Клинические рекомендации по синдрому кавасаки

Год утверждения 2016

Профессиональные ассоциации

Союз педиатров России

1. Краткая информация

1.1 Определение

Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (синдром/болезнь Кавасаки) — остро протекающее системное заболевание с преимущественным поражением средних и мелких артерий (артериит), развитием деструктивно-пролиферативного васкулита.

Наиболее часто встречается у детей грудного и раннего возраста.

СК — одна из причин приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний, аневризм и стенозов коронарных артерий.

Изменения коронарных артерий предотвратимы большими дозами внутривенного иммуноглобулина человека (ВВИГ) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология окончательно не установлена.

Наиболее вероятная причина – вирусное инфицирование при аутоиммунном механизме и генетической предрасположенности.

С заболеванием связаны 6 генетических локусов.

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость на 100 тыс. детского населения:

в Японии — 137,7 (2002г.) и 218,6 (2008г.);
на Тайване -69;
в США — 9-19;
в Великобритании — 8;
в России (Иркутская область) от 0–17 лет — 2,7 и 6,6 — младше 5 лет (2005-2009гг)

Возрастная структура заболеваемости:

до 10 лет 90-95%;
младше 5 лет 85-90%;
чаще всего младенцы 9-11 мес.

1.4 Кодирование по МКБ-10

М30.3 – Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром [Кавасаки]

1.5 Примеры диагнозов

Синдром Кавасаки, полная форма.

Болезнь Кавасаки, полная форма от 11.2014 года. Синдром дилатационной кардиомиопатии. Аневризмы левой и правой коронарной артерий. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIа, функциональный класс (ФК) II по Ross.

Болезнь Кавасаки, неполная форма от 05.2013 года. Окклюзия правой коронарной артерии. ХСН I, ФК I по

1.5 Классификация васкулитов PReS и EULAR (2006 г.)

Васкулиты преимущественно крупных сосудов

Артериит Такаясу (неспецифический аортоартериит)

Васкулиты преимущественно средних сосудов

Узелковый полиартериит у детей
Кожный полиартериит
Болезнь Кавасаки

Васкулиты преимущественно мелких сосудов

Гранулематозные:

Гранулематоз Вегенера
Синдром Чарджа–Стросса

Негранулематозные:

Микроскопический полиангиит
Пурпура Шенлейна–Геноха
Гипокомплементемический уртикарный васкулит

Другие васкулиты

Болезнь Бехчета
Вторичные васкулиты при инфекциях, опухолях и лекарственные
Васкулиты, ассоциированные с болезнями соединительной ткани
Изолированные васкулиты ЦНС
Синдром Когана
Неклассифицируемые васкулиты

Сердечно-сосудистые нарушения вследствие СК

Размеры внутреннего диаметра аневризмы в острой фазе:

небольшие аневризмы ≤4мм;
аневризмы среднего размера от 4 мм до 8 мм;
гигантские аневризмы ≥8 мм

Степень тяжести дилатации коронарных артерий по Эхо-КГ и селективной ангиографии или др.:

1. Нет дилатаций;
2. Транзиторная дилатация в острую фазу: пациенты со слабовыраженными и транзиторными дилатациями, исчезающими за 30 дней;
3. Регрессия: пациенты с определяемыми на 30 день аневризмами, при полном исчезновение изменений в билатеральных системах в течение первого года, и не удовлетворяющие критериям группы V;
4. Сохраняющиеся одно-или двусторонние аневризмы на втором году после острой фазы СК или позже и пациенты, не удовлетворяющие критериям группы V;
5. Стеноз коронарных артерий, подтвержденный коронарной ангиографией:

пациенты без признаков/симптомов ишемии
пациенты с признаками/симптомами ишемии

Необходимо при оценке тяжести учесть другие клинические симптомы или признаки:

среднетяжелые или тяжелые поражения клапанов сердца,
сердечная недостаточность,
тяжелая аритмия
другие сердечно-сосудистые заболевания.

