Клинические рекомендации по синдрому холестаза
Представлен клинический случай развития токсического гепатита с синдромом холестаза, ассоциированного с применением биологически активной добавки, содержащей экстракт дикого ямса, у женщины среднего возраста. Описаны этапы диагностического поиска с последующей успешной гепатотропной терапией.
Введение
Синдром холестаза – клинико-лабораторный феномен, характеризующийся нарушением оттока желчи и/или синтеза желчных пигментов. Его основными биохимическими маркерами являются повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) выше полутора норм, гамма-глютамилтранспептидазы (γ-ГТП) выше трех норм, а также конъюгированная гипербилирубинемия. Клинические проявления включают в себя слабость, кожный зуд и, в ряде случаев, желтуху [2]. При бессимптомном течении холестаз может быть выявлен случайно по повышению концентраций ЩФ и γ-ГТП в ходе диспансерного обследования или при исследовании биохимических тестов по поводу другого заболевания.
Дифференциальная диагностика синдрома холестаза объемна, поскольку представляет собой достаточно большой круг различных заболеваний [1–3]. Первый важный этап диагностического поиска — это разграничение внутри- и внепеченочного холестаза. В основе многих холестатических заболеваний лежит внутрипеченочный холестаз, однако в случае склерозирующего холангита могут поражаться мелкие и крупные внутри- и/или внепеченочные желчные протоки. Для уточнения диагноза, согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению холестаза, разработанным Российской гастроэнтерологической ассоциацией и Российским обществом по изучению печени, обоснованно использование следующего алгоритма ведения больного:
1. Детальное изучение анамнеза и результатов объективного исследования.
2. Проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости как первого этапа обследования для дифференциации внутри- и внепеченочного холестаза.
3. Определение антител к митохондриям (AMA антитела) – ключевая позиция при обследовании больного с внутрипеченочным холестазом для исключения первичного билиарного цирроза печени.
4. Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости – следующий этап при необъяснимом холестазе. Альтернативой МРТ может явиться эндоскопическое УЗИ, особенно при подозрении на обструкцию дистальных отделов билиарного тракта.
5. У ряда пациентов может быть выполнена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Однако в случае отсутствия необходимости в лечебных манипуляциях желательно избегать данного метода (II-2/A-1).
6. Выполнение биопсии печени рекомендовано АМА-негативным пациентам и лицам с необъяснимым холестазом.
7. При наличии возможности – проведение генетического тестирования для исследования АВСВ4 (гена, кодирующего внутриканальцевую фосфолипидную помпу). Рекомендуется у АМА-негативных больных при соответствии данных биопсии картине первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита [1–5].
Клинический случай
Больная К., 48 лет, обратилась в приемный покой клиники ФГБНУ «НИИ терапии и профилактической медицины» г. Новосибирска 10 ноября 2016 г. с жалобами на дискомфорт в области правого подреберья, не связанный с приемом пищи, распространенный кожный зуд, усиливающийся в вечернее время.
Из анамнеза известно, что в марте 2016 г. впервые появился кожный зуд, более интенсивный во второй половине дня, сопровождающийся общей слабостью, похуданием на 4 кг за 6 мес. Соматически пациентка практически здорова, какие-либо лекарственные препараты на постоянной основе не принимала. Профессиональных вредностей не имеет, не курит, алкоголь употребляет 5–6 раз в год («по праздникам») в объеме 1–2 алкогольные единицы. Беременность отрицает.
В апреле обратилась в поликлинику по месту жительства, проведено обследование, по результатам которого выявлено повышение уровня печеночных ферментов: аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 122 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 131 Ед/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) – 1154 ЕД/л, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП) – 364 Ед/л, прямой билирубин – 39 ммоль/л. Назначена терапия гепатопротекторами (на основе фосфолипидов соевых бобов, содержащих 76% холина) и ферментами (панкреатин). На этом фоне отметила ухудшение состояния в виде усиления дискомфорта в области печени.
В мае 2016 г. при повторном обследовании выявили незначительное уменьшение показателей синдрома цитолиза (АЛТ – 112 Ед/л, АСТ – 122 Ед/л) и холестаза (ЩФ – 1108 Ед/л, ГГТП – 356 Ед/л, прямой билирубин – 36 ммоль/л). По данным УЗИ органов брюшной полости – печень не увеличена, ее эхо-структура не изменена, признаки хронического холецистита, диффузные изменения поджелудочной железы. С этого периода принимала комбинированную гепатопротекторную терапию: адеметионин 800 мг/сут 1 мес. и урсодезоксихолиевую кислоту 500 мг/сут в течение 4 мес. Клинически отмечала уменьшение зуда, но лабораторные показатели оставались без существенной динамики.
