Клинические рекомендации врожденный нефротический синдром у детей

Лечение стероидчувствительного нефротического синдрома
  • Рекомендовано назначение кортикостероидов (КС): Преднизолонж,вк (код АТХ: H02AB06) [5],[6],[7].

(Сила рекомендации 1; уровень доказательств D)

Комментарии: Стандартный курс преднизолонотерапии – пероральный прием преднизолона: 2 мг/кг/день (60 мг/м2), максимальная доза – 60 мг/сутки непрерывно в течение 4-6 недель. Далее проводится терапия КС в альтернирующем режиме, т.е. через день в дозе 2/3 от лечебной (1,5 мг/кг/сутки или 40 мг/м2, но не более 40 мг/сутки по преднизолону) Длительность альтернирующего режима приема КС составляет 4-6 недель. После завершения этого курса проводят постепенное снижение дозы по 10 мг/м2 в 7-10 дней до полной отмены. Общая длительность терапии КС должна составлять 4-5 месяцев.

Основные осложнения терапии: экзогенный гиперкортицизм (Синдром Кушинга), остеопения, остеопороз, катаракта, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, задержка роста, артериальная гипертензия, гипокалиемия, стероидный диабет, психотические реакции [5],[6],[7].

  • При рецидиве нефротического синдрома рекомендовано использовать следующие схемы лечения: стандартный курс КС (преднизолон) как при первом эпизоде. Используется в ситуациях, когда рецидив произошел после длительной ремиссии в отсутствии стероидной терапии (более 6-12 мес.): 2 мг/кг/день (60 мг/м2) до достижения ремиссии и сохранении ее в течение 3-х дней, т.е. до получения трех анализов мочи без протеинурии с последующим переходом на альтернирующий режим приема преднизолона в дозе 2/3 от лечебной (40 мг/м2) в течение 6 недель [2],[5],[8].

(Сила рекомендации 2; уровень доказательств C)

Лечение стероидзависимого (СЗНС) и часто рецидивирующего нефротического синдрома (ЧРНС)

Несмотря на хороший первоначальный ответ на стероидную терапию, в 50% случаев нефротический синдром приобретает часто рецидивирующий, а в 25% — стероидзависимый характер.

  • Для поддержания ремиссии при часто рецидивирующем и стероидзависимом НС рекомендован приём минимальной дозы преднизолона, удерживающей ремиссию, в альтернирующем режиме (при отсутствии побочных эффектов) [2],[6],[9],[10],[11],[12],[13].

(Сила рекомендации 2; уровень доказательств D)

Комментарий: при неэффективности данной схемы рекомендован приём минимальной дозы преднизолона ежедневно в течение 6-12 и более мес.

  • При развитии побочных эффектов на фоне проводимой стероидной терапии рекомендовано проводить альтернативную иммуносупрессивную терапию [13],[14],[15],[16].

(Сила рекомендации 1; уровень доказательств B).

Комментарии:

Наиболее эффективными считаются ингибиторы кальциневрина: Циклоспорин А (ЦСА) (код АТХ: L04AD01) или Такролимус (код АТХ: L04AD02).

 — Циклоспорин Аж,7н рекомендовано назначать в дозе 4-6 мг/кг/день в 2 приема (Сила рекомендации 2; уровень доказательств C). Начало терапии после достижения ремиссии в условиях приема КС при переходе на альтернирующий режим их приема. Контроль токсичности и достаточности дозы осуществляется оценкой уровня концентрации Циклоспорина в сыворотке крови, т.е. до утреннего приема дозы, но обязательно через 12 часов после приема вечерней дозы (С0), а также через 2 часа после приема утренней дозы (С2). Длительность терапии не менее 2 лет. [2],[5],[14],[15]. Необходимая терапевтическая концентрация ЦСА:

С0- 80-120нг/мл;

С2- 700-1200 нг/мл.

Эффективность до 80-90%.

