Код мкб 10 фенилкетонурия
Связанные заболевания и их лечение
Национальные рекомендации по лечению
Стандарты мед. помощи
Содержание
- Описание
- Дополнительные факты
- Причины
- Патогенез
- Симптомы
- Диагностика
- Дифференциальная диагностика
- Лечение
- Профилактика
- Основные медицинские услуги
- Клиники для лечения
Названия
Название: Фенилкетонурия.
Фенилкетонурия
Описание
Фенилкетонурия. Наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и тд Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.
Дополнительные факты
Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г. ; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных. В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.
Фенилкетонурия
Причины
Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.
Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24. 1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.
Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты.
Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.
Патогенез
В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.
Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов — фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.
Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и тд ), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.
Симптомы
Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.
Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.
У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.
Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко — врожденные пороки сердца, вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы.
Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет.
Вялость. Запор. Потливость. Рвота. Судороги. Тонико-клонические судороги. Тонические судороги. Тремор.
Диагностика
В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным.
Скрининг-тест проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.
Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и тд Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.
Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии, амниоцентеза, кордоцентеза).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.
Лечение
Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина 6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси — Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет — Максамум-ХР и тд Основу диеты составляют низкобелковые продукты — фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.
Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и тд ; по показаниям — ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж, ЛФК, иглорефлексотерапия.
Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.
Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.
Профилактика
Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.
Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.
Основные медуслуги по стандартам лечения | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Клиники для лечения с лучшими ценами
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Источник
Рубрика МКБ-10: E70.0
МКБ-10 / E00-E90 КЛАСС IV Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ / E70-E90 Нарушения обмена веществ / E70 Нарушения обмена ароматических аминокислот
Определение и общие сведения[править]
Фенилкетонурия (ФКУ; phenylketonuria) — группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланин (ФА), поступающей в организм человека с белковой пищей.
Классическая ФКУ (ФКУ I типа) была впервые описана в 1934 г. норвежским врачом-биохимиком Феллингом, который выделил из мочи двух слабоумных сибсов фенилпировиноградную кислоту. Автор назвал обнаруженное им заболевание фенилпировиноградной олигофренией . В 1935 г. Penrose привел данные, указывающие на рецессивный характер заболевания, и предложил термин «фенилкетонурия», который более точно отражает сущность болезни. В 1953 г. Jervis показал, что ФКУ обусловлена дефицитом ФАГ, ведущим к накоплению фенилаланина в крови и его метаболитов в моче. С 1957 г. за рубежом начали широко применять диетическое лечение больных с ФКУ с использованием белковых продуктов, содержащих ограниченное количество фенилаланина. В начале 60-х гг., после того как Guthrie (1961) разработал оригинальный микробиологический тест определения концентрации фенилаланина в крови, стала возможна массовая диагностика ФКУ у новорожденных. В 1985 г. Woo и соавт. сообщили, что заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (РАН), локализующегося в длинном плече хромосомы 12. В настоящее время известно более 500 мутаций в гене РАН, спектр и распространенность которых имеют межпопуляционные и этнические особенности. Для жителей Европы мажорной в гене РАН считают мутацию R408W, в то время как в Японии и Китае она не найдена. Во многих европейских популяциях с относительно высокой частотой регистрируют следующие мутации: IVS12nt1, R261Q, R252W, R158Q, P281L, IVS10nt546, I65T.
Эпидемиология
Частота ФКУ значительно варьирует в зависимости от популяции: в Турции — один случай на 4370 новорожденных, в Японии — один случай на 80 500 новорожденных. Наибольшую распространенность заболевание получило среди представителей европеоидной расы, но и у них его частота существенно колеблется в различных регионах и этнических группах. По данным европейских центров скрининга ФКУ, частота обнаружения заболевания в восточноевропейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы. Так, частота ФКУ в Ирландии составляет 1:4500 новорожденных, в Югославии — 1:7300, тогда как в Италии — 1:12 280, а в Греции — 1:18 640. В скандинавских популяциях частота ФКУ исключительно низкая, особенно в Финляндии (1:71 000) и Швеции (1:43 230).
Высокая частота и существование методов ранней диагностики и лечения ФКУ послужили основанием для проведения неонатального скрининга во многих странах мира. Впервые массовое обследование новорожденных на ФКУ было проведено в 1962 г. в США (штат Массачусетс). В Российской Федерации реальное введение скрининга на ФКУ произошло в 1990-х гг. По данным массового скрининга, средняя частота ФКУ среди новорожденных России составляет 1:7697.
Этиология и патогенез[править]
ФКУ объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена ФА, сходных по клиническим признакам: классическую ФКУ (ФКУ I типа), обусловленную дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (ФАГ), и атипичные (злокачественные) формы, связанные с дефектом птеринового кофактора (ФКУ II и III типа).
