAS1 появляется при зачатии. В таком случае риск развития КАПС у другого ребенка носит случайный характер.
1.5 Является ли это заболевание инфекционным?
Заболевания, входящие в группу КАПС, не являются инфекционными.
1.6 Каковы основные симптомы?
Сыпь — ключевой симптом при всех трех заболеваниях — как правило, этот симптом отмечается в первую очередь. Независимо от того, какой именно синдром развился у пациента, он имеет одни и те же характеристики: это мигрирующая макулезно-папулезная сыпь (по типу крапивницы), которая, как правило, не сопровождается зудом. Интенсивность кожной сыпи может варьировать от пациента к пациенту и в зависимости от активности заболевания.
FCAS, ранее известный как «семейная холодовая крапивница», характеризуется повторяющимися короткими эпизодами лихорадки, сыпи и боли в суставах, которые провоцируются воздействием низких температур. Другие часто отмечаемые симптомы включают конъюнктивит и боль в мышцах. Симптомы, как правило, появляются через 1-2 часа после общего воздействия низких температур или значительного изменения температуры, а продолжительность приступов обычно невелика (менее 24 часов). Эти приступы носят саморазрешающийся характер (это означает, что они проходят без лечения). Пациенты часто сообщают о такой закономерности: они чувствует себя хорошо утром после теплой ночи, но затем их самочувствие ухудшается в тот же день под воздействием холода. Распространенным явлением бывает раннее начало болезни: при рождении или в течение первых 6 месяцев жизни. Признаки воспаления в крови наблюдаются во время эпизодов воспаления. Качество жизни больных FCAS может изменяться в зависимости от частоты и интенсивности симптомов. Тем не менее, отдаленные осложнения, такие как глухота и амилоидоз, как правило, отсутствуют.
MWS характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и сыпи, которые сопровождаются воспалением суставов и глаз, хотя лихорадка присутствует не всегда. Очень часто наблюдается хроническая усталость.
Провоцирующие факторы, как правило, не идентифицируются, и воздействие холода редко является фактором, вызывающим приступ. Течение заболевания варьирует: от более типичных повторяющихся приступов воспаления до более постоянных симптомов. Как и в случае с FCAS, больные MWS зачастую отмечают закономерность – ухудшение симптомов в вечернее время. Первые симптомы появляются в начале жизни, но описаны также случаи, когда болезнь развивается у детей старшего возраста.
Часто встречается глухота (примерно в 70% случаев), которая, как правило, начинается в детском или в раннем взрослом возрасте. Амилоидоз является наиболее серьезным осложнением MWS. Он развивается в зрелом возрасте примерно в 25% случаев. Причиной этого осложнения является отложение в некоторых органах (например, в почках, кишечнике, коже или сердце) амилоида – особого белка, связанного с воспалением. Эти отложения постепенно приводят к потере функции органа, особенно почек; она проявляется в виде протеинурии (снижение уровня белка в моче), а затем – нарушений функции почек. Амилоидоз не относится к явлениям, специфическим для КАПС; он является осложнением, развивающимся и при других хронических воспалительных заболеваниях.
Признаки воспаления в крови наблюдаются во время эпизодов воспаления, а в более тяжелых случаях они носят более перманентный характер. Влияние на качество жизни у разных пациентов неодинаково.
При CINCA/NOMID симптомы носят наиболее серьезный характер в этом спектре заболеваний. Сыпь, как правило, является первым признаком; она появляется при рождении или в раннем детстве. Одна треть пациентов может рождаться недоношенными или отставать от своего гестационного возраста. Лихорадка может быть преходящей, очень легкой по степени тяжести, а в некоторых случаях может отсутствовать. Пациенты часто жалуются на утомляемость.
Воспаление костей и суставов варьирует по степени тяжести; примерно у двух третей пациентов проявления поражения суставов ограничиваются болями в суставах или преходящим отеком во время вспышки заболевания. Однако в одной трети случаев в результате избыточного роста хряща развивается тяжелое и приводящее к инвалидизации поражение суставов. Эти артропатии могут вызывать значительные деформации суставов, сопровождающиеся болью и ограничением объема движений. Коленные, голеностопные, лучезапястные и локтевые суставы поражаются наиболее часто и симметрично – с обеих сторон тела. Характерны рентгенологические изменения в виде гипертрофической артропатии, которая если присутствует, то, как правило, развивается в начале жизни, в возрасте до 3 лет.