1.6 Клиническая картина

Стадии:

острая лихорадочная — 1-2 недели, иногда до 4-5 недель, лихорадка и симптомы острого воспаления (инъецированность конъюнктив, эритема слизистой полости рта, эритема и отеки кистей и стоп, сыпь, шейная лимфоаденопатия), миокардит, выпот в полость перикарда;
подострая стадия – 3-5 недель, разрешение лихорадки, возможная персистенция инъецированности конъюнктивы, шелушение пальцев, тромбоцитоз, коронарный артериит, повышение риска внезапной смерти;
выздоровление – через 6-10 недель с начала болезни до нормализации СОЭ.

Классические клинические проявления СК позволяют поставить диагноз на 3-8 день болезни.

Клинические признаки (198 наблюдений СК):

рвота 44%
диарея 26%
боли в животе 18%
кашель 28%
ринит 19%
артралгии 15%
более одного желудочно-кишечного симптома 61%
более одного респираторного симптома 35%.

Возможный дебют:

холестаз с желтухой
острый живот 5%
тяжелый миокардит 0,16%
тахиаритмия 0,09%
асептический менингит с лимфоцитарным плеоцитозом 25-100 в 1 мкл СМЖ
редко отек яичек
гемофагоцитарный синдром
плевральный выпот
часто тонзиллит, симптомы пневмонии или ИМП.

Стартовая эмпирическая антибактериальная терапия задерживает диагностику СК на 2-3 дня.

Характерны:

периваскулит или васкулит капилляров, артериол и венул в остром периоде,
воспаление интимы средних и крупных артерий,
поражение коронарных артерий — наиболее важный диагностический признак СК,
возможны миокардит, перикардит, эндокардит, поражение клапанного аппарата.

Обнаружение аневризм — факт несвоевременной диагностики, ВВИГ в первые 10 дней болезни снижают риск повреждения коронарных артерий более чем в 5 раз.

В подостром периоде:

расширение коронарных артерий – аневризмы, тромбозы, стеноз артерий среднего размера, панваскулит и отек сосудистой стенки;
аневризмы в других артериях у 2,2% пациентов;
проявления СК возникают последовательно;
у детей первых месяцев жизни чаще «неполная форма»;
атипичный СК у 20% больных с лихорадкой и 2-3 признаками, а не 4 (наблюдения НЦЗД);
при неполной клинической картине СК на ЭхоКГ изменения стенок и диаметра коронарных артерий;
необычное начало СК с картины заглоточного абсцесса без гноя и легкого склерита.

2. Диагностика

Критерии постановки диагноза синдрома Кавасаки:

Лихорадка до 40 С˚ и выше не менее 5 дней и 4 признака:

1. Изменения слизистых: сухие губы; «земляничный»/ малиновый язык, гиперемия губ и ротоглотки.
2. Изменения кожи кистей и стоп в ранней фазе, шелушение в паховых областях и на подушечках пальцев на 14-21 дни.
3. Изменение глаз без слезотечения и изъязвления роговицы; передний увеит.
4. Увеличение лимфоузлов (50% случаев), особенно шейных, или одиночный болезненный узел более 1,5 см.
5. В первые дни сыпь диффузная, полиморфная, угасает через неделю.

Синдром Кавасаки встречается значительно чаще, чем распознается, необходимо предполагать при лихорадке более 5 дней.

Вероятен синдром Кавасаки при наличии:

1. ССС:

сердечный шум, ритм галопа,
удлинение PR/QT, аномальная Q волна, низкий вольтаж QRS, изменения ST и T-зубца, аритмии,
кардиомегалия при рентгенографии ОГК,
на ЭхоКГ жидкость в перикарде, аневризмы коронарных сосудов,
аневризмы периферических артерий,
загрудинные боли (стенокардия) или инфаркт миокарда

2. ЖКТ:

диарея,
рвота,
боль в животе,
водянка желчного пузыря,
паралитический илеус,
легкая желтушность кожи,
небольшое кратковременное повышение сывороточных трансаминаз.

3. Кровь:

лейкоцитоз со сдвигом влево,
тромбоцитоз до 1-1,2 млн,
ускорение СОЭ,
повышение СРБ,
гипоальбуминемия,
повышение α2-глобулина,
небольшое повышение количества эритроцитов,
повышение гемоглобина.