На момент госпитализации в клинику «НИИТПМ» с целью дообследования и лечения кожный зуд пациентку не беспокоил, сохранялся умеренный дискомфорт в области правого подреберья. Курс гепатотропной терапии был закончен в конце августа 2016 г. В ходе углубленного сбора анамнеза выяснилось, что «для поддержания естественной красоты» по рекомендации гинеколога с декабря 2015 г. принимает курсами по 4–6 месяцев в год БАД, в состав которой входят экстракт дикого ямса, витамины С, Е, гиалуроновая кислота. При повторном проведении 2-месячного курса в марте 2016 г. отметила появление вышеописанных жалоб, однако использование БАД продолжила вплоть до ноября 2016 г., в интермиттирующем режиме.
При поступлении состояние больной удовлетворительное. Правильного телосложения. Рост – 164 см, вес – 58 кг, индекс массы тела – 21,6 кг/м2. Кожа и видимые слизистые нормальной окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа пальпаторно – без особенностей. Грудная клетка правильной формы. Костно-мышечная система – без особенностей. Аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс – 78 ударов в мин. Артериальное давление – 125/80 мм рт. ст. Сердечные тоны ясные, ритмичные. Язык влажный, не обложен. Живот правильной формы, участвует в акте дыхания, при пальпации мягкий, незначительно болезненный в правом подреберье. Печень не увеличена, мягко-эластической консистенции, умеренно болезненна при пальпации. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет. Физиологические отправления в норме.
В общем анализе крови: эритроциты – 4,0×1012; гемоглобин – 123 г/л; лейкоциты – 4,8×109, базофилы – 0, эозинофилы – 7, нейтрофилы – 46, лимфоциты – 40, моноциты – 4; СОЭ – 30 мм/ч. Результаты общего анализа мочи – без патологии. Исключены вирусные и аутоиммунный гепатиты (титр АМА антител <1:40, АNA антитела – отрицательно). Уровни печеночных маркеров пациентки исходно и на фоне различных схем гепатопротекторной терапии представлены в таблице 1.
Для исключения паразитарной инвазии было проведено дуоденальное зондирование. Заключение: выраженные признаки застоя желчи в протоках печени, небольшой застой желчи в желчном пузыре. При повторном УЗИ органов брюшной полости выявлены минимальные диффузные изменения паренхимы печени, перегиб желчного пузыря. Осуществлялась также фиброэластометрия печени: степень фиброза F0 по METAVIR 4,9 кПа, магнитно-резонансная томография: признаки минимального диффузного изменения паренхимы печени, перегиб желчного пузыря; дополнительных образований, свободной жидкости в брюшной полости и забрюшинном пространстве не выявлено. Биопсия печени пациентке не была показана, поскольку имелось достаточно клинико-инструментальных данных для верификации холестаза токсического характера.
С учетом данных обследования, отрицательных маркеров вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний, паразитарного поражения печени, отсутствия злоупотребления алкоголем и наличия анамнестических указаний на длительный курсовой прием БАД, ассоциированный хронологически с появлением «печеночных» жалоб, установлен клинический диагноз: хронический токсический гепатит, ассоциированный с приемом БАД, минимальной степени биохимической активности, с синдромом холестаза, стадия фиброза F0 по METAVIR (4,9kPa).
Была возобновлена терапия гепатопротекторами (адеметионином и урсодезоксихолиевой кислотой) с положительным клиническим (исчезновение зуда, снижение слабости, стабилизация массы тела) и лабораторным эффектом (снижение уровня маркерных ферментов холестаза до полутора-двух норм, нормализация уровня аминотрансфераз). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторный этап со следующими рекомендациями:
1. Исключить БАДы! Соблюдение диеты № 5, в т. ч. частое дробное питание, которое обеспечивает лучшее переваривание и усвоение пищи, обладает хорошим желчегонным действием, улучшает моторику кишечника.
2. Включение в рацион продуктов, богатых пищевыми волокнами, что повышает желчегонный эффект диеты.
3. Тюбажи с минеральной водой 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес.
4. Гепатопротекторная терапия: урсодезоксихолиевая кислота по 2 капсулы 2 р./сут (обед и вечер) до 12 мес. и адеметионин 400 мг по 1 таблетке 2 р./сут 1 мес.
5. Лабораторный контроль через 1 и 3 мес.
6. При появлении боли, выраженного дискомфорта в области печени – мебеверин по 1 капсуле 3 р./сут.