Аномалии центральной нервной системы (ЦНС) присутствуют почти у всех больных и обусловлены хроническим асептическим менингитом (неинфекционным воспалением мембраны, окружающей головной и спинной мозг). Это хроническое воспаление приводит к хроническому повышению внутричерепного давления. Симптомы, связанные с этим состоянием, меняются по интенсивности и включают хронические головные боли, иногда рвоту, раздражительность у детей раннего возраста и папиллоэдему, которую можно выявить путем исследования глазного дна (вид специализированного офтальмологического обследования). Время от времени у тяжелых больных случаются эпилептические припадки (конвульсии) и происходят когнитивные нарушения.
При этом заболевании могут также поражаться глаза. Воспаление может произойти в передней и/или задней части глаза, независимо от присутствия папиллоэдемы. Глазные проявления могут прогрессировать и привести к развитию потери зрения в зрелом возрасте (слепота). Часто встречается нейросенсорная глухота, которая обычно развивается в старшем детском возрасте или позже. Амилоидоз развивается с возрастом у 25% больных. Вследствие хронического воспаления могут наблюдаться задержка роста и полового развития. Признаки воспаления в крови в большинстве случаев присутствуют постоянно. Тщательное обследование больных КАПС, как правило, выявляет перекрестные клинические симптомы. У больных MWS могут иметь место симптомы, характерные для FCAS, такие как чувствительность к холоду (т.е. повышение частоты приступов в зимнее время), или симптомы легкого поражения ЦНС, такие как частые головные боли или бессимптомная папиллоэдема, что характерно для больных CINCA/NOMID. Кроме того, симптомы, связанные с неврологической патологией, могут проявляться у больных с возрастом. Члены одной семьи, страдающие КАПС, могут иметь легкое варьирование степени тяжести; однако тяжелые проявления CINCA/NOMID, такие как гипертрофическая артропатия или тяжелые неврологические проявления, никогда не отмечались у членов семей, страдающих легкими формами КАПС (FCAS или MWS легкой степени).
1.7 Одинаково ли проявляется заболевание у всех детей?
Среди больных КАПС наблюдается чрезвычайно высокая вариабельность по степени тяжести заболевания. FCAS является легким заболеванием с хорошим долгосрочным прогнозом. MWS – более серьезное заболевание, так как оно может привести к развитию глухоты и амилоидоза. CINCA/NOMID – самое тяжелое заболевание. Среди этой группы вариабельность существует также в зависимости от тяжести неврологического поражения и вовлеченности суставов.
2.1 Как диагностируется данное заболевание?
Диагностика КАПС основана на клинических симптомах перед тем, как будет генетическое подтверждение. Дифференциальная диагностика между FCAS и MWS или MWS и CINCA/NOMID может быть затруднена из-за наличия перекрестных симптомов. Диагноз ставят на основании клинических симптомов и истории болезни пациента. Офтальмологическое обследование (в частности, исследование глазного дна), анализ спинномозговой жидкости (люмбальная пункция), рентгенологическое обследование могут оказать помощь при проведении дифференциального диагноза.
2.2 Можно ли лечить или излечить это заболевание?
Болезни группы КАПС невозможно излечить, так как они являются генетическими заболеваниями. Тем не менее, благодаря значительному прогрессу в понимании этих нарушений, теперь стали доступны новые перспективные препараты для лечения КАПС, которые в настоящее время изучаются с целью определения их долгосрочного эффекта.
2.3 Каковы методы лечения?