4. Моча:

протеинурия,
стерильная лейкоцитурия

5. Кожа:

гиперемия и появление корки на месте введения БЦЖ-вакцины,
мелкие пустулы,
поперечные борозды на ногтях пальцев рук.

6. Органы дыхания:

кашель,
ринорея,
затемнения легочных полей на обзорной рентгенограмме ОГК.

7. Суставы:

боль,
отек.

8. Неврологические:

плеоцитоз в цереброспинальной жидкости,
судороги,
потеря сознания,
паралич лицевого нерва,
паралич конечностей.

Для предположения СК при скудности или необычности симптоматики достаточно 2 признаков:

выявление склерита,
на УЗИ расширение или изменение стенок коронарных артерий.

2.1 Жалобы и анамнез

Самый существенный признак СК – лихорадка:

стойкая,
внезапное начало,
до 40˚С и выше,
резистентная к жаропонижающим препаратам,
продолжительность — «диагностический минимум» 5 дней и до месяца.

На фоне лихорадки в первые 10 дней появляются типичные признаки СК:

сыпь,
сухие в трещинах гиперемированные губы,
гиперемия и инъецированность склер,
плотный отек и покраснение ладоней и подошв.

Характерный признак у детей раннего возраста — покраснение и уплотнение места инъекции БЦЖ.

В подострой стадии – шелушение кожи на кончиках пальцев рук и ног.

2.2 Физикальное обследование

Стандартный осмотр ребенка.

Обратить внимание на типичные признаки СК.

Возможны:

тахикардия,
аритмия,
шумы в сердце из-за поражения клапанного аппарата,
развитие сердечной недостаточности.

Проявления СК возникают последовательно.

2.3 Лабораторная диагностика (рекомендации AHA и AAP)

СРБ ≥3 мг/дл
Общий анализ крови: нормохромная нормоцитарная анемия (со 2 недели), лейкоциты≥15,000/мкл, СОЭ ≥40 мм/ч, тромбоциты ≥450,000/мкл (после 7 дня)
Общий анализ мочи (средняя порция): стерильная лейкоцитурия ≥10
АЛТ>50 ЕД/л
Уровень сывороточного альбумина ≤3 г/дл
Коагулограмма.

При неясности диагноза:

посевы крови,
посевы мочи,
мазки из зева (и/или экспресс-тест) на β-гемолитический стрептококк группы А,
антистрептолизин 0 (АСЛО),
ПКТ,
аутоантитела к нейтрофилам.

2.4 Инструментальная диагностика

При неясной фебрильной лихорадке ≥ 5 дней Эхо-КГ с оценкой коронарных сосудов.

При подозрении на СК — ЭКГ.

По показаниям при подозрении на инфаркт или ишемию миокарда:

креатинкиназа;
миокардиальная фракция креатинкиназы;
миокардиальный тропонин T и I.

2.5 Дифференциальная диагностика

Корь – нет шелушения кожи на кистях и на стопах.
Инфекционный мононуклеоз — лихорадка менее недели, отличаются лабораторные показатели.
Аденовирусная инфекция — выраженный назофарингит, лихорадка около 5 дней, без «малинового» языка.
Скарлатина — нет инъекции конъюнктивы.
Синдром Стивенса-Джонсона — последовательная трансформация макулы͢͢→папулы →везикулы→буллы, уртикарные элементы или сливная эритема с изъязвлениями и некрозом.
Системный ювенильный идиопатический артрит – возможен дебют с длительной гектической лихорадкой, генерализованная лимфаденопатия и пятнистая розовая летучая сыпь без артрита.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Лечение манифестных и «неполных» случаев.

В/в иммуноглобулин человека нормальный с антиагрегантной терапией ацетилсалициловой кислотой.

Эффект ВВИГ:

снижение температуры в течение 48-72 час.;
профилактика развития аномалий коронарных артерий.

После купирования лихорадки продолжение ацетилсалициловой кислоты в поддерживающей дозе и Эхо-КГ на 2-й и на 6-й неделе болезни.

Поражение коронарных артерий зависит от дозы ВВИГ, но не от дозы аспирина.

