Консультация у генетика при синдром жильбера

Содержание :

1. Cиндром Жильбера,анализ
2. Как проявляется этот синдром?
3. Что может свидетельствовать об этом заболевании?
4. Что может испытывать больной синдромом Жильбера?
5. В чем же состоит суть исследования?

Не слишком известным является такое генетически детерминированное заболевание, как синдром Жильбера. Это заболевание печени, при котором нарушается метаболизм билирубина, это такой продукт распада гемоглобина, и тогда он накапливается в организме в избыточном количестве, провоцируя некоторые негативные изменения в органах и тканях.

Суть заболевания в том, что при синдроме Жильбера нарушаются все этапы метаболизма билирубина – его захват, транспорт и обезвреживание в печеночных клетках. За эти процессы ответственен ген, мутация в котором приводит к нарушению нормального синтеза фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ),который как раз и является непосредственным участником всех этапов. При проведении диагностики как раз определяется, в наличии ли в организме генетический маркер синдрома Жильбера.

Как проявляется этот синдром?

Как правило, заболевание манифестирует примерно в 20-30 лет, причем мужчины болеют несколько чаще. К счастью, пациенты с этим недугом редко испытывают сильный дискомфорт, а участи больных и вовсе отсутствуют симптомы заболевания в плане самочувствия. Заболевание неизлечимо и будет существовать на протяжении всей жизни больного, но соблюдая несложные принципы лечения и диеты, на качестве жизни оно совершенно не отражается. Важно только своевременно обращаться к врачу, если возникают жалобы и придерживаться режима жизни, рекомендованного врачом.

Что может свидетельствовать об этом заболевании?

Что может свидетельствовать об этом заболевании? Во-первых, при сдаче биохимического анализа крови будет отмечаться повышенный уровень билирубина, непрямой его фракции в особенности. При более расширенной диагностике заметным будет снижение активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), а также при проведении диагностических тестов уровень билирубина снизится при приеме фенобарбитала. При проведении ультразвукового исследования в желчном пузыре могут быть конкременты, иногда они возникают и в желчных протоках. Очень важно провести полное, комплексное исследование, чтобы не упустить никаких важных нюансов заболевания, и при этом избежать гипердиагностики и чрезмерного назначения медикаментов.

Что может испытывать больной синдромом Жильбера?

Первые признаки болезни, как правило, неспецифичны. Больных беспокоит утомляемость, общая слабость, возможны головокружения и нарушения сна, обычно в виде бессонницы. Уже позже появляются более специфичные признаки, которые позволяют заподозрить проблемы с печенью – возможно ощущение тяжести или дискомфорта в области правого подреберья, могут быть даже ноющие боли, также часто появляется желтушность склер глаз и иногда желтоватый оттенок кожи. Бывают и проблемы, связанные с пищеварением – ощущение горького привкуса во рту, нарушения аппетита (обычно снижение или отсутствие), тошнота и рвота, метеоризм и ощущение вздутия живота, расстройства стула, отрыжка. Но, несмотря на все эти не самые приятные симптомы, прогноз заболевания благоприятный. Если вы обратитесь к врачу с такими симптомами, он может заподозрить несколько заболеваний, и среди прочих обследований назначить генетический тест на синдром Жильбера, цена которого варьирует в зависимости от региона, где проводится исследование.

Синдром Жильбера сохраняется на всю жизнь, не существует лечения, чтобы устранить это заболевание. Но улучшить качество жизни вполне реально. Гипербилирубинемии не избежать, но это не сопровождается ухудшением прогноза для жизни. Даже при страховании жизни таких людей относят к группе обычного риска. При некоторых видах лечения, например, фенобарбиталом, и уровень билирубина снижается к нормальным показателям. При этом в некоторых случаях, например, после болезни, или многократной рвоты, или пропуске приема пищи, желтуха может транзиторно появляться снова.

При том, что обычно серьезных нарушений здоровья не наблюдается, у больных синдромом Жильбера повышенная чувствительность к негативным факторам – алкоголю, лекарственным препаратам – повышается риск развития воспалительных процессов печени и желчевыводящих путей, образования камней в желчном пузыре.

Таким образом, заболевание хотя и не смертельное, но требует внимания со стороны пациента и его лечащего врача. Это одна из причин, почему родители детей, у которых родился малыш с такой болезнью, должны проконсультироваться у генетика при планировании очередной беременности. Вероятнее всего, потребуется ДНК тест на синдром Жильбера. Аналогично нужно поступить людям, больным этим синдромом при планировании беременности, а также, если в семье есть родственники, у которых это заболевание. После получения результатов теста на наличие маркеров синдрома Жильбера, нужна подробная консультация генетика. Он объяснит в полной мере, что показал анализ, почему это возможно произошло и как развивались изменения в организме, чего в дальнейшем ожидать и почему, укажет риски развития осложнений.

Если генетиком назначается исследование — тест на синдром Жильбера, цена его не должна пугать, поскольку примерно составляет 3000 рублей, а это не так много, когда речь идет о здоровье ребенка.