Основные осложнения терапии: нефротоксичность. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 30% дозу ЦСА уменьшают вдвое, при снижении СКФ на 50% — отменяют препарат. При длительности терапии более 2,5-3 лет рекомендуется проведение нефробиопсии для выявления возможных морфологических признаков циклоспориновой токсичности (повреждение эпителия канальцев, склероз интерстиция и стенок артериол). Также среди побочных действий ЦСА – гепатотоксичность, гиперурикемия, гипертрихоз, гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гиперплазия десен [2],[15].

 — Такролимусж,7н * (код АТХ: L04AD02), сходен по механизмам действия с Циклоспорином А, назначается в начальной дозе 0,1 мг/кг/сут в 2 приема при косметических побочных эффектах Циклоспорина А или его недостаточной эффективности (Сила рекомендации 2; уровень доказательств D)

Широкого применения у детей в настоящее время еще не получил. По данным немногочисленных исследований эффективность до 60-80 % [13],[16].

 — Микофенолата мофетилж,7н * (ММФ) (код АТХ: L04AA06) используется при ЦСА — зависимости или ЦСА-токсичности [17],[18].

(Сила рекомендации 2; уровень доказательств C).

Препарат назначается в дозе 20-30 мг/кг (1200 мг/м2 , не более 2000 мг/сут) в 2 приёма. Длительность не менее 12 месяцев (2с). В основном, осложнения терапии минимальные, преимущественно дисфункция ЖКТ; однако, возможно развитие лейкопении – необходим контроль анализа крови, в случае снижение числа лейкоцитов ниже 5,0х109/л, дозу препарата рекомендуется уменьшить. Эффективность до 30-40%.

 — Алкилирующие агенты: Циклофосфамидж,вк (код АТХ: L01AA01), Хлорамбуцилж,вк (код АТХ: L01AA02) назначаются:

(Сила рекомендации 1; уровень доказательств B) — при ЧРНС,

(Сила рекомендации 2; уровень доказательств C) — при СЗНС.

Доза циклофосфамида составляет 2 мг/кг/день, длительность терапии – 8-12 недель, максимальная кумулятивная доза – 168 мг/кг.

Терапия циклофосфамидом проводится только после достижения ремиссии на фоне перорального приёма преднизолона. Доза хлорамбуцила составляет от 0,1 до 0,2 мг/кг/сутки. Длительность курса – 8-12 недель Максимальная кумулятивная доза – 11,2 мг/кг Повторные курсы терапии алкилирующими агентами не рекомендуются.

Основные осложнения терапии: цитопения, инфекционные поражения, токсический гепатит, геморрагический цистит. Гонадотоксичность развивается при достижении кумулятивной дозы 250 мг/кг для циклофосфамида и 10 мг/кг для хлорамбуцила. Эффективность не более 30-50%[19].

 — В отдельных случаях по индивидуальным показаниям (например, при ЦСА — зависимости или ЦСА-токсичности) назначается Левамизолж (код АТХ: P02CE01) в дозе 2,5 мг/кг в альтернирующем режиме в течение 12 месяцев (Сила рекомендации 2; уровень доказательств B) под контролем уровня нейтрофилов крови (контроль нейтропении) [20]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств C).

 — Ритуксимабж,вк,7н * ((код АТХ: L01XC02) — моноклональные антитела к CD20 лимфоцитам) назначается только при неэффективности предшествующих методов лечения и тяжёлых побочных эффектах стероидной и других видов иммуносупрессивной терапии [21],[22]. (Сила рекомендации 2; уровень доказательств C)

Ритуксимаб вводится внутривенно в дозе 375 мг/м2 еженедельно в течение 2-4 недель. Данные об эффективности в настоящее время немногочисленны.

