Кетоконазол при синдроме кушинга у собак
Масимов Э.Н., к.б.н., ветеринарный врач ИВЦ МВА, г.Москва
Устойчивое длительное повышение уровня кортизола в крови, сопровождаемое нарушением ряда клинических функций называется синдромом Кушинга (гиперадренокортицизм). Гиперадренокортицизм ассоциирован с излишней продукцией или экзогенным введением глюкокортикоидов, и является одной из наиболее часто диагностируемой эндокринопатией у собак.
В гуманной медицине можно встретить такое понятие как «синдром Иценко-Кушинга», «болезнь Иценко-Кушинга». Эти два определения имеют довольно четкие различия. Так, например, болезнь Иценко-Кушинга, нейроэндокринное заболевание. Синдромом Иценко-Кушинга принято обозначать новообразование надпочечника, доброкачественного или злокачественного характера.
В ветеринарной медицине, как правило, таких строгих разграничений нет. Под термином «синдром Кушинга» принято подразумевать и новообразование надпочечника, так и новообразование гипофиза, так и ятрогенную форму заболевания.
Надпочечник, или адреналовая железа – парный инкреторный орган, который располагается у краниального конца почки, соединяясь с ней жировой тканью и кровеносными сосудами. В формировании надпочечников учувствуют мезодерма в виде межпочечной ткани, являющейся производным метамерно расположенных утолщений перитонеального эпителия, и супреренальной, или хромаффинной ткани, развивающейся из зачатков симпатических нервных узлов. Из-за срастания двух типов железистой ткани образуются две части надпочечника – кора и мозговое вещество, каждая из которых вырабатывает «свои гормоны». Кортикостероиды вырабатывает кора надпочечников, а норадреналин и адреналин – мозговое вещество. Из особенности строения у собак можно отметить его длину – 1-2см, удлиненно-овальную форму, а также характерный желтоватый оттенок1.
В основе гиперадренокортицизма собак лежат множественные патофизиологические нарушения, но все они сводятся к хроническому избытку кортизола в организме.
Патофизиологическая классификация причин синдрома Кушинга собак включает:
- Гипофизарные опухоли, продуцирующие и секретирующие избыточное количество АКТГ, сочетающееся с вторичной гиперплазией надпочечников.
- Ятрогенные факторы вследствие передозировки экзогенного АКТГ или избыточной терапии глюкокортикоидами.
- Первичный избыток кортизола, который автономно секретируется аденомой или карциномой надпочечников5.
У 80-85% собак со спонтанно развившимся синдромом Кушинга имеют гиперкортицизм, зависимый от гипофиза, т.е. избыточную секрецию АКТГ гипофизом, которая вызывает двустороннюю гиперплазию коры надпочечников и повышенную концентрацию глюкокортикоидов в плазме крови. Почти у всех собак с гипофизарным гиперадренокортицизмом имеется гипофизарная аденома, чаще всего локализованная в передней доле.
Первичные опухоли коры надпочеников, как аденомы, так и карциномы, по-видимому, развиваются автономно5. Процессы, приводящие к образованию опухолей коры надпочечников, изучены недостаточно. Секреция кортизола в данных случаях носит неупорядоченный, эпизодический характер.
Стоит также отметить, что двусторонние опухоли коры надпочечников и по литературным данным, и по личному наблюдению автора, встречаются у собак редко. В исследовании Hoerauf, Reusch в 1999г у 15 исследованных собак с синдромом Кушинга, который был вызван активными опухолями коры надпочечников, у трех собак опухоли имелись в обоих железах.
Гиперадренокортицизм встречается у собак среднего или старого возраста, с возрастным диапазоном от 2 до 16 лет и средним возрастом 7-9 лет. По данным ряда авторов, патология надпочечникового происхождения встречается у более пожилых собак, чей средний возраст 11-12 лет. Породной предрасположенности нет. Из практики автора чаще всего данное заболевание диагностируется у собак пород такса, пинчер, пудель. Половая предрасположенность также отсутствует.
Рис.1 Собака пинчер, 7 лет, сука, новообразование надпочечника.
Клинические признаки гиперадренокортицизма весьма разнообразны. Самый частый симптомокомплекс это полиурия/полидипсия. Полидипсия – состояние, когда потребление воды свыше 100 мл/кг веса тела в течения дня, и полиурия, определяемая как продукция мочи свыше 50 мл/кг веса тела в течение дня, наблюдаются в большинстве случаев гиперадренокортицизма.
Далее, из симптомов, можно выделить полифагию, отвисший живот, алопеции, медленный рост шерсти, мышечная атрофия, одышка, у сук встречается анэструс, неврологические симптомы.
