Костная ткань и метаболический синдром

Резюме. И причина повышения риска переломов костей

232131316772 Осложнения сахарного диабета и переломы костей, обусловленные остеопорозом, являются одними из наиболее важных причин заболеваемости и смертности у пациентов пожилого возраста и имеют множество особенностей, включая генетическую предрасположенность, молекулярные механизмы и факторы окружающей среды. Связь между этими двумя хроническими заболеваниями обусловливает вероятность того, что некоторые антидиабетические методы лечения могут влиять на метаболизм костной ткани.

Как гликемический, так и костный гомеостаз контролируются общими регуляторными факторами, которые включают инсулин, накопление конечных продуктов гликирования, гастроинтестинальные гормоны, остеокальцин и др. Этот фон позволяет отдельным фармакологическим агентам в рамках антидиабетической терапии влиять на метаболизм костной ткани из-за их косвенного воздействия на дифференцировку клеток и процесс ремоделирования кости. Исходя из этого, важно рассматривать переломы костей по причине их хрупкости как еще одно осложнение сахарного диабета и более подробно обсудить потребность в адекватном скрининге и профилактических мерах.

Сахарный диабет 2-го типа связан с повышенным риском перелома костей, хотя минеральная плотность костной ткани, согласно заявлениям некоторых ученых, не подвержена его влиянию или даже выше у пациентов с сахарным диабетом. Такая причинность обусловлена вероятностью сочетания признаков, включая продолжительность заболевания сахарным диабетом, недостаточный гликемический контроль, более высокий риск падения вследствие гипогликемии, остеопению, нарушения минеральной плотности костей и побочные эффекты лекарственных средств, что может привести к более высокому риску развития хрупкости и переломам костей.

К сожалению, в настоящее время имеется недостаток научных знаний о влиянии сахарного диабета и большинства антидиабетических методов лечения на костную ткань и риск переломов костей. В связи с этим бразильские ученые провели обзор с целью изучения влияния сахарного диабета 2-го типа на метаболические и механические свойства костной ткани и риск переломов костей, результаты которого опубликованы 19 октября 2017 г. в журнале «Diabetology & Metabolic Syndrome».

Распространенность сахарного диабета повысилась с ростом эпидемии ожирения главным образом из-за изменений образа жизни, навязанных современными условиями. Пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом 2-го типа подвержены повышенному риску развития осложнений этого заболевания, включая макрососудистые заболевания, ретинопатию, нефропатию, нейропатию и др. В последнее время некоторые ученые считают повышенный риск переломов костей по причине их хрупкости еще одним серьезным осложнением сахарного диабета.

Согласно результатам Роттердамского исследования, у лиц с сахарным диабетом 2-го типа выявлен повышенный (на 69%) риск переломов костей по сравнению со здоровыми людьми. Хотя, как это ни парадоксально, отмечено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа повышена минеральная плотность костной ткани шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника.

Остеопороз является одной из наиболее важных причин снижения минеральной плотности костной ткани, его диагностируют у около 200 млн женщин во всем мире. На долю женского населения в возрасте старше 50 лет приходится более 8,9 млн случаев переломов костей в год. Как сахарный диабет 2-го типа, так и остеопороз — хронические заболевания, которые значительно прогрессируют с возрастом, с возможным одновременным течением, распространенность которых стремительно повышается во всем мире.

Некоторые ученые отмечают, что сахарный диабет 2-го типа негативно влияет на прочность костей, причем независимо от минеральной плотности костной ткани. Более высокий риск перелома продемонстрирован в одном из исследований, где указано, что относительный риск перелома костей составляет 1,64 (95% доверительный интервал 1,07–2,51) у пациентов с сахарным диабетом по сравнению со здоровыми людьми даже после коррекции по минеральной плотности костей и дополнительным факторам риска их перелома.