При повторном лабораторном обследовании через 1 и 3 мес. показатели биохимического анализа крови находились в рамках референсных значений. Таким образом, изначально, при появлении первых симптомов, у пациентки не был полно собран лекарственный анамнез, что является одним из опорных пунктов расспроса при поражении печени неуточненного генеза и может привести к неоправданному назначению множества инструментальных обследований, вплоть до биопсии печени, и, главное, не позволяет воздействовать на причинный фактор печеночной дисфункции, в частности, на синдром холестаза.
Источник
Рекомендации:
1. Диагноз холестатического ЛПП может быть установлен по повышению уровня ЩФ>2N или АЛТ/ЩФ <2 и наличию временной связи между приемом препарата и появлением клинической симптоматики, а также при исключении других причин холестаза (III/С1). Проведение биопсии печени необязательно (III/С2).
2. Рекомендуется прекращение приема препарата и тщательное наблюдение за клинической симптоматикой и биохимическими показателями (III/С2). Применение УДХК и кортикостероидов для терапии ЛПП может быть успешно, но отсутствует доказательная база в виде контролируемых исследований (III/С2).
10.Холестаз во время беременности.
10.1.Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ).
ВХБ представляет собой обратимую форму холестаза и характеризуется (1) интенсивным кожным зудом, возникающим в большинстве случаев во втором или третьем триместрах беременности; (2) повышением уровня АЛТ и желчных кислот натощак и (3) спонтанным разрешением всех симптомов в течение 4-6 недель после родов. Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов, внутриутробная смертность)¸хотя по данным последних исследований уровень перинатальной смертности (9/1000) сопоставим с таковым среди общей популяции. Зуд, особенно сильный по ночам, влияет на качество жизни матери. Довольно редко при ВХБ возникают стеаторея и послеродовые кровотечения вследствие дефицита витамина К.
Патогенез ВХБ многофакторный, включает генетические, гормональные факторы, а также воздействие факторов окружающей среды.
Для установления диагноза ВХБ необходимо наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови ≥11мкмоль/л. Редко может наблюдаться изолированное повышение сывороточного уровня желчных кислот, у большинства пациенток также повышается уровень АЛТ. Уровень желчных кислот – самый чувствительный маркер холестаза беременных, он может повышаться до изменения других печеночных проб. Вероятность осложнений для плода существенно повышается при раннем начале ВХБ (до 33 недели беременности) и повышении уровня желчных кислот >40 мкмоль/л. Уровень gГТ может быть повышен при мутациях гена АВСВ4. В 10-15% случаев наблюдается легкая желтуха за счет конъюгированного билирубина. Проведение биопсии печени не требуется.
В случаях раннего или атипичного дебюта ВХБ необходимо проводить дифференциальную диагностику с преэклампсией и острой жировой печенью беременных (Таблица 6).
Таблица 6
Характеристика внутрипеченочного холестаза беременных, синдрома HELLP и острой жировой печени беременных
Внутрипеченочный холестаз беременных | HELLP синдром | Острая жировая печень беременных | |
% | 0.1-1,0 | 0,2-0,6 | 0,005-0,01 |
Триместр | (2 или) 3 | 3 и после родов | 3 или после родов |
Наследственная отягощенность | Часто | Нет | Редко |
Наличие преэклампсии | Нет | Да | 50% |
Типичные клинические признаки | Зуд, увеличение АЛТ/АСТ, уровня желчных кислот натощак | Гемолиз, увеличение уровня печеночных проб, тромбоцитопения (часто<50000/мкл) | Печеночная недостаточность с умеренной желтухой, коагулопатия, энцефалопатия, гипогликемия |
Повышение уровня АЛТ | Умеренное до 10-20 N | Умеренное до 10-20 N | 5-15N |
Билирубин | <5 мг/дл (<85 мкмоль/л) | В большинстве случаев <5 мг/дл (<85 мкмоль/л) | Часто <5 мг/дл (<85 мкмоль/л) |
Инструментальные методы исследования | Норма | Инфаркты печени, гематомы | Жировая инфильтрация |
Материнская смертность (%) | 1-25 | 7-18 | |
Фетальная/перинатальная смертность (%) | 0,4-1,4 | 11 | 9-23 |
Рецидив при последующих беременностях (%) | 45-70 | 4-19 | 20-70 (при наличии мутаций 3-гидроксиацил-коэнзим А дегидрогеназы |
Если после родов симптоматика не разрешается, следует думать о других хронических болезнях печени: ПБЦ, ПСХ, дефиците АВСВ4 или хроническом гепатите С, при которых кожный зуд может появиться на последних неделях беременности.