До расшифровки генома считали, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от содержания ФА в крови, тесно связанного со степенью активности фермента. На этом основании был предложен ряд классификаций ГФА без учета степени умственной отсталости или других клинических признаков заболевания.
Тем не менее клинические симптомы заболевания у больных с ФКУ с одинаковой концентрацией ФА в крови могут быть неоднородными. Терапевтический эффект также различен. Именно поэтому классификацию ФКУ можно назвать условной.
В практике медико-генетического консультирования принята условная классификация ФКУ, предложенная C.R. Scriver и S. Kaufman (2001):
1. Классическая форма ФКУ (тип I) — концентрация ФА выше 20,0 мг/дл (1200 мкмоль/л).
2. Средняя форма ФКУ — содержание ФА 10,1-20,0 мг/дл (600-1200 мкмоль/л), а также 8,1-10,0 мг/дл, если оно устойчиво на фоне физиологической нормы потребления белка.
3. Легкая (доброкачественная) ГФА — концентрация ФА — 2,1-8,0 мг/дл (126- 480 мкмоль/л). Эта форма заболевания обычно не требует специального лечения, но такие дети должны находиться под наблюдением врача в течение первого года жизни с ежемесячным контролем содержания аминокислоты в крови.
4. Атипичная форма ФКУ (тип II, III и др.) — составляет около 1% всех случаев ГФА. Это состояние обусловлено дефицитом ферментов, участвующих в синтезе или восстановлении тетрагидробиоптерина (ВН4), служащего кофактором 4-ФАГ, а также тирозин- и триптофангидроксилазы, т.е. это ВН4-зависимая форма ФКУ. Она имеет сходные с классической ФКУ клинические признаки. В этом случае основную роль в патогенезе играет резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда, что делает диетотерапию бесперспективной и требует иного подхода к лечению. В него должны входить ВН4 или его синтетические аналоги. Эффективность такого лечения также зависит от времени его начала.
5. Транзиторная форма ГФА в период новорожденности — временное повышение концентрации ФА в крови ребенка, в большинстве случаев обусловленное незрелостью ферментативных систем новорожденного (например, при глубокой недоношенности или функциональной незрелости). К временному увеличению содержания ФА в крови могут приводить тирозинемические состояния. Провоцирующие факторы их развития — преждевременные роды (не успевает повыситься активность парагидроксифенилпируватоксидазы) и чрезмерное употребление белковой пищи матерью. В результате отмечают повышенную продукцию субстрата, ингибирующего собственный фермент, вследствие чего концентрация тирозина и фенилаланина в крови увеличивается до патологических значений. Впоследствии биохимические показатели нормализуются. Клинические признаки либо отсутствуют, либо очень незначительны. Необходимо дифференцировать транзиторную тирозинемию от тирозинемии I типа.
Клинические проявления[править]
Развернутая клиническая картина заболевания включает умственную отсталость, нарушения поведения, дефект пигментации, судорожный синдром и дерматиты.
Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми признаками болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги и аллергический дерматит. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития, возможно развитие микро- и гидроцефалии . Характерны такие фенотипические особенности, как гипопигментация кожи, волос и радужной оболочки глаз. Характерен своеобразный «мышиный» запах мочи больных. Эпилептические приступы занимают важное место в клинической картине ФКУ. Они возникают практически у половины больных и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни. Обычно отмечают генерализованные пароксизмы по типу инфантильных спазмов в виде «салаамовых» судорог и «кивков»; могут возникать абсансы. Приступы носят упорный характер и плохо поддаются противосудорожному лечению. При отсутствии специфического лечения болезнь медленно прогрессирует. Умственная отсталость, как правило, достигает глубокой степени: IQ составляет около 20 единиц (норма 85-115 единиц). В психологическом статусе больных отмечают нарушение игровой и предметной деятельности, отсутствие дифференцировки эмоциональных реакций, недостаточность экспрессивной и импрессивной речи. Можно зарегистрировать двигательные стереотипии, насильственные движения, психопатоподобные или шизофреноподобные нарушения.
Классическая фенилкетонурия: Диагностика[править]
Нормальная концентрация ФА в крови здоровых людей составляет 1-2 мг/дл (60-120 мкмоль/л). Содержание ФА в крови человека выше 2 мг/дл квалифицируют как гиперфенилаланинемию (ГФА). ГФА с концентрацией аминокислоты выше 8 мг/дл (480 мкмоль/л) относят к различным формам ФКУ.
Все формы ГФА можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические признаки еще отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на ГФА. В практике массового обследования новорожденных на ФКУ используют три методических подхода:
1. Тест Гатри — полуколичественный микробиологический тест для определения концентрации ФА в крови. В его основе лежит ингибирование бактериальной культуры Bacillus subtilis. Тормозящее влияние ингибитора исчезает при повышенной концентрации ФА в крови обследуемого. Его содержание определяют посредством измерения зон роста микроорганизмов и их сравнения с соответствующими стандартами. До настоящего времени тест используют во многих странах для проведения скрининга новорожденных. По данным
W.B. Hanley (1997), чувствительность теста Гатри составляет 99,2%.