Также одним из «показательных» симптомов являются именно дерматологические признаки заболевания. Кожа, особенно на вентральной стороне живота, истончается и теряет эластичность. Вены живота выступают и легко заметны через тонкую кожу. Имеется повышенное образование поверхностных чешуек, и наблюдаются комедоны, вызванные закупоркой фолликулов, особенно вокруг молочных желез3.
Избыточное выделение кортизола негативно влияет на один из циклов роста волоса – анаген. Происходит истончение шерстного покрова, приводящее к билатеральной симметричной алопеции. Голова, лапы и хвост обычно поражаются последними.
Гиперадренокортицизм начинается незаметно для владельцев собаки и медленно прогрессирует в течение месяцев.
На текущее время диагностика синдрома Кушинга разнообразна. Для постановки диагноза можно использовать различные лабораторные методы, визуальную диагностику, а также проводить диагностические тесты.
Ультразвуковая диагностика применима только в случае дифференциации ГАК надпочечникового происхождения от патологии гипофиза.
Рис.2 Патологический надпочечник.
Особое внимание стоит уделить гематологическим и биохимическим исследованиям крови. У собак, с предварительным диагнозом ГАК можно выделить следующие особенности лабораторных исследований.
Клинический анализ крови: нейтрофилия, лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения. В биохимическом исследовании наблюдается повышение уровня триглицеридов и холестерина, снижение уровня мочевины, повышение щелочной фосфатазы.
Стоит уделить внимание и анализу мочи, в результатах которого отмечается снижение удельного веса.
Рис.3 Собака шитцу, 9 лет, гипофизарная форма ГАК.
Редко проводимое исследование при подозрении на ГАК – радиография. При данном исследовании отмечают признаки остеопороза, минерализации надпочечников. Адреномегалия является крайне редкой находкой при рентгенографии брюшной полости, все же большое увеличение предполагает, но не диагностирует, наличие карциномы надпочечников.
Компьютерная томография – дорогостоящий вид исследования, в последнее время все чаще применяемый для визуализации новообразования гипофиза, опухолей надпочечников, гиперплазии надпочечников.
Диагностические тесты, применяемые в практике, являются подтверждением или полным опровержением диагноза. Скрининг-тесты – АКТГ-стимулирующий тест, а также проба с низкими уровнями дексаметазона. В арсенале ветеринарного врача также имеется тест на соотношение кортизол/креатинин в моче. У всех исследований есть и свои преимущества, и свои недостатки.
Из личного опыта автора, соотношение кортизол/креатинин в моче, не является тестом, на который можно полагаться при постановке окончательного диагноза. Данный тест используется в практике крайне редко. Данное соотношение является идеальным для исключения гиперадренокортицизма (если результат в норме), но не подтверждает наличие заболевания. В данном случае моча должна быть собрана дома, утром, при спонтанном мочеиспускании, без стресса. Чувствительность данного теста приближается к 98%3.
Рис.4 Собака пинчер, 7 лет, сука, новообразование надпочечника.
Дексаметазоновая проба (проба с низкими уровнями дексаметазона) – у пациента собирают около 3 мл плазмы или сыворотки для определения концентрации кортизола; далее, вводят внутривенно дексаметазон из расчета 0,01мг/кг; далее, собирают вторую пробу для определения концентрации кортизола через 3-4 часа и третью пробу через 8 часов после введения дексаметазона.
Супрессивная проба низкими дозами дексаметазона не подходит для определения ятрогенного гиперадренокортицизма. Также она довольно длительна по продолжительности – 8 часов. Тем не менее, она более надежна для подтверждения гиперадренокортицизма, так как позволяет диагностировать у собак все случаи гиперадренокортицизма надпочечникового происхождения и в 90-95 % случаях гипофизарный гиперадренокортицизм. Концентрация кортизола более 40 нмоль/л через 8 часов предполагает подтверждение диагноза гиперадренокортицизм.
Стимулирующая проба с АКТГ является лучшим выбором для дифференциации спонтанного и ятрогенного гиперадренокортицизма. Проба с АКТГ является незаменимой для мониторинга лечения синдрома Кушинга.
Техника проведения данного теста: Взятие пробы крови для определения базального уровня кортизола. Далее, введение 0,25 мг синтетического АКТГ внутривенно или внутримышечно. Собакам весом менее 5кг – 0,125мг. Взятие второго образца крови через 30-60 мин после введения АКТГ внутривенно и 60-90 мин, — после внутримышечного введения. Результаты теста считаются позитивными, если после стимуляции АКТГ уровень кортизола вырос> 600 нмоль/л у собак с характерными клиническими признаками. Уровень кортизола <450нмоль/л после стимуляции считается нормой для животного, у которого нет гиперадренокортицизма.