В одном из перекрестных исследований с участием больных сахарным диабетом 2-го типа при помощи периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения и магнитно-резонансной томографии выявлены дефекты как кортикальной, так и трабекулярной кости. Также нарушается ремоделирование костной ткани, что подтверждается гистоморфометрическим ее анализом и является дополнительным фактором повышения риска переломов костей по причине их хрупкости у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Эти же пациенты имеют повышенный риск всех клинических типов переломов костей, особенно это касается афроамериканской и латиноамериканской популяций. Старение, переломы костей в анамнезе, применение глюкокортикостероидов, более длительная продолжительность сахарного диабета и плохой гликемический контроль являются лишь некоторыми из множества возможных факторов. Как осложнения сопутствующих заболеваний, так и диабетические осложнения, такие как сенсорная нейропатия и нарушение зрения, предполагают больший риск падения. Кроме того, риск падения может также ассоциироваться, по крайней мере частично, с повышением частоты развития гипогликемии, постуральной артериальной гипотензии и сосудистых заболеваний, что способствует росту риска перелома костей по причине их хрупкости.

Изучено влияние уровня витамина D в крови на гликемический контроль и минеральную плотность костей у женщин с сахарным диабетом 2-го типа в постменопаузальный период. Витамин D играет фундаментальную роль в метаболизме костной ткани и может влиять как на риск развития сахарного диабета 2-го типа, так и на эффективность лечения пациентов с этим заболеванием. В некоторых исследованиях сообщается об обратной взаимосвязи между уровнями гликозилированного гемоглобина и витамина D в сыворотке крови, в то время как другие ученые выявили, что повышение уровня витамина D в крови улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Витамин D, по-видимому, стимулирует экспрессию рецепторов инсулина, поэтому дефицит этого витамина может быть связан с инсулинорезистентностью. Ученые попытались оценить влияние уровней витамина D в крови на гликемический контроль и метаболизм костной ткани, однако не смогли продемонстрировать четкую связь между уровнями этого витамина и контролем глюкозы или переломами костей по причине остеопороза, хотя сообщалось, что пациенты с низким гликемическим контролем имели более низкие уровни витамина D, чем лица в группе контроля.

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобные пептиды-1 и -2 представляют собой гормоны, высвобождаемые кишечными энтероэндокринными K-клетками в двенадцатиперстной кишке, проксимальном отделе тощей кишки и из L-клеток, расположенных в дистальном отделе подвздошной и поперечно-ободочной кишке соответственно. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид-1 секретируются сразу после приема пищи. Они сразу попадают в кровоток в их активной гормональной форме и взаимодействуют с рецепторами, связывающими G-белки, присутствующими в некоторых клетках и тканях-мишенях. Однако биоактивность этих двух гормонов ограничена быстрой деградацией и инактивацией ферментом дипептидилпептидазой-4, который присутствует в плазме крови и экспрессируется во многих тканях.

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид-1 стимулируют высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы с целью ингибирования продукции глюкагона α-клетками. Эти гормоны активно влияют на метаболизм костной ткани, поскольку, как только пища поступает в организм, резорбция костной ткани подавляется. Во время поступления энергии в организм и избытка питательных веществ баланс склоняется к образованию костной ткани, тогда как при отсутствии энергии и питательных веществ усиливается ее резорбция.

Исходя из этого, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и, возможно, глюкагоноподобные пептиды-1 и -2 могут объяснять взаимосвязь между потреблением питательных веществ и подавлением резорбции или стимуляцией формирования костной ткани. Исследования показывают, что глюкагоноподобный пептид-2 может влиять на метаболизм костной ткани, действуя главным образом в качестве антирезорбтивного гормона, тогда как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид может действовать как антирезорбтивный и анаболический гормон.

Дополнительным подходом к изучению влияния сахарного диабета на метаболизм костной ткани является оценка маркеров костного метаболизма в сыворотке крови, в частности остеокальцина и амино-терминального пропептида проколлагена I типа, уровень которых в крови снижается у пациентов с сахарным диабетом и обратно коррелирует с уровнями глюкозы в крови и количеством жировой ткани. Эта концепция поддерживает идею о том, что биохимические показатели формирования костной ткани ниже у пациентов с сахарным диабетом.