Вероятность резистентности к ВВИГ (16,6% пациентов):

младше 1 года;
ранняя диагностика с началом терапии с 4 дня болезни или ранее;
значительное повышение СРБ ≥8-10 мг/дл;
повышение АЛТ и АСТ;
тромбоциты ≤300 000/мм3;
палочкоядерный сдвиг;
снижение натрия сыворотки ≤133 ммоль/л и низкий сывороточный альбумин.

Внутривенный иммуноглобулин:

2 г/кг массы,
инфузия 8-24 час,
сразу после установления диагноза,
желательно в течение первых 7-10 дней заболевания,
при неэффективности стартовой терапии в течение 48 часов или обострении в течение 2 недель – повторно ВВИГ в той же дозе.

Антибактериальная терапия неэффективна.

Ацетилсалициловая кислота:

30-100 мг/кг/сут в 4 приема в острой стадии;
после купирования лихорадки 3-5 мг/кг/сут в один прием до нормализации маркеров острого воспаления и числа тромбоцитов, без аневризм 6-8 недель на ЭхоКГ;
при аневризме
при коронарных аневризмах ≥ 8мм и/или тромбозе пожизненно 2-5 мг/кг/сут (с варфарином).

Препараты 1-й линии стартовой терапии — блокаторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа, инфликсимаб) вместе или вместо ВВИГ у детей старше 14 лет.

При рефрактерности к ВВИГ:

циклоспорин (off label) у детей старше 14 лет,
метотрексат,
циклофосфамид,
плазмаферез.

Глюкокортикостероиды (ГКС):

не рекомендовано широкое применение в дополнение к ВВИГ,
при рефрактерности к ВВИГ:
30 мг/кг метилпреднизолон в/в 40 мин 1 раз в день 2-3 сут. или
600мг/м22 раза в день 3 дней или
2 мг/кг/сут преднизолона 6 недель.

Профилактика тромбозов:

варфарин 0,05-0,12 мг/кг под контролем МНО (1,6-2,5);
гепарин натрия в/в — доза насыщения 50 ед/кг, поддерживающая 20 ед/кг АЧТВ: 60-85 сек. – в 1,5-2 раза выше первоначального уровня;
низкомолекулярный гепарин п/к (эноксапарин) в 2 приема через 12 часов дети до года 3мг/кг/сут и 1,5мг/кг/сут. профилактика; старше года и подростки 2мг/кг/сут лечение и 1мг/кг/сут профилактика;
клопидогрел 1 мг/кг/сут.

Тромболитическая терапия в/в при окклюзии аневризм коронарных артерий при СК:

урокиназа (off label) старше 14 лет
алтеплаза

3.2 Хирургическое лечение

Аортокоронарное шунтирование (АКШ):

при тяжелой окклюзии основных ветвей коронарных артерий, особенно в центральной части;
при постепенно прогрессирующих нарушениях с доказанной ишемией миокарда и снижением жизнеспособности миокарда в пораженной области.

Консультация кардиохирурга:

тяжелые окклюзии левой главной коронарной артерии;
тяжелые окклюзии нескольких сосудов (2 или 3 сосуда);
тяжелые окклюзии в проксимальной части передней нисходящей ветви передней венечной артерии;
утрата коллатералей.

Вальвулопластика и замена клапанов – при тяжелой митральной недостаточности, резистентной к медикаментозной терапии.

Хирургические вмешательства:

тампонада сердца,
аневризма левого желудочка,
окклюзионные нарушения.

4. Реабилитация

Поддержание сердечной функции и улучшение качества жизни пациентов.

5. Профилактика

5.1 Профилактика

Специфической профилактики нет.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений – ранняя диагностика и своевременная терапия ВВИГ.

5.2 Ведение пациентов

Наблюдение детского кардиолога.

Нет четкого консенсуса по длительности диспансерного наблюдения.

Эхо-КГ каждые 6 мес. до стойкого исчезновения коронарных аневризм.

Детям со сформированными стойкими аневризмами пожизненно каждые 6 мес. Эхо-КГ и ЭКГ, коронарография и тест с физической нагрузкой по показаниям.

Необходимость ведения соответствующего образа жизни:

диета с ограничением тугоплавких жиров и «быстрых» углеводов,
контроль массы тела,
отказ от курения и т.д.

5.3 Особенности вакцинации

Вакцинация убитыми вакцинами только после купирования острых проявлений СК.