Последние работы по генетике и патофизиологии КАПС показывают, что при заболеваниях этой группы мощный цитокин (белок) воспаления ИЛ-1β выявляется в избыточном количестве и играет важную роль в возникновении заболевания. В настоящее время значительное количество препаратов, которые ингибируют ИЛ-1β (блокаторы ИЛ-1), находится на различных стадиях разработки. Первым препаратом, используемым в лечении этих заболеваний, была анакинра. Было показано, что этот препарат позволяет быстро и эффективно купировать воспаление, сыпь, лихорадку, боль и утомляемость при всех заболеваниях группы КАПС. Это лечение также эффективно улучшает неврологические расстройства. При некоторых условиях препарат может снижать глухоту и контролировать амилоидоз. К сожалению, этот препарат не является эффективным средством при гипертрофической артропатии. Необходимые дозы зависят от тяжести заболевания. Лечение должно быть начато в раннем возрасте, до того, как хроническое воспаление приведет к необратимым повреждениям органов, таким как глухота или амилоидоз. Это требует ежедневных подкожных инъекций. Часто отмечались реакции в месте инъекции, но со временем они проходят. Еще одним препаратом, подавляющим ИЛ-1, является Рилонацепт. Этот препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для больных старше 11 лет, страдающих FCAS или MWS. Необходимы еженедельные подкожные инъекции. Канакинумаб является еще одним препаратом, подавляющим ИЛ-1, который был недавно одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения больных КАПС в возрасте от 4 лет. Недавно было показано, что этот препарат позволяет эффективно контролировать воспалительные проявления при MWS, если его вводить посредством подкожной инъекции один раз в 4 – 8 недель. Ввиду генетического характера заболевания можно предположить, что фармакологическая блокада ИЛ-1 должна поддерживаться в течение длительного времени, если не всю жизнь.
2.4 Как долго будет продолжаться болезнь?
Заболевания группы КАПС являются пожизненными.
2.5 Каков долгосрочный прогноз заболевания?
Долгосрочный прогноз FCAS хороший, но на качестве жизни могут сказываться повторяющиеся эпизоды лихорадки. При синдроме MWS на долгосрочный прогноз может повлиять амилоидоз и нарушение функции почек. Глухота также является значительным долгосрочным осложнением. У больных CINCA/NOMID в ходе болезни может нарушаться способность к росту. При CINCA/NOMID долгосрочный прогноз зависит от тяжести неврологических, нейросенсорных и суставных поражений. Гипертрофические артропатии могут приводить к серьезной инвалидизации. У тяжелых больных не исключена преждевременная смерть. Лечение блокаторами ИЛ-1 значительно улучшает прогноз при КАПС.
3.1 Как может болезнь повлиять на ребенка и повседневную жизнь семьи?
На качестве жизни могут сказываться повторяющиеся эпизоды лихорадки. Часто имеет место значительная задержка с определением правильного диагноза, что влечет за собой волнения родителей, а иногда и ненужные медицинские процедуры.
3.2 Как насчет школы?
Для детей с хроническими заболеваниями важное значение имеет продолжение обучения. Есть несколько факторов, которые могут вызвать проблемы с посещением школы, и поэтому важно разъяснить возможные потребности ребенка учителям. Родители и учителя должны сделать все, от них зависящее, чтобы ребенок мог участвовать в школьных мероприятиях в обычном порядке, не только для того, чтобы ребенок был успешным в учебе, но и чтобы он был принят и нашел признание в кругу своих сверстников и взрослых. Будущая интеграция в профессиональном мире имеет важное значение для молодого пациента и является одной из целей глобальной помощи хроническим больным.
3.3 Как насчет спорта?
Занятия спортом являются важным аспектом повседневной жизни любого ребенка. Одна из целей терапии состоит в том, чтобы позволить детям вести нормальную жизнь, насколько это возможно, и чувствовать, что они ничем не отличаются от своих сверстников. Поэтому ребенок может заниматься любыми видами деятельности, которые ему под силу. Тем не менее, в период острой фазы необходимо ограничить физические нагрузки или обеспечить отдых.
3.4 Как насчет диеты?
Никаких конкретных диетических рекомендаций дать нельзя. В целом, ребенок должен соблюдать сбалансированную, нормальную для своего возраста диету. Здоровая, хорошо сбалансированная пища с достаточным содержанием белков, кальция и витаминов рекомендуется для растущего ребенка.
3.5 Может ли климат влиять на течение болезни?
Симптомы могут провоцироваться низкими температурами.
3.6 Можно ли ребенку делать прививки?
Да, ребенок может быть и должен быть вакцинирован; однако лечащего врача нужно информировать о наличии заболевания, прежде чем ребенку будет введена живая ослабленная вакцина, чтобы можно было предоставить надлежащие рекомендации на индивидуальной основе.
3.7 Как насчет половой жизни, беременности, контрацепции?