Лечение синдрома Кушинга (ГАК) имеет несколько вариантов в зависимости от причины заболевания – это хирургический метод, или медикаментозный.
В случае, если ГАК является ятрогенным, то животному осторожно уменьшают дозу, а затем прекращают терапию глюкокортикоидами3.
Хирургическое лечение применимо в случае с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения имеет лучший прогноз, если опухоль может быть полностью удалена хирургическим путем. Односторонняя адреналэктомия требует большого опыта и экспертной оценки, из-за сложной анатомии. Техника хорошо описана с использованием паракостального, бокового доступа. Во время проведения операции и после нее требуется дополнительное введение глюкокортикоидов и минералокортикоидов, так как кора противоположного надпочечника будет атрофирована и не способна адекватно отвечать на стресс.
Хирургическое лечение применимо и в случае с гипофизарным происхождением ГАК. Но хирургическое вмешательство, в данном случае, технически сложная и ассоциирована с высокой заболеваемостью и смертностью. Частыми осложнениями являются кровотечение и неполная визуализация и удаление большего поражения. Может развиться транзиторный несахарный диабет.
Медикаментозное лечение применяется довольно широко. Даже несмотря на официальную недоступность на территории России таких препаратов как Трилостан или Митотан, их применение является по сути единственным лечением ГАК.
Назначение в виде лечения препаратов с содержанием кетоконазола или L-дипренила является малоэффективным и практически не используется. Альтернативная терапия имеет или минимальный эффект, либо эффект отсутствует вовсе. Мелатонин, метапирон, бромокриптин – все эти препараты не имеют доказанной эффективности при лечении ГАК2.
Препаратом выбора, на взгляд автора, является Трилостан («Веторил»). Трилостан — обратимый конкурентный ингибитор 3β- гидроксистероиддегидрогеназы, блокирующий синтез стероидов в надпочечниках. Дозировки, применяемые для животных – от 2,5 до 5мг/кг, 1 раз в день. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л. Контроль лечения: первая проба с АКТГ – через 7-14 дней лечения, тест проводится через 4-6 часов после дачи препарата. Целью является уровень кортизола 50-120 (250) нмоль/л7.
Митотан эффективный и относительно безопасный препарат для применения у собак с гиперадренокортицизмом надпочечникового происхождения. Однако собаки с опухолью надпочечников склонны быть более устойчивыми к митотану, чем собаки с гипофизарным гиперадренокортицизмом. Митотан назначают внутрь в дозе 50 мг/кг/день. Его следует давать вместе с кормом, так как это жирорастворимый препарат. Лечение митотаном относительно безопасно, а побочные эффекты, которые возникают наиболее часто, например, анорексия, рвота или диарея, редко серьезны, при условии, что их рано заметили, так что лечение митотаном может быть приостановлено.
Подводя итог данному обзору, можно отметить широкие возможности диагностики синдрома Кушинга, а также распространенные методы лечения данного заболевания. Продолжительность жизни собаки с ГАК, в среднем, 30 месяцев. Так, например, пациент бостон-терьер «Тема», являющийся пациентом автора, на текущий момент имеет продолжительность жизни после постановки диагноза 18 месяцев.
Также необходимо отметить факт, что в 80-85% случаев диагностируется гипофизарный гиперадренокортицизм.
Список литературы:
- Акаевский А.И., Юдичев Ю.Ф., Селезнев С.Б., «Анатомия домашних животных», 5-е издание, Москва, 2005, Аквариум
- Small animal dermatology 2nd ed, Karen Helton Rhodes, Alexander H.Werner, 2011, Blackwell
- Материалы II международного ветеринарного дерматологического симпозиума, 2013г., Спб
- Руководство по эндокринологии мелких домашних животных, под редакцией Эндрю Дж. Торранс и Кармел Т. Муни, 1998, Аквариум
- Эндокринология и репродукция собак и кошек, Э.Фелдмен, Р.Нельсон., 2008, Софион
- Canine and Feline Endocrinology, Mooney C. T., Peterson M. E., BSAVA, 2004
- Игнатенко Н.А., «Гиперадренокортицизм: диагностика и лечение у собак», журнал Vetpharma №6-2012, Москва
Вернуться к списку
Источник
Эндокринная система организма представлена совокупностью желез внутренней секреции, расположенным в различных тканевых структурах организма. Это сложный механизм, осуществляющий биологическую регуляцию работы организма.