Живые вирусные вакцины (корь, паротит, краснуха, полиомиелит и ветряная оспа) через 3-6 мес. после введения иммуноглобулина.

Через 3-6 мес. после завершения курса ВВИГ на фоне ацетилсалициловой кислоты из-за опасности синдрома Рея детям старше 6 мес. прививки:

инактивированной вакциной против гриппа;
против ветряной оспы.

5.4 Мониторинг пациентов с СК

Общие принципы наблюдения пациентов с СК:

Эхо-КГ при диагностике и спустя 6-8 недель после первых проявлений заболевания;
При нормальной Эхо-КГ повторное исследование на 10-14 день;
При аневризмах на Эхо-КГ и у детей с сохраняющимися лабораторными признаками активности еженедельно контрольные Эхо-КГ;
При сохраняющихся аневризмах по Эхо-КГ – длительно 3-5 мг/кг/сут ацетилсалициловая кислота с отмененой при исчезновении аневризмы;
При боли или дискомфорте в загрудинной области и/или сердцебиении, стенозе и гигантских аневризмах суточное (Холтеровское) мониторирование ЭКГ для исключения аритмий и ишемии;
Контрольные исследования сердца и коронарных сосудов — каждые 6-12 мес.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Осложнения:

поражение коронарных артерий
тромбоз с инфарктом миокарда
нарушения ритма сердца
водянка желчного пузыря
гепатит
панкреатит
миозит
перикардит
миокардит
нейросенсорная глухота
периферическая гангрена.

6.2 Исходы и прогноз

Прогностически неблагоприятны:

лихорадка более 16 суток
рецидив лихорадки после 2 суток нормальной температуры
кардиомегалия
нарушения сердечного ритма (кроме AV-блокады 1 степени)
тромбоцитопения
низкие гематокрит и альбумин в дебюте
мужской пол
возраст младше 1 года.

При лечении прогноз благоприятный.

Летальность – менее 1%.

Рецидивы 1-3%, чаще в течение года после первого эпизода и у детей с сердечной патологией

Источник

[15]

Стадия	Характеристика	Продолжительность
Острая фебрильная	Лихорадка и симптомы острого воспаления (инъецированность конъюнктив, эритема слизистой оболочки полости рта, эритема и отеки кистей и стоп, сыпь, шейная лимфоаденопатия), миокардит, выпот в полость перикарда	1 — 2 нед. или более до исчезновения лихорадки
Подострая	Разрешение лихорадки, возможная персистенция инъецированности конъюнктивы, шелушение пальцев рук и ног, тромбоцитоз, артериит коронарных артерий, повышение риска внезапной смерти	Со 2 — 3-й недели
Выздоровление	Все клинические симптомы заболевания разрешаются, стадия длится до нормализации СОЭ	6 — 8 нед. после начала заболевания

Классические клинические проявления СК позволяют поставить диагноз в типичных случаях уже на 3 — 8-й день болезни. Поздняя диагностика у части детей связана с тем, что лихорадка и симптомы СК сочетаются с другими проявлениями. Так, в серии из 198 наблюдений СК рвота была отмечена у 44% больных, диарея у 26%, боли в животе у 18%, кашель у 28%, ринит у 19%, артралгии у 15% пациентов. Один или более желудочно-кишечный симптом зарегистрирован у 61% больных, а респираторные симптомы у 35% [16]. Описано начало СК с холестаза с желтухой, у 5% болезнь манифестировала симптомами острого живота [17, 18]. У 0,16% — тяжелый миокардит, у 0,09% — тахиаритмия [14]. У ряда детей наблюдаются признаки асептического менингита, при котором в спинномозговой жидкости (СМЖ) выявляют лимфоцитарный плеоцитоз 25 — 100 в 1 мкл, нормальные уровни глюкозы и белка, реже могут развиваться инсульты. К редким проявлениям СК также можно отнести отек яичек, гемофагоцитарный синдром, плевральный выпот.