  • Не рекомендовано для лечения часторецидивирующего и стероидзависимого нефротического синдрома назначать Мизорибин (отсутствует в Госреестре лекарственных средств РФ)

Читайте также:  Синдром верхней полой вены симптомы фото

(Сила рекомендации 2; уровень доказательств C)

  • Не рекомендовано для лечения часторецидивирующего и стероидзависимого нефротического синдрома назначать Азатиоприн (код АТХ: L04AX01) [11],[23].

(Сила рекомендации 1; уровень доказательств B)

Источник

Врожденный нефротический синдром – НС, развившийся у детей с момента рождения или в первые 3 месяца жизни. У детей он гетерогенен, выделяют первичные и вторичные формы врожденного НС. В большинстве случаев доминируют первичные формы, которые представляют собой гетерогенную группу заболеваний с различной этиологией и прогнозом: ВНС финского типа, диффузный мезангиальный склероз, изолированный или в комплексе синдрома и липоидный нефроз. Вторичные формы ВНС чаще развиваются на фоне инфекционных заболеваний, таких как цитомегалия, сифилис, токсоплазмоз, ВИЧ.

А. Первичные формы:

— Врожденный НС финского типа

— Врожденный НС французкого типа

— Другие НС (с минимальными изменениями, ФСГС, мембранозный ГН)

— Синдромальные аномалии (синдром Галловей-Моуат, врожденный НС с аномалиями нервной системы и другие синдромы)

В. Вторичные формы:

— На фоне инфекционных заболеваний (врожденный сифилис, токсоплазмоз, краснуха, цитомегалия, малярия)

— При СКВ у матери

— НС ассоциированный с тромбозом почечных вен

Врожденный НС финского типа– наиболее частый вариант врожденного НС. Заболевание чаще встречается в Финляндии – 1:8200 рождений, но может регистрироваться и в других регионах мира у лиц различных национальностей, в России – чаще регистрируется в западной части страны. Это генетическое заболевание, которое наследуется аутосомно-рецессивно. В 1994 году был изолирован ген, локализующийся на 19 хромосоме. Этот ген (NPHS1) кодирует белок – нефрин, который является трансмембранным белком суперсемейства иммуноглобулинов. В почках этот белок выявлен на щелевидной мембране между ножками подоцитов. В финских семьях регистрируют 4 мутации этого гена, наиболее часто регистрируются: Fin-major и Fin-minor мутации. Другие мутации (46 вариантов) регистрируют у лиц нефинской национальности. Девочки и мальчики болеют одинаково часто.

Клиника и диагностика. Большинство детей рождаются преждевременно между 35-й и 38-й неделями беременности. Масса плаценты достигает более 25% от массы тела новорожденного. Соотношение массы плаценты к массе тела ребенка увеличено до 0,43 (при норме 0,18). Во время беременности у женщин с 16-й по 20-ю неделю беременности определяется повышенный уровень α-фетопротеина в амниотической жидкости или в сыворотке крови матери. Заболевание проявляется полным клинико-лабораторным симптомокомплексом гормонорезистентного НС, нередко с микрогематурией. АД нормальное. Массивная протеинурия, представленная в 90% случаев альбуминами начинается еще во внутриутробном периоде. В 25% случаев массивные отеки появляются с рождения, в 90% — на первой неделе. Гипоальбуминемия часто достигает критического уровня (ниже 5 г/л), определяется гиперлипидемия. Прогрессируют нарушения функций почек. ХПН развивается к 4 годам. На УЗИ почки увеличены в размерах с повышенной эхогенностью паренхимы или тотальной гиперэхогенностью при отсутствии четкой кортикомедуллярной дифференцировки. Морфологически на ранних сроках заболевания может отсутствовать патогномоничная гистологическая картина, с 3 месяцев отмечается микрокистозная дилятация канальцев, в основном проксимальных. Сами клубочки могут быть не изменены, либо в них отмечаются пролиферативные процессы. Прогноз неблагоприятный.