В чем же состоит суть исследования?

Это довольно сложный технически анализ и заключается он в определении последовательности нуклеотидов определенных локусов генов методикой пиросеквенирования. Как уже говорилось, при синдроме Жильбера имеет место наследственный дефект гена, что и приводит к характерной симптоматике.

Если более детально рассматривать синдром Жильбера, расшифровка генетического анализа может выглядеть следующим образом. Чаще всего причиной развития болезни является полиморфизм rs8175347, что приводит к уменьшению активности фермента. Если выявлено гомозиготное состояние и при отсутствии выраженной симптоматики нет оснований выставлять диагноз синдрома Жильбера. При гетерозиготном состоянии наблюдается более выраженное снижение уровня фермента, и это провоцирует клиническую симптоматику синдрома.

С точки зрения генетики, это довольно частое заболевание – до 10% в популяции, и относится к болезням с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это значит, что для возникновения у ребенка заболевания, носителями патологически измененного гена должны быть оба родителя, но при этом у самих родителей, вероятнее всего, симптомов заболевания наблюдаться не будет. Или, как вариант, один родитель – носитель синдрома, а второй – больной.

Синдром Жильбера — наследственная доброкачественная негемолитическая непрямая гипербилирубинемия (повышение непрямой фракции желчного пигмента билирубина в крови). Заболевание впервые было описано французским гастроэнтерологом Gilbert с соавторами в 1901 году. 

Синдром Жильбера является наиболее часто встречающимся заболеванием из группы наследственных гипербилирубинемий. В популяции частота синдрома  составляет 5-10%.   Количество носителей достигает 40%. Основным и зачастую единственным клиническим признаком заболевания является повышение уровня общего билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл. Внешние проявления при синдроме Жильбера могут отсутствовать либо представлены небольшой желтушностью кожных покровов, склер. Кроме того возможны диспептические явления, боли в правом подреберье. В редких случаях наблюдаются клинические проявления со стороны центральной нервной системы: усталость, головокружение, головные боли, нарушение памяти.

В основе  заболевания лежит дефект в гене UGT1A1, приводящий к снижению активности фермента  печени уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1 (УДФ-ГТ1). Предполагается, что тип наследования синдрома Жильбера — аутосомно-рецессивный, те вероятность рождения ребенка с синдромом Жильбера у родителей-носителей  мутации в гене      UGT1 A1 составляет 25%.

Клинические признаки и лабораторно-инструментальные показатели при синдроме Жильбера

Первые признаки заболевания, как правило, проявляются в возрасте 15-30 лет. Провоцирующими факторами возникновения клинических признаков являются стрессовые ситуации, физическое перенапряжение, погрешности в питании (употребление жирных, консервированных продуктов, алкоголя), голодание, острые инфекционные заболевания, прием лекарственных препаратов с гепатотоксическими свойствами.

Основным клиническим признаком является постоянная или периодически возникающая желтушность небольшой интенсивности кожных покровов   и/или склер, слизистой оболочки рта. Типично желтушное окрашивание стоп, ладоней, носогубного треугольника, подмышечных впадин.

Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны диспептические явления (изжога, тошнота, вздутие живота), потеря аппетита, боль в животе и правом подреберье, непереносимость углеводов, алкоголя, гипогликемическая реакция на продукты питания.  При функционально-инструментальном исследовании размеры печени остаются в пределах нормы либо увеличены незначительно.

В редких случаях наблюдаются проявления со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессоница, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение памяти, депрессия, приступы паники, тремор.

 В биохимическом анализе крови выявляется повышение общего билирубина в пределах 20-100 мкмоль/мл со значительным преобладанием его непрямой фракции. Остальные биохимические показатели крови и печеночные пробы не изменены.

Причины синдрома Жильбера

Синдром Жильбера – наследственное заболевание, при котором  снижена функциональная активность фермента УДФ-ГТ1. Данный фермент кодируется геном UGT1A1, расположенном на 2-ой паре хромосом в районе 2q37.  Основным  и обязательным генетическим дефектом при синдроме Жильбера  является дополнительная динуклеотидная вставка тимидин-аденин (ТА) в области ТА-повтора в промоторной (регуляторной) области гена UGT1A1. Значимость ТАТАА последовательности промоторной области гена  UGT1A1 заключается в том, что он  является сайтом связывания для транскрипционного фактора, необходимого для инициации процесса транскрипции гена.

В норме промоторная область гена UGT1A1 содержит 6 ТА-повторов. Генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)6ТАА соответствуют нормальной функциональной активности фермента    УДФ-ГТ1. Для синдрома Жильбера характерна обратная зависимость  между увеличением ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 и активностью фермента УДФ-ГТ1: увеличение ТА повторов  ведёт к снижению экспрессии гена UGT1A1 и как следствие к снижению функциональной активности фермента УДФ-ГТ1. Так, при увеличении количества ТА повторов до 7 в гомозиготном состоянии (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА)   наблюдается снижение ферментативной активности УДФ-ГТ1 примерно на 30%. У гетерозиготных носителей дополнительной вставки ТА в промоторе гена UGT1A1 (генотип А(ТА)6ТАА/А(ТА)7ТАА) также может выявляется гипербилирубинемия, но менее выраженная, в виду снижения ферментативной активности УДФ-ГТ1 в среднем на 14%.