Указывается, что остеокальцин также играет весомую роль в энергетическом обмене. В своей определенной форме он стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность как жировой, так и мышечной ткани к инсулину. Продемонстрирована обратная взаимосвязь между уровнем остеокальцина в крови и метаболическим синдромом, что указывает на то, что его пониженные уровни могут влиять на патофизиологию сахарного диабета 2-го типа.

Склеростин, экспрессируемый остеоцитами, также является негативным регулятором костного метаболизма. Отмечается, что пациенты с сахарным диабетом 2-го типа имеют более высокие уровни склеростина в сыворотке крови, что связано с повышенным риском переломов костей. Исследования также показывают, что уровни склеростина напрямую связаны как с продолжительностью сахарного диабета 2-го типа, так и с уровнем гликозилированного гемоглобина и обратно пропорциональны уровням маркеров метаболизма костной ткани.

Резюмируя результаты обзора, авторы пришли к выводам, что пациенты с сахарным диабетом 2-го типа имеют повышенный риск переломов костей по причине их хрупкости, которые не прогнозируемы измерениями минеральной плотности костной ткани. Этот более высокий риск, вероятно, является многофакторным. Несмотря на эти особенности, в настоящее время нет рекомендаций относительно целенаправленного рутинного скрининга или назначения профилактических препаратов при остеопорозе у пациентов с сахарным диабетом.

Адекватный гликемический контроль снижает этот риск, а также риск развития микро- и макрососудистых осложнений, что, следовательно, может способствовать снижению продукции конечных продуктов гликирования, уменьшению повреждения сосудов в целом и в костной ткани в частности, а также снижению риска падения. Сообщается о тесной взаимосвязи между костным и энергетическим метаболизмом, причем эта связь развивается с момента дифференцировки адипоцитов и остеобластов из одних и тех же мезенхимальных стволовых клеток.

У пациентов с гипергликемией процесс образования костной ткани угнетается, а все описанные механизмы способствуют худшему формированию и «качеству» костной ткани, что повышает риск переломов костей. По мнению ученых, в настоящее время важно рассматривать переломы костей по причине их хрупкости как дополнительное осложнение сахарного диабета и необходимо признать заболевание костей при сахарном диабете как специфическую патологию, а также более подробно обсудить необходимость адекватного скрининга и профилактических мер.

Sanches C.P., Vianna A.G.D., Barreto F.C. (2017) The impact of type 2 diabetes on bone metabolism. Diabetol. Metab. Syndr., 9: 85.

Олег Мартышин

Источник

Кость – динамическое “депо” кальция, фосфора, магния и других соединений, необходимых для поддержания минерального гомеостаза. В основе жизнедеятельности костной ткани лежат два взаимосвязанных и взаимозамещающих процесса: процесс образования новой кости и процесс разрушения (резорбции) старой кости. В норме два процесса – образование и резорбция костной ткани (ремоделирование кости) – уравновешены. Регуляция процесса ремоделирования осуществляется следующими гормонами:

ПТГ – стимулирует резорбцию, опосредованно воздействуя на остеокласты;
КТ (кальцитонин) – ингибирует резорбцию, непосредственно воздействуя на остеокласты;
Инсулин – стимулирует синтез матрикса и формирование хряща; необходим для нормальной минерализации кости; осуществляет свое действие через ИПФР I;
СТГ – поддерживает в передлах нормы общую костную массу посредством регуляции синтеза соматомедина-С в печени и стимуляции синтеза кальцитриола, который увеличивает всасывание кальция в кишечнике;
Витамин Д – стимулирует синтез остеокальцина остеобластами, увеличивает концентрацию ИПФР-связывающих белков и тем самым обеспчивает минерализуцию кости;
Глюкокортикоиды – стимулируют резорбцию кости путем снижение всасывания кальция в кишечнике, что приводит к увеличению ПТГ;
Эстрогены – опосредованно подавляют продукцию ИЛ-1/ ИЛ-6 и уменьшают резорбцию кости;
Андрогены – оказывают анаболическое действие на костную ткань;
Гормоны щитовидной железы – стимулируют резорбцию кости, действуя на остеокласты.