Врожденный НС французского типа– симптомокомплекс НС, проявляющийся в первые 3 месяца жизни и характеризующийся морфологически диффузным мезангиальным склерозом. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный путь наследования. Девочки и мальчики болеют одинаково часто. Дети рождаются доношенными с нормальным весом при рождении. Масса плаценты нормальная. Уровень α-фетопротеина у матери во время беременности в норме. НС в 67% сочетается с микрогематурией и характеризуется резистентностью и отсутствием эффекта от другой иммуносупрессивной терапии. Артериальная гипертензия определяется у 71% больных. ХПН обычно развивается к 1,5-2 годам.

Читайте также:  Синдром раздраженного кишечника что значит

Лечение.Цель – довести ребенка до возраста, приемлемого для трансплантации, которая является единственным средством излечения. Протокол, предложенный финскими педиатрами в начале 90-х г. включает:

1) Компенсацию гипоальбуминемии (20% альбумин) в сочетании с фуросемидом до уровня альбумина сыворотки 15-20 г/л.

2) Заместительную терапию (витамин Д, тироксин, витамины, кальций).

3) Питание (энтеральное через назогастральный зонд 130 ккал/кг, 4 г/кг/сут белка, жидкость 100-130 мл/кг/сут; 10-14% белок, 40-50% липиды, 40-50% углеводы).

4) Профилактику и лечение тромботических осложнений (курантил, гепарин, низкомолекулярные гепарины).

5) Применение ингибиторов АПФ (капотен).

6) Профилактику и лечение инфекционных осложнений

Такая тактика продолжается, пока ребенок не достигнет массы тела около 7 кг – возраста, в котором проводится бинефрэктомия. В дальнейшем ребенок находится на перитониальном диализе или гемодиализе до достижения параметров, необходимых для проведения трансплантации почки, которую осуществляют после достижения массы тела 9 кг.

Наследственный нефрит

Наследственный нефрит – генетически детерминированное неиммунное нефритоподобное заболевание, проявляющееся гематурией и (или) протеинурией и часто сочетающееся с патологией слуха и реже зрения. Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, сцепленному с Х-хромосомой (80-85%), аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу наследования. Генные мутации приводят к нарушению трехспиральной структуры коллагена (альфа цепи коллагена 4 типа), что вызывает изменение не только базальных мембран почки, но и аналогичных структур уха и глаза. Выделяют 3 варианта наследственного нефрита.

1. Синдром Альпорта, для которого характерно наследственный нефрит с гематурией, тугоухость и поражение глаз. Заболевание наследуется по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования. Течение нефрита прогрессирующее с исходом в хроническую почечную недостаточность.

2. Наследственный нефрит без тугоухости, характеризующий прогрессирующим течением с исходом в хроническую почечную недостаточность. Заболевание наследуется по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования.

3. Семейная доброкачественная гематурия, которая протекает доброкачественно с благоприятным прогнозом. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу наследования. При аутосомно-доминантном типе наследования отмечается тромбоцитопения.

При морфологическом исследовании определяются диспластические, дистрофические, пролиферативные изменения, фокально-сегментарный гломерулосклероз. Прогрессирование поражения ведет к атрофии и дистрофии канальцев, интерстициальному фиброзу. При электронной микроскопии выявляются истончение, расщепление, нарушение структуры базальной мембраны. Клиническая картина разнообразна по развитию, проявлениям и течению. Выделяют 3 стадии течения нефрита: в первую стадию самочувствие ребенка не страдает, отмечается изолированный мочевой синдром, нет нарушения функции почек; вторая стадия характеризуется ухудшением самочувствия, нарастанием изменений в моче и почечной недостаточности тубулярного типа; третья стадия – терминальная — развивается к 20-30 годам, иногда раньше.