До сих пор информация по этому вопросу в литературе отсутствует. Желательно, как и в случае других аутовоспалительных заболеваний, вдумчиво планировать беременность, так как это позволит скорректировать лечение заранее, принимая в расчет возможный побочный эффект биологических препаратов на плод.
Источник
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Что это?
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) — это три редких наследственных аутовоспалительных заболевания, которые объединены мутацией в одном и том же гене и имеют схожие симптомы.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром включает:
1 — семейный холодовой аутовоспалительный синдром (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS);
2 — синдром Макла-Уэллса (Muckle Wells, MWS);
3 — мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом (neonatal onset multisystem inflammatory disease, NOMID), которое также известно как хронический инфантильный неврологический, кожный и суставный синдром (chronic infantile neurologic, cutaneous, articular, CINCA).
Все три заболевания значительно варьируются по степени тяжести клинических проявлений: FCAS характеризуется наиболее легким течением, синдром MWS занимает промежуточное положение, NOMID/CINCA протекает наиболее тяжело.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Причины возникновения.
В основе развития трех фенотипов криопирин-ассоциированного периодического синдрома лежат наследственные или приобретенные de novo мутации гена NLRP3(кодирующего криопирин), которые сопровождаются неконтролируемой активацией инфламмасомы и повышением экспрессии интерлейкина (ИЛ)-1 β.
Проще говоря, нарушение функции гена ведет к усиленной выработке белка криопирина и провоцирует воспаление.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Частота встречаемости.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) — это чрезвычайно редкое заболевание. Примерно один случай на миллион человек. Но недостаточный уровень знаний большинства врачей о редких заболеваниях позволяет говорить о недостаточной диагностике, т.е. частота встречаемости КАПС должна быть намного больше. Kриопирин-ассоциированный периодический синдром диагностирован во многих странах мира. Зависимости от национальности или расы не наблюдается.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Наследственность.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) имеет аутосомно — доминантный тип наследования, т.е. заболевание передается от одного из родителей, который имеет дефектный ген. Вероятность передачи такого гена — 50 %. В некоторых случаях мутация гена у родителей не обнаруживается, вероятно генетическое нарушение возникло в момент зачатия.
Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Симптомы заболевания.
Сыпь — это самый первый и самый распространенный симптом КАПС. Встречается во всех трех типах заболевания. Мигрирующая макулезно-папулезная сыпь (по типу крапивницы) имеет разную интенсивность в зависимости от типа заболевания. При NOMID/CINCA проявляется сразу после рождения, при остальных формах — в течение первого года. Кожная сыпь не зудит, возникает периодами, проходит самостоятельно.
Каждая отдельная форма криопирин-ассоциированного периодического синдрома имеет свои отличительные особенности и свои клинические проявления:
FCAS, также называемый «семейная холодовая крапивница» или семейная полиморфная холодовая сыпь или холодовая гиперчувствительность, проявляется перемежающимися эпизодами сыпи, лихорадки, болями в суставах. Также повышается температура тела, наблюдаются боли в мышцах, развивается конъюнктивит.
Провоцируется такая клиническая картина воздействием низких температур, проще говоря, больные плохо начинают себя чувствовать после пребывания на холоде. Примерно через два часа развивается сыпь, присоединяется головная боль, лихорадка. По прошествии 12 — 24-х часов симптомы холодовой крапивницы приходят. Очевидно, что зимой проявления FCAS случаются чаще.
MWS отмечается похожими симптомами: сыпью, температурой, периодической лихорадкой, хотя последняя бывает не всегда. Можно заметить повышенную утомляемость пациента, болезненность от воспаления суставов, воспаление глаз. MWS от FCAS отличается провоцирующими факторами: прямой зависимости от холода не наблюдается, а также наличием осложнений.
Уже в детском возрасте у больных развивается нейросенсорная тугоухость и нередко – АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек. Амилоидоз — отложение белка амилоида в органах и тканях, и вызывающего их поражение.
CINCA/NOMID — самая тяжелая форма КАПС. Первые проявления начинаются практически сразу после рождения. Мамы замечают у новорожденных сыпь, периодическое повышение температуры тела. Дети выглядят слабыми, часто плачут. С возрастом болезнь приводит к воспалению суставов: они болят и отекают. В особо тяжелых случаях суставы деформируются, ограничивается их подвижность. Пациент может перестать ходить.