В 10% случаев во время беременности могут появиться камни в желчном пузыре или билиарный сладж, яркая симптоматика наблюдается у 1,2% из этих пациенток. Диагноз основывается на анализе клинической картины, повышении уровня печеночных проб, данных УЗИ. При возникновении обструктивного холестаза в результате закупорки камнем общего желчного протока или ухудшении течения панкреатита следует выполнить ЭРХПГ, сфинктеротомию и экстракцию камня под прикрытием антибиотиков (ампициллин). Для наркоза в небольших дозах могут использоваться меперидин, пропофол, фентанил и мидозолам.
10.2. Применение лекарственных препаратов при лечении холестатических заболеваний печени во время беременности.
В случае неактивного или малоактивного холестатического заболевания печени у женщин детородного возраста возможна неосложненная беременность без обострения заболевания печени. У больных АИГ или перекрестным синдромом ПБЦ/АИГ возможно обострение заболевания во время беременности или после родов.
УДХК. При холестатических заболеваниях разрешается применение УДХК во втором и третьем триместрах беременности. Ни у матерей, ни у новорожденных не зафиксировано побочных эффектов применения УДХК. Для применения во время грудного вскармливания УДХК не одобрена, в то же время следует отметить, что препарат практически безопасен для ребенка, поскольку в грудном молоке не обнаружено значительное содержание УДХК.
Кортикостероиды. Использование преднизолона безопасно во время беременности и лактации, однако при применении в первом триместре беременности увеличивается риск развития расщелины неба (волчья губа) у детей.
Азатиоприн. Применение азатиоприна безопасно во время беременности, в то же время в исследованиях на животных описан тератогенный эффект препарата. Риски и выгода терапии азатиоприном должны в деталях обсуждаться с пациенткой. В грудное молоко азатиоприн проникает в очень небольших количествах, однако возможность грудного вскармливания также должна решаться индивидуально.
Рекомендации:
1. Диагноз ВХБ устанавливается на основании появления зуда во время беременности, повышения уровня АЛТ и желчных кислот натощак в сыворотке крови и исключения других причин зуда и нарушения функции печени (ШШ-2/C2). Диагноз считается подтвержденным после нормализации печеночных проб после родов.
2. Женщин с ВХБ следует информировать о возможности преждевременных родов (II-2/В1). Специальное наблюдение за плодом не рекомендуется (III/С2). Прием УДХК уменьшает выраженность зуда и улучшает печеночные пробы (I/В1), нет достаточных данных о защитном действии препарата в отношении развития осложнений у плода (II-1/С2). При удлинении протромбинового времени следует назначать витамин К (III/С2). Время родоразрешения следует обсуждать в каждом конкретном случае (II-2/С2).
3. Для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени у беременных можно использовать УДХК во втором и третьем триместрах (I/В1). Для лечение АИГ во время беременности следует использовать преднизолон (возможна комбинация с азатиоприном) для предотвращения обострения заболевания, что может иметь более значимые негативные последствия для исхода беременности, чем потенциальный риск применения лекарств (III/С2).
4. При появлении клиники холелитиаза при беременности следует выполнить эндоскопическую сфинктеротомию и удаление камня (II-3/В1). Даже в первом триместре беременности рентгеновское исследование нельзя считать абсолютно противопоказанным (III/С2). При бессимптомное течении желчнокаменной болезни холецистэктомию следует выполнить после родов (III/С2).
10. Внепеченочные проявления холестаза.
11.1. Зуд.
Кожный зуд может быть симптомом холестаза любой этиологии. Патогенез зуда до настоящего времени не расшифрован. В терминальных стадиях заболеваний печени зуд может ослабевать. Нет достаточной доказательной базы, что УДХК уменьшает зуд при холестазе, за исключением случаев ВХБ. Как препарат первой линии для купирования зуда широко используют холестирамин. В ряде случаев проблемой может стать плохая переносимость препарата из-за его вкуса, что можно решить добавлением фруктового сока. Следует иметь ввиду, что УДХК следует принимать не раньше, чем через 4 часа после приема холестирамина, чтобы предотвратить ее связывание и снижение эффективности.
Препаратом второй линии для купирования зуда служит агонист прегнанового Х рецептора рифампицин. Есть данные о его двухлетнем эффективном применении. У 12% больных с холестазом на фоне приема рифампицина описано развитие лекарственного гепатита через 2-3 месяца приема. Поэтому важно начинать лечение с малых доз, тщательно мониторируя печеночные пробы перед увеличением дозы.