Первые признаки поражения почек при синдроме Альпорта обычно выявляют в возрасте от 3 до 10 лет. Обычно их выявляют случайно, в виде изолированного мочевого синдрома. Наиболее частым и первым признаком заболевания является гематурия различной степени выраженности. Но иногда ранним признаком заболевания бывает и протеинурия или, реже, снижение слуха. Обычно эти признаки выявляют в среднем в 6-летнем возрасте.

Гематурия при наследственном нефрите может спонтанно как появляться, так и исчезать. Очень часто она провоцируется острой респираторной вирусной инфекцией. Эритроциты в моче обычно дисморфичны, обычно обнаруживают эритроцитарные цилиндры. Протеинурии может не быть в первые годы, нередко она минимальная и имеет интермиттирующий характер. Редко отмечаются протеинурия более 2 г/сут и развитие нефротического синдрома.

Возможен наследственный нефрит с тромбоцитопенией и лейомиоматозом. Первоначально выявляют лейомиому пищевода (доброкачествен­ная опухоль, исходящая из мышечной оболочки) с преимущественной лока­лизацией в грудной его части. Трахеобронхиальная локализация встречается реже, но она может быть причиной летального исхода вследствие бронхоспазма. Несколько позже появляется лейомиома половых органов. Описаны случаи локализации лейомиом в области клитора, малых и больших половых губ.

У девочек заболевание чаще проявляется рецидивирующей гематурией. У мальчиков клиническое течение заболевания более тяжелое, чем у девочек. Ухудшению состояния способствуют интеркуррентные заболевания, уси­ление физической нагрузки, инсоляция.

Глухота чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, развивается приблизительно к 10 годам. Снижение слуха выявляют у 74% мальчиков и у 5% девочек. Оно имеет неврогенное происхождение, выражено в различной степени, с возрастом прогрессирует от умеренно­го до полного. На ранних этапах снижение слуха происходит на высоких частотах, распространяясь позднее на более низкие, переходя из звукопрово­дящей в звуковоспринимающую тугоухость. На ранней стадии заболевания при аудиометрии выявляют невосприимчивость звуков с частотой 6-8 кГц, а впоследствии и более низких частот (4,1-2 кГц). Поражение VIII пары черепномозговых нервов или кортиева органа бывает чаще двусторонним. Ранняя тугоухость косвенно указывает на тяжесть почечного процесса. При гистоло­гическом исследовании внутреннего уха выявляют различные изменения, среди которых чаще всего — потерю нейронов и волосяных клеток, атрофию спи­ральных связок, дегенерацию stria vascnlaris.

Читайте также:  Народные средства от синдрома панических атак

Глазные аномалии проявляются изменением полей зрения, аномалиями хрусталика и роговицы. Для синдрома Альпорта свойственны катаракта, задний лентиконус, задняя полиморфная дистрофия роговицы, псевдоотек сосочков, дистро­фия сетчатки, телеангиэктазия сетчатки, нарушение цветового восприятия, колобома, страбизм, нистагм, прогрессирующий двусторонний кератоконус. Нередко выявляют нистагм и миопию. При офтальмологическом исследова­нии у больных часто выявляется снижение остроты зрения, передний лентиконус, пятна на сетчатке, катаракта, кератоконус.

Микроневрологическая симптоматика встречается у 90% больных с наследственным нефритом. У трети больных отмечаются симптомы вегетативной дисфункции — колебания АД, эмоциональная лабильность, головная боль, гипергидроз ладоней и стоп. Иногда определяются симптомы пирамидной недостаточности (гиперрефлексия и др.), сглаженность носогубных складок, асимметрия сухожильных рефлексов.Нарушения памяти и снижение интеллекта встречают­ся редко.

Для наследственного нефрита характерны признаки дисэмбриогенеза. На экскреторных урограммах иногда выявляют лоханочную эктазию, удвоенную почку, патологическую подвижность, незавершенный поворот почки.