Гормональные вещества – высокоактивные биологические компоненты, выделяющиеся в кровь для стимуляции или же подавления определенных функций организма.
Гормоны влияют на обменные и энергетически процессы, рост, развитие, размножение и возможность адаптации к определенным условиям.
Любое нарушение в работе эндокринной системы приводит к серьезным отклонениям от физиологических норм, вызывая опасные последствия, а порой даже необратимые процессы, угрожающие не только здоровью, но и жизни животного.
Одним из часто диагностируемых в ветеринарии эндокринных нарушений, является синдром Кушинга. Причина развития патологического процесса – повышенная выработка гормона кортизола.
Важно знать, какие факторы могут влиять на чрезмерное продуцирование гормона, и какие симптомы характеризуют заболевание. Это позволит своевременно обнаружить болезнь и предпринять меры по ликвидации опасных последствий.
Причины развития синдрома Кушинга
Основная причина развития синдрома Кушинга у собак – повышенное продуцирование кортизола и выброс его в системный кровоток. В нормальных условиях кортизол постоянно регулирует процессы свертываемости крови, приводит в норму давление в артериях, а также оказывает противовоспалительный эффект.
В стрессовых ситуациях, повышенная выработка и выброс в кровь кортизола позволяет мобилизовать силы организма. Продуцированием кортизола или гидрокортизона, занимаются эндокринные железы – кора надпочечников.
Вся работа эндокринной системы регулируется центральной нервной системой, а в частности гипофизов. Гипофиз также относиться к эндокринной системе и является железой.
Правильная работа коры надпочечников обеспечивается адренокортикотропным гормоном, которые вырабатывает гипофиз. Это позволяет сдерживать выработку кортизола, удерживая концентрацию на физиологически нормальном уровне.
При нарушения в системе гипофиз – кора надпочечников, происходит сбой, провоцирующий развитие такой эндокринопатии, как синдром Кушинга. Заболевание имеет ряд синонимов – болезнь Иценко-Кушинга, гиперадренокортицизм. Основными причинами развития патологии являются:
- Генетические аномалии;
- Гиперплазия тканей гипофиза или же аденома гипофиза, провоцирует спонтанную гиперкортизонемию;
- Аденома или же рак коры надпочечников – глюкостерома;
- Ятрогенный синдром Кушинга, спровоцированный чрезмерным поступлением гормональных веществ из окружающей среды вместе с лекарственными препаратами (возникает при длительной терапии глюкокортикостероидными препаратами).
В результате большого количества гормона кортизола, циркулирующего в кровяном русле, организм находиться в состоянии к неблагоприятным условиям. На фоне хронического стресса, системы организма изнашиваются в разы быстрее, происходит истощение запасов энергии.
Существует группа риска животных, предрасположенных к развитию синдрома Кушинга. Чаще всего гиперадренокортицизм диагностируют у животных старше 7 лет.
Встречаются и молодые собаки с синдромом Кушинга, но это скорее исключение и правил. Склонны к развитию патологического процесса в эндокринной системе немецкие овчарки, бигли, пудели и все виды терьеров.
Симптомы заболевания у собак
Симптомы синдрома Иценко-Кушинга у собак проявляются постепенно. Одним из самых первых признаков патологии является повышение аппетита, изменение обмена веществ с дальнейшим ожирением.
С развитием заболевания у собак отмечаются учащения позывов к акту мочеиспускания, возникает недержание урины. Жир, набираем питомцем, откалывается в области шейного отдела, живота и грудины.
Ухудшается общее состояние шерстного покрова, возникают участки облысений или алопеции. Как правило, место локализации залысин – область расположения почек.
В последствие облысение затрагивает и другие части тела – грудь, спину, шейный отдел, хвост и конечности. При внимательном осмотре отмечаются участки повышенной пигментации.
У больного питомца наблюдаются следующие характерные симптомы синдрома Кушинга:
- слабость мышц брюшины, что провоцирует отвисание живота;
- нарушение цикла течки у сук, с возможным полным исчезновением половой охоты;
- бесплодие и атрофия тестикул у самцов;
- повышенная апатия и сонливость питомца;
- нарушения в поведении животного;
- депрессивные состояния;
- нарушение координации движений.
На поздних стадиях патологического процесса диагностируются резкие перепады давления в артериях, развивается сахарный диабет вторичного типа, возникает пиодермия и возможна закупорка артерий тромбами. Достаточно часто у собак при гиперкортицизме отмечаются инфекционные поражения мочевыделительной и половой системы.