Кости подвергаются постоянному ремоделированию в процессе жизни. Ежегодно обновляется 4-10% общего объема кости. Для обозначения клинических, лабораторных и рентгенологических проявлений потери костной ткани используют собирательное понятие – остеопения. Причины остеопении – остеопороз, остеомаляция, первичный гиперпаратиреоз, миеломная болезнь, мастоцитоз, почечная остеодистрофия. Различают три типа остеопенических поражений:

Остеопороз;
Остеомаляция и рахит;
Фиброзно-кистозный остит.

Остеопороз – метаболическое заболевание скелета, характеризующееся одновременной потерей органического матрикса и минеральных веществ из-за низкой активности остеобластов. Основной дефект при остеопорозе – уменьшение массы кости в единице объема и нарушение микроархитектоники костной ткани (истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества), в результате чего кость становится хрупкой. Различают первичный остеопороз (постклимактерический, старческий и идиопатический) и вторичный (болезнь и синдром Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, гипогонадизм и др.).
Остеомаляция и рахит – недостаточная минерализация костной ткани, в результате чего в костях накапливается слабоминерализованный органический матрикс, кости теряют жесткость и становятся гибкими. Рахит – заболевание детей, при котором недостаточная минерализация происходит как в костях, так и в хряще эпифизарных пластинок. В зрелом возрасте остеомаляция развивается у пациентов, находящихся на гемодиализе, вследствие накопления и токсического действия аллюминия.
Фиброзно-кистозный остит – усиленная резорбция основного вещества кости и его замещение фиброзной тканью. Данный тип остеопении обычно наблюдается при тяжелом гиперпаратиреозе.

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ФОРМИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ
Щелочная фосфатаза костного происхождения
Содержится в мембране остеобластов. В качестве показателя ремоделирования чаще всего используется общая активность щелочной фосфатазы в сыворотке, но этому показателю свойственна низкая чувствительность и специфичность: причины существенного повышения сывороточного уровня ЩФ могут быть различными. Например, у пожилых пациентов, это может быть следствием дефекта минерализации костной ткани или влиянием одного из многих лекарственных препаратов, которым свойственно повышать активность печеночного изофермента, поэтому специфичным маркером ремоделирования кости можно считать только определение щелочной фосфатазы костного происхождения.
Остеокальцин
Называется также костным gla-протеином, синтезируется преимущественно остеобластами и включается во внеклеточный матрикс костной ткани, причем изменения его концентрации в крови отражают метаболическую активность остеобластов. Рахит у детей раннего возраста сопровождается снижением в крови содержания остеокальцина. Также его концентрация у детей, больных рахитом, находится в обратной зависимости от ПТГ и в прямой взаимоствязи с уровнем общего и ионизированного кальция и КТ (кальцитонина). Остеокальцин – это наиболее информативный маркер формирования кости.
Известна хорошая положительная корреляция между уровнем остеокальцина в крови и данными инвазивных методов оценки состояния процесса формирования кости при различных метаболических поражениях скелета. При остеопорозе уровень остеокальцина может быть повышенным или нормальным, в зависимости от выраженности процессов остеосинтеза. Уровень остеокальцина повышается при болезнях, характеризующихся увеличением костного обмена: болезнь Педжета, первичный гиперпаратиреоз, почечная остеодистрофия, диффузный токсический зоб. У больных с гиперкортицизмом и у пациентов, получающих глюкокортикоиды (преднизолон), содержание остеокальцина значительно снижено. При оценке результатов исследование остеокальцина следует помниь, что при желтухе, липидемии, приеме больших дох биотина возможна интерференция и, как следствие, завышенные значения его концентрации в крови. Нужно иметь ввиду, что уровень остеокальцина в крови подвержен большим суточным колебаниям. Остеокальцин может считаться адекватным маркером скорости ремоделирования кости, а в тех ситуациях, когда резорбция и синтез костной ткани разобщены – специфическим маркером костеобразования.