2. Хроматография — полуколичественный биохимический метод определения концентрации ФА с помощью тонкослойной хроматографии аминокислот крови и мочи.
3. Флуориметрия — количественный биохимический метод определения ФА в крови методом хроматографии с помощью современных автоматических флуориметров. Используют во многих развитых странах (в том числе и в России) для проведения массового автоматизированного скрининга.
Для уточнения клинического диагноза применяют молекулярно-генетические методы диагностики генного дефекта. Проводят прямой поиск мутантного гена с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов. Помимо этого, возможно прямое определение мутаций в гене РАН или косвенное подтверждение наследования мутантного локуса гена РАН в одной или двух копиях, идентифицируемого на основании полиморфизма длины рестрикционных фрагментов или вариабельных по количеству тандемных повторов в ДНК пробанда и его родителей. Указанные методы также позволяют осуществлять определение гетерозиготного носительства и пренатальную диагностику.
Биологическим материалом для исследования служат высушенные на хроматографической бумаге пятна капиллярной крови новорожденных. Главный критерий диагностики ФКУ — содержание ФА, нормальный показатель которого в крови у здоровых людей составляет 1-2 мг/дл. В родильном доме у всех новорожденных на 4-й день жизни (у недоношенных — на 7-й день) берут кровь из пятки на тестбланки, которые доставляют в лабораторию медико-генетической консультации, осуществляющую определение содержания ФА в крови флуориметрическим методом.
Концентрацию ФА свыше 2 мг/дл трактуют как ГФА, которая требует проведения уточняющей диагностики. Это более сложная процедура, иногда многоэтапная. Во-первых, необходимо подтвердить ГФА и, во-вторых, выяснить причину ее развития. Она может быть обусловлена классической (типичной) ФКУ, связанной с недостаточностью ФАГ, атипичными (кофакторными) формами этой болезни, резистентными к диетотерапии, наследственной ГФА (доброкачественной ГФА) и другими формами нарушения метаболизма (тирозинемия , ГАЛ и др.). На уточняющем этапе проводят повторное обследование всех детей с первичной ГФА. При содержании ФА в крови от 2,1 до 8,0 мг/дл предполагают доброкачественную ГФА. Ребенка наблюдают в медико-генетической консультации в течение первого года жизни с ежемесячным контролем концентрации ФА в крови.
При содержании ФА в крови выше 8 мг/дл диагностируют ФКУ и назначают диетотерапию, на основании эффективности которой планируют мероприятия по уточнению диагноза и выбору дальнейшей тактики необходимого лечения.
Для уточнения нозологической формы ГФА проводят фенилаланин-нагрузочный тест с определением концентрации тирозина и активности ФАГ. Повышенная концентрация тирозина свидетельствует о доброкачественном или транзиторном характере ГФА. Необходимо учитывать, что при определении активности ФАГ в половине случаев классической ФКУ обнаруживают остаточную активность ФАГ, составляющую до 6% нормы, что связано с изменением вторичной структуры фермента вследствие однонуклеотидных замен и точковых мутаций в гене. При биоптеринзависимых ГФА активность этого фермента не изменена, и для диагностики имеет значение изменение концентрации птеринов в моче и снижение активности дигидроптеридинредуктазы в фибробластах, лейкоцитах или эритроцитах. В последнее время для многих форм ГФА стало возможным выполнение молекулярно-генетической диагностики и определение гетерозигот. На заключительном этапе проводят медико-генетическое консультирование семьи и планируют пренатальную диагностику.
Дифференциальный диагноз[править]
Классическая фенилкетонурия: Лечение[править]
Симптоматическое лечение больных с любой формой ГФА неэффективно, в связи с чем основным методом лечения считают диетотерапию, основанную на резком ограничении ФА в рационе больных детей вследствие исключения из него высокобелковых продуктов. Недостающее количество белка восполняют за счет специализированных лечебных продуктов, частично или полностью лишенных ФА. Выбор тактики лечения детей с ГФА зависит от первичного биохимического нарушения. Для каждой формы существуют свои особенности диетотерапии, но необходимо учитывать, что эффективность лечения зависит от времени его начала.
Профилактика[править]
Прочее[править]
Источники (ссылки)[править]
Наследственные болезни [Электронный ресурс] : национальное руководство / Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — (Серия «Национальные руководства»). — https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970422311.html
Дополнительная литература (рекомендуемая)[править]
Действующие вещества[править]
- Пегвалиаза
- Сапроптерин
Источник