При наследственном нефрите наблюдаются снижение уровней Т- и В-популяций лимфоцитов, IgA, склонность к повышению концентраций IgM и IgG. Снижена фагоцитарная активность. Снижение общей резистентности организма предрасполагает к пиелонефриту, гнойному отиту, частым простудным заболеваниям.

Функциональное состояние почек сохранено в стадии скрытых клиничес­ких проявлений или компенсации. В стадии субкомпенсации превалируют ренальные дисфункции по тубулярному типу с исходом в тотальную ХПН. При наследственном нефрите в биоптатах почек у детей с возрастом увеличиваются соотношение интерстиций/кора и количество склерозированных гломерул, которые являются маркерами руб­цевания почек.

В ранние сроки заболевания диагностировать заболевание сложно, по­скольку нет патогномоничных симптомов. Диагноз синдрома Альпорта уста­навливают на основании обнаружения у ребенка нефропатии с гематурией при наличии в семье больного с аналогичной патологией и сочетании пора­жения почек с глухотой у самого больного или кого-то из членов семьи. Поэтому для постановки диагноза важно составлять родословную семьи боль­ного.

Согласно данным Clifford et al. (1993), диагностическим критерием слу­жит наличие 3 из 5 признаков, один из которых относится к почкам:1)гематурия или смерть от ХПН в семейном анамнезе; 2) гематурия или нефротический синдром у пациента; 3) изменения гломерулярных базальных мем­бран (при электронной микроскопии биоптата почки); 4) снижение слуха (по данным аудиограммы); 5) врожденная патология зрения.

Для подтверждения диагноза используют биопсию почек. Для синдрома Альпорта характерны неравномерность контуров гломерулярной базальной мембраны, расслоение или сетеобразность ее плотной пластинки.

Эффективных методов патогенетической терапии наследственного нефрита нет. Лечение предусматривает органи­зацию щадящего режима. Ограничивают физические нагрузки, не проводят профилактические прививки. Диета высококалорийная, сбалансированная, с учетом функционального состояния почек. При отсутствии признаков нарушения функции почек назначают диету с достаточным содержанием белков, жиров и углеводов. Но диета с ограничением белков, липидов, кальция и фосфора отдаляет сроки развития ХПН. Сообщено об успешном применении в комплексном лечении наследственного нефрита ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые уменьшают выраженность протеинурии и замедляют прогрессирование заболевания. Используют активаторы обмена, как пиридоксин (по 2-3 мг/кг/сут в 3 приема в течение 2-4 нед), кокарбоксилаза (по 50 мг внутримышечно через 1 сут; 10-15 инъекций), АТФ (по 1 мл внутримышечно через 1 сут; 10-15 инъекций), витамин А (по 1000 ЕД/год жизни в сутки в 1 прием; 10-14 сут), витамин Е (по 1 мг/кг/сут за 1 прием; 10-14 сут). Указанные препараты назначают курсами 2-3 раза в год. Эффективна также фитотерапия. В качестве иммуностимуляторов назначают левамизол (декарис) по 2 мг/кг/сут 2-3 раза в 1 неделю с 4-дневным перерывом. При развитии хронической почечной недостаточности проводится гемодиализ и трансплантация почки. Успех диализа и трансплан­тации зависит от подбора трансплантата и наличия антител к ГБМ. Антибактериальная, иммуносупрессивная и стероидная терапия показаны в пред- и посттрансплантационный периоды. Коррекцию зрения проводят с помощью очков или контактных линз. Опи­сан положительный опыт имплантации хрусталика и оперативного лечения переднего лентиконуса.

Больные с наследственным нефритом находятся на диспансерном учете в течение всей жизни. Прогностически неблагоприятными критериями течения наследствен­ного нефрита являются: принадлежность к мужскому полу; раннее развитие ХПН у членов семьи; протеинурия (уровень протеина более 1 г/сут); утолщение гломерулярных базальных мембран (при электронной микроскопии); неврит слу­хового нерва и делеция в гене COL4A5.

Источник