К препаратам третьей линии относят антагонисты опиоидов. Их применение ограничивают реакции, напоминающие синдром отмены.
Есть данные об эффективном применении сертралина (механизм действия не ясен). Не рекомендуется использование антигистаминных средств (отсутствие эффекта), ондансетрона (ограниченная эффективность) и фенобарбитала (выраженные побочные эффекты).
При резистентном к терапии зуде описаны случаи позитивного эффекта от применения экстракорпорального альбуминового диализа, плазмафереза и дренирование желчных протоков. Последним средством лечения зуда может выступать трансплантация печени.
Рекомендации (Рис.2):
1. Терапия первой линии – холестирамин 4 г до 4 раз в день (II-2/В1). Следует разнести прием холестирамина и других лекарств по меньшей мере на 4 часа (II-3/В1).
2. Терапия второй линии – рифампицин в стартовой дозе 150 мг, при тщательном наблюдении за печеночными пробами можно увеличить дозу максимально до 600 мг/день (I/А1).
3. Терапия третьей линии – налтрексон per os в дозе 50 мг/день (стартовая доза 25 мг) (I/В1). Следует рассматривать возможность применения этого препарата только при неэффективности или непереносимости холестирамина (или других ионообменных смол) и рифампицина (III/С1).
4. Терапия четвертой линии – сертралин при неэффективности вышеуказанных препаратов (II-2/С2).
5. При неэффективности всех перечисленных препаратов возможно направление пациентов в специализированные центры для проведения экстракорпорального альбуминового диализа, плазмафереза или дренирования желчных протоков (III/С2).
6. Если все вышеперечисленные лекарства и методы оказываются неэффективными, возможно выполнение трансплантации печени (III/С1).
11.2. Слабость.
Слабость – характерный симптом ПБЦ, выраженность ее не коррелирует с тяжестью заболевания печени. Прежде чем отнести данный симптом к проявлениям ПБЦ следует исключить другие возможные причины, в том числе АИГ.
Рекомендации:
1. Необходимо исключить гипотиреоз, анемию, диабет, депрессию, побочное действие лекарств и пр. (III/С2).
2. Следует минимизировать провоцирующие слабость факторы (избыток антигипертензивных препаратов, нарушение сна вследствие употребления кофе в вечерние часы) (III/С2). Важна психологическая поддержка.
3. Для купирования слабости не показано проведение трансплантации печени (если к этому нет других показаний) (III/С1).
11.3. Остеопороз.
Рекомендации:
1. У всех больных с холестазом следует оценить риск развития остеопороза, обращая особое внимание на устранимые факторы риска и советы по модификации образа жизни (III/С2).
2. При установлении диагноза хронического холестатического заболевания печени необходимо выполнить денситометрию (III/С2). Повторное исследование проводят ежегодно в зависимости от выраженности холестаза и индивидуальных факторов риска (III/С2).
3. Рекомендуется применение кальция (1000-1200 мг/день) и витамина D (400-800 МЕ/день) у всех больных холестатическими заболеваниями печени, хотя это положение не имеет достаточной доказательной базы (III/С2).
4. Если при денситометрии Т<-2,5 или имел место патологический перелом (I/В1) необходимо назначить алендронат или другие бифосфонаты, при Т<-1,5 назначение этих препаратов желательно (III/С2).
11.4. Жирорастворимые витамины.
Рекомендации:
1. Всем больным с холестазом следует назначать препараты кальция и витамин D перорально в качестве составной части программы по предупреждению остеопороза (III/С2).
2. В случаях выраженного холестаза при наличии стеатореи или доказанном низком уровне жирорастворимых витаминов следует назначить витамины А, Е и К per os (III/С2).
3. Парентеральное назначение витамина К показано профилактически перед проведением инвазивных процедур в случаях выраженного холестаза и при возникновении кровотечения (II-2/С1).
11.5 Варикозно расширенные вены пищевода и гепатоцеллюлярная карцинома.
Как и при других хронических болезнях печени, при холестатических заболеваниях развиваются варикозно расширенные вены пищевода и гепатоцеллюлярная карцинома. Программы скрининга, профилактики и лечения аналогичны таковым при других заболеваниях печени. Независимые факторы риска развития варикозно расширенных вен у больных ПБЦ: уровень тромбоцитов <200000/мм, уровень сывороточного альбумина <40 г/л и сывороточного билирубина >20 мкмоль/л.
Рисунок 1. Алгоритм диагностики холестатических заболеваний печени у взрослых пациентов.
Рисунок 2. Подходы к терапии кожного зуда при холестазе.
| Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 |
Источник