Нередко в дебюте СК выявляется тонзиллит, симптомы пневмонии или инфекции мочевыводящих путей (ИМП). В таких случаях, особенно при неполной картине СК, лихорадку принимают за симптом бактериальной инфекции. Но сохранение температуры после назначения антибиотика ребенку с признаками ИМП или пневмонии позволяет усомниться в диагнозе. Таким образом, стартовая эмпирическая антибактериальная терапия задерживает диагностику СК не более, чем на 2 — 3 дня.

Изменения артерий — не обязательно только коронарных — в остром периоде имеют характер периваскулита или васкулита капилляров, артериол и венул, а также воспаление интимы средних и крупных артерий. Но именно поражение коронарных артерий является наиболее характерным и важным диагностическим признаком СК. Обнаружение аневризм, особенно при неполной форме СК, позволяет с высокой долей вероятности установить диагноз СК, однако в этом случае приходится констатировать факт несвоевременной диагностики. В связи с этим необходимо стремиться к максимально раннему установлению диагноза с целью своевременного назначения специфической терапии для предотвращения развития аневризм, формирование которых происходит в сроки от первой до шестой недели с начала заболевания.

При условии ранней (в пределах первых 10 дней болезни) терапии ВВИГ риск развития повреждений коронарных артерий падает более, чем в 5 раз [15].

В острый период проявлениями СК со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть: миокардит, перикардит, эндокардит, поражение клапанного аппарата и коронарных артерий (повышение эхогенности и утолщение стенок артерий, неровность внутреннего контура).

В подостром периоде уже можно наблюдать расширение артерий — аневризмы, тромбозы, стеноз артерий среднего размера, панваскулит и отек сосудистой стенки; миокардит менее очевиден.

В дальнейшем воспалительные явления в сосудах уменьшаются, небольшие расширения подвергаются обратному развитию, но часть аневризм остается, угрожая тромбозом и инфарктом миокарда.

У 2,2% пациентов с СК с помощью ангиографии обнаруживаются аневризмы не только в коронарных артериях, но и, например, в подключичной, подмышечных, внутренней грудной артерии, почечной артерии, верхней брыжеечной артерии, общей подвздошной артерии, внутренней подвздошной артерии, бедренной артерии. Причем у этих пациентов аневризмы имели гигантские размеры и множественный характер [19]. Аневризматическое расширение периферических сосудов иногда удается пальпировать.

Одна из проблем диагностики заключается в том, что проявления СК возникают последовательно, вследствие чего, ранние проявления, например, сыпь, может быть не зафиксирована врачом. А наиболее часто обнаруживаемый признак — шелушение кожи на ладонях и стопах, выявляется в более поздней, подострой стадии, когда уже могут иметь место осложнения со стороны сердца.

Помимо классической формы, СК может протекать как «неполная форма», чаще у детей первых месяцев жизни [20]. По наблюдениям Научного Центра здоровья детей атипичный СК отмечается у 20% больных [10]. Обычно имеют место, кроме лихорадки, не 4 признака, а всего 2 — 3, например, склерит и гиперемия кожи с припухлостью над межфаланговыми суставами кистей. Диагноз СК в этих случаях представляет трудности, иногда он становится очевидным при появлении дополнительных симптомов, в других постановке диагноза помогает исключение других причин стойкой лихорадки. В отдельных случаях при неполной клинической картине СК при ЭхоКГ выявлялись изменения стенок и диаметра коронарных артерий, что делало диагноз СК весьма вероятным [21]. Эти изменения и позже развивающиеся аневризмы коронарных артерий (АКА) — почти патогномоничный признак СК, поскольку аневризмы артерий, не связанные с СК, встречаются у детей нечасто (в аорте при ее коарктации, внутричерепных сосудах при синдроме Марфана, а также при бактериальных эмболах артерий, узелковом полиартериите или аортоартериите, имеющих иную клиническую картину).

Необычно начало СК с картины заглоточного абсцесса (лихорадка, болезненность при поворотах головы, тризм) с гипоэхогенным (20 — 30 ед H) линзообразным, не накапливающим контраст скоплением в заглоточной области на КТ; отсутствие гноя при вскрытии припухлости на задней стенке глотки и сохранение температуры несмотря на антибактериальную терапию, легкий склерит и эффект от введения 2 г/кг ВВИГ а также шелушение кожи ладонной поверхности пальцев позволяет подтвердить диагноз СК [22].