Помимо вставки дополнительных ТА динуклеотидов в промоторном регионе гена  синдром Жильбера может быть ассоциирован с частой мутацией Gly71Arg  в кодирующей области гена UGT1A1.

Патогенез синдрома Жильбера

Желчный пигмент билирубин – продукт распада гемоглобина (95%) и гемсодержащих ферментов. В организме существует две фракции данного соединения: непрямой свободный билирубин в связи с альбумином плазмы крови и прямой билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой (билирубин-диглюкуронид).

Распад гема (небелковой железосодержащей части гемоглобина) осуществляется в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезёнки, костного мозга.  В результате образуется пигмент биливердин.  Далее фермент биливердин-редуктаза катализирует превращение биливердина в билирубин. В плазме крови билирубин  связывается с альбумином (непрямой неконъюгированный билирубин) и в такой форме доставляется в печень, где происходит переход билирубина от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов. Неконъюгированная свободная форма билирубина является жирорастворимой, поэтому для выведения билирубина из организма необходимо его трансформировать в водорастворимую форму путём его конъюгации (соединения) с глюкуроновой кислотой. Процесс конъюгирования билирубина с глюкуроновой кислотой  в гепатоцитах происходит при помощи фермента уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансферазы 1 (УДФ-ГТ1). В результате данной реакции происходит образование сначала билирубин-моноглюкуронида, в ходе дальнейшей реакции конъюгации билирубин-моноглюкуронида с глюкуроновой кислотой, также катализируемой ферментом  УДФ-ГТ1, образуется водорастворимая форма билирубина — билирубин-диглюкуронид. Таким образом, фермент УДФ-ГТ1 является главным ферментом в реакции глюкуронизации билирубина. При синдроме Жильбера  УДФ-ГТ1 обладает сниженной ферментативной активностью в среднем на 30 %, что приводит к  накоплению непрямого билирубина в организме с возможным проявлением его токсических свойств.

Для синдрома Жильбера характерно повышение в крови концентрации только непрямой фракции билирубина. Соответственно такой биохимический показатель как общий уровень билирубина в крови, складывающийся из двух составляющих (прямой и непрямой билирубин) при данном заболевании также завышен. Так, концентрация общего билирубина в крови при синдроме Жильбера  варьирует в пределах 20-50 мкмоль/л, но в период обострения заболевания может достигать значения до 100 мкмоль/л.

Прием лекарственных средств при синдроме Жильбера

 Лекарственные вещества, попадая в организм, подвергаются биотрансформации, то есть претерпевают ряд физико- и биохимических  превращений,  в процессе которых образуются метаболиты (водорастворимые вещества), легковыводящиеся из организма.   Данные процессы обеспечиваются слаженной работой ряда ферментативных систем организма, отличающихся по уровню активности у каждого человека, что обуславливает индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам.

Главным органом метаболизации лекарств является ферментативная система печени, где протекают две  основные фазы биотрансформации веществ:

1. метаболическая трансформация, включающая реакции окисления, восстановления и гидролиза, катализизируемые микросомальной ферментативной системой цитохрома Р450;
2. конъюгация с различными субстратами, в результате которой высокомолекулярные вещества превращаются в водорастворимые соединения, способные к выведению с желчью. На данной стадии значительную роль играет ферментативное семейство уридиндифосфатглюкуронидаз, которые катализируют реакцию конъюгации различных субстратов с глюкуроновой кислотой.

Кроме билирубина специфическими субстратами для семейства ферментов УДФ-ГТ являются  гормоны (стероидные, гормоны щитовидной железы), простые фенолы, катехоламины, флавоноиды. Также имеются данные об участии  фермента УДФ-ГТ1 в метаболизме лекарств: противоопухолевого препарата иринотекана,   траниласта, парацетамола.  Учитывая высокую частоту синдрома Жильбера в популяции, рекомендуется проводить генетический анализ перед началом лечения лекарственными препаратами, обладающих гепатотоксическими эффектами для предотвращения нежелательных реакций.

Диагностика синдрома Жильбера

Наиболее быстрым и точным способом диагностики синдрома Жильбера является прямая ДНК-диагностика, посредством молекулярно-генетического анализа  гена UGT1A1. Данный вид исследования основан на  детекции вставки дополнительных ТА-повторов в промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера считается подтвержденным в случае увеличения количества ТА-повторов до 7 и выше в гомозиготном состоянии  (генотип А(ТА)7ТАА/А(ТА)7ТАА).

В Центре Молекулярной Генетики данный вид анализа проводится в течение 3-х рабочих дней.