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РЕЗОРБЦИИ КОСТИ
Деоксипиридонолин (Дпид)
Является перекрестной пиридиновой связью, присущей зрелому коллагену, не подвергающейся дальнейшим метаболическим превращениям. Он выводится с мочой в свободной форме (около 40%) и в связанном с пептидами виде (60%.) Для исследования Дпид рекомендуется исследование второй утренней порции мочи (с 7-00 до 11-00). Дезоксипиридинолин – наиболее специфичный маркер резорбции костной ткани.
Преимущество определения этого маркера перед другими состоит в более высокой специфичности этой структуры для обмена костной ткани, в отсутствии метаболических превращений in vivo до выведения с мочой и в возможности проводить его определение без каких-либо предварительных диетических ограничений, т.к. содержащийся в желатине дезоксипиридинолин в кишечнике не всасывается. Экскреция пиридинолинов увеличивается при первичном гиперпаратиреозе (примерно в 3 раза), гипертиреозе (примерно в 5 раз), болезни Педжета (в 12 раз). Менее значимо, но достоверно экскреция дезоксипиридинолина увеличивается при остеопорозе, остеоартритах и ревматоидном артрите. Экскреция во всех случаях снижается при успешном лечении.
По соотношению изменения маркеров резорбции и формирования кости представляется возможным судить о скорости костных потерь, предсказать риск перелома кости, а также выбрать наиболее адекватную терапию: при высокой скорости костного оборота предпочтительны препараты, подавляющие резорбцию, а при низкой – препараты, стимулирующие формирование кости.

NB! Оценить эффективность проводимой терапии при повторном определении уровня специфических биохимических маркеров можно уже через 2-3 месяца, в то время как при использовании денситометрии для оценки эффективности проводимой терапии, требуется наблюдение в течение2-х лет.

Таким образом, использование специфических маркеров костного метаболизма, таких как остеокальцин и дезоксипиридинолин, позволяет установить скорость обменных процессов, происходящих в костной ткани, темпы потери костной массы, влекущие за собой развитие остепороза, а также подобрать адекватную терапию и оценить ее эффективность.

Значение биохимических маркеров для диагностики и мониторинга терапии остеопороза
Проведенные наблюдения за терапией основными видами групп препаратов, позволили сделать следующие выводы:

Повышение уровня ЩФ и остеокальцина в сыворотке крови часто отмечается при лечении пациентов с остеопорозом фторидами. Определение этих маркеров рекомендовано для контроля за стимулирующим воздействием фторидов на костеобразование.
Антирезорбционные препараты (эстрогены и бифосфонаты), используемые для лечения постменопаузального остеопороза, приводят к значительному снижению концентрации маркеров резорбции и синтеза костной ткани (до уровня пременопаузы).
Динамика уровней биохимических маркеров соответствует замедлению потери костной ткани, установленной с помощью остеоденситометрии к 9 мес. лечения.
Основная цель применения биохимических маркеров – оценка костного метаболизма, что особенно важно для терапии, т.к. пациенты с остеопорозом и высоким уровнем метаболизма кости лучше реагируют на такие активные антирезорбтивные препараты, как эстрогены и кальцитонин. В том случае, если показатели костного метаболизма соответствуют нижней трети нормального диапазона или еще ниже, существенный лечебный эффект маловероятен.
Биохимические маркеры так же используются для решения вопроса о необходимости лекарственной терапии у женщин после менопаузы: чем выше значения костного метаболизма и чем ниже величина костной плотности по сравнению с нормальными значениями, тем больше необходимость назначения лекарственной терапии.
Определение активности костного метаболизма, возможно, позволит врачу корректировать назначаемую терапию, до подтверждения диагноза денситометрическими методами.

Определение уровня биохимических маркеров резорбции и ремоделирования кости позволяет врачу:

Выявить (при профилактическом обследовании) пациентов с метаболическими нарушениями процессов ремоделирования и резорбции костной ткани.
Оценить и прогнозировать уровень потери костной массы.
Оценить эффективность назначенной терапии уже через 2-3 месяца, а также существенно сократить материальные и временные затраты пациента на лечение.
Выбрать наиболее эффективный препарат и определить оптимальный уровень его дозировки, индивидуально для каждого пациента.

Источник