Одно из проявлений болезни — поражение центральной нервной системы, оно связано с хроническим асептическим менингитом. Ребенок может быстро утомляться, испытывать сильные головные боли, которые сопровождаются тошнотой и рвотой. Обращают на себя внимание периодические эпилептические припадки и когнитивные нарушения.
При заболевании страдают глаза: они воспаляются, ухудшается зрение, может развиться полная слепота. Страдают уши: часто встречается нейросенрорная тугоухость. Также развивается амилоидоз.
Совокупность проявлений заболевания приводит к отставанию ребенка по всем параметрам: он сильно ниже своих сверстников, он значительно уступает им в умственном развитии, половое созревание задерживается.
Несмотря на разность проявлений симптомов у трех форм криопирин-ассоциированного периодического синдрома, четкую границу между ними в клинических случаях бывает провести довольно сложно. Иногда заболевание у конкретного человека проявляется совокупностью всех симптомов КАПС.
Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Диагностика.
КАПС – это наследственное заболевание, первые симптомы которого практически всегда появляются в детском возрасте. Как правило, в первый год жизни появлется лихорадка и сыпь, в дальнейшем — патологические изменения нарастают. Подросший ребенок уже может жаловаться на головную боль, на боль в коленках и щиколотках.
Обычно такие дети попадают на прием к ревматологу, который подозревает аутоиммунное заболевание. Точный диагноз при КАПС ставиться гораздо позднее, примерно в 15 лет, когда отставание от сверстников видно отчетливо.
Диагностика криопирин-ассоциированного периодического синдрома (КАПС) проводится на основании клинической картины заболевания. Для подтвержения диагноза исследуют спинномозговую жидкость (люмбальная пункция), делают рентгенологическое обследование и исследование глазного дна.
При подозрении на криопирин-ассоциированный периодический синдром желательно делать генетический анализ, чтобы подтвердить наличие мутации в определенном гене.
Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Лечение.
Как и все редкие генетические заболевания вылечить криопирин-ассоциированный периодический синдром невозможно, но можно, введя препарат, значительно улучшить состояние больного, а вместе с тем и его жизнь.
Тем более, что своевременное введение препарата (при своевременной диагностике) способно минимизировать воздействие болезни на организм.
Что это за препараты? В настоящий момент их существует три. Все они ингибируют ИЛ-1β — белок, который играет ключевую роль в активации заболевания.
Анакинра (Кинерет) – это рекомбинантный негликозилированный антагонист человеческих ИЛ-1 рецепторов, который блокирует активность цитокина путем конкурентного взаимодействия с рецепторами ИЛ-1 типа I. Необходимо ежедневное подкожное введение. В Российской Федерации препарат не зарегистрирован.
Рилонацепт (Аркалист) – это химерный белок, содержащий внеклеточные домены ИЛ-1 рецептора I типа и адаптерного белка, которые присоединены к молекуле человеческого IgG. Препарат блокирует взаимодействие ИЛ-1 β с рецепторами. В Российской Федерации не зарегистрирован.
Канакинумаб (Иларис) – это человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1 β , которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Канакинумаб обладает длительным периодом полувыведения, его нужно вводить подкожно один раз в 8 недель. Рекомендуемая стартовая доза у взрослых составляет 150 мг. Эффективность и безопасность канакинумаба проверены клиническими исследованиями. Препарат зарегистрирован и может применяться в Российской Федерации.
Лечение препаратами необходимо продолжать постоянно, пожизненно!
Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Прогноз для жизни.
Как показывают наблюдения за пациентами с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом, те из них, кому начинают вводить препарат — меняются на глазах. Исчезают головные боли и лихорадка, тело больше не покрывается сыпью, а суставы не болят. Дети начинают интенсивно расти и набирать в весе. Частично компенсируются умственные способности. Ребенок может продолжать обучение в школе, общаться на равных со сверстниками и друзьями.
При всех криопирин-ассоциированных периодических синдромах показано ведение здорового образа жизни, умеренное занятие физкультурой и спортом, сохранение душевного равновесия. Большое влияние оказывает климат, пациентам с КАПС желательно менять его на более теплый.
Источник