Синдром Кушинга провоцирует изменения во всем организме, нарушая работу сердечно-сосудистой системы, пищеварительного тракта и костных структур.
Диагностика заболевания не осложнена особыми тестами. Квалифицированный ветеринарный врач на основании биохимического анализа крови и клинического осмотра, может поставить точный диагноз.
Для того чтобы подтвердить предположение, а также определить форму заболевания, стадию патологического процесса и нарушения во всех внутренних системах, назначаются следующие исследования в условиях стационара лечебницы:
- Общий клинический анализ крови – дает возможность определить количество красных кровяных телец, повышенное содержание лейкоцитов и гемоглобина, а также концентрацию сахара в крови.
- Биохимическая панель проводиться для определения уровня холестерина (при синдроме Иценко-Кушинга он повышен), щелочной фосфатазы и протеинов. Базовым признаком, указывающим на гиперкортицизм, является повышенная концентрация кортизола в крови.
- Анализ урины – необходимо для обнаружения дисфункций мочевыводящей системы (при синдроме Кушинга диагностируется большое количество белковых компонентов в моче у собаки).
- Рентгенография. Исследование дает возможность визуализировать степень повреждения внутренних органов при запущенных стадиях патологического процесса. Диагностируют умеренную гепатомегалию, снижение общей плотности костных структур, изменение паренхимы надпочечников и стенок бронхиального дерева.
- Ультразвуковая диагностика – позволяет выявить причину развития синдрома. Проводиться ультразвуковое исследование внутренних органов для обнаружения возможных доброкачественных или злокачественных опухолей. Особое внимание уделяют исследования надпочечников.
Функциональные тесты проводят в случаях, если синдром выражен не ярко. Исследование заключается во введение в организм собаки маленьких доз адренокортикотропного гормона и кортикостероидных веществ. Это даст возможность оценить реакцию надпочечников на введенные препараты.
На основании полученных лабораторных и инструментальных данных, ветеринарный специалист разрабатывает дальнейшую схему терапии.
Лечение синдрома Кушинга
Лечение патологии подразумевает комплексный подход. Хорошие результаты на начальных этапах патологии дает консервативное лечение. Более запущенные патологические процессы, требуют проведения хирургических манипуляций.
Лечение синдрома Кушинга у собак, спровоцированное развитие опухоли в организме с метастазированием, проводиться хирургическое иссечение пораженной части надпочечника или же полностью удаляют железу. Удаление двух желез надпочечников, требует животного на постоянную пожизненную терапию заместительного типа.
Животное должно на протяжении всей жизни получать обозначенные ветеринаром дозы минералкортикоидных и глюкокортикоидных веществ.
Доброкачественное новообразование в гипофизе требует введения лекарственных препаратов.
Широко используются в консервативных методиках назначаемые лекарственные средства – Лизодрен, Кетоконазол, Митотан. Дозировку и длительность курса терапии определяют исключительно лечащий специалист, ознакомленный с историей болезни.
Наиболее часто используемым при синдроме Кушинга препаратом является Митотан. Гормональный препарат Митотан, позволяет снизить концентрацию кортизола в кровяном русле. Терапия в среднем длиться 14 дней, после чего проводятся повторные лабораторные анализы. При изменении показателей в лучшую строну, дозировку препарата оставляют прежней, но количество инъекций снижают.
В зависимости от формы патологии, лечение будет отличатся. Гиперкортицизм, спровоцированный ятрогенным фактором, лечат путем полной отмены гормональных веществ. Гипофизарная форма, включат в себя использование лекарственных препаратов на основе Трилостана, подавляющего выработку гормона корой надпочечников.
Первичная форма патологии, возникающая в результате поражения самих надпочечников опухолью, тяжело поддается консервативным методикам лечения. Рекомендуется проведение оперативного вмешательства с предварительным применением Митотана.
Помимо основных лекарственных препаратов, направленных на снижение уровня кортизола в крови, назначаются второстепенные медикаментозные средства. Животному с синдромом Иценко-Кушинга требуется регулярный контроль анализов крови (общего клинического и биохимического), а также проведение ультразвуковой диагностики.
Результат терапии зависит от множества различных сопутствующих факторов, в том числе и от правильного ухода за больным питомцем.
Гиперкортицизм является опасной патологией, связанной с нарушением работы эндокринной системы. Заболевание оказывает серьезное негативное воздействие на работу всех систем организма, снижая реакцию иммунной системы на внешние раздражители, а также приводит к быстрому истощению организма.
Срок жизни питомца зависит от возраста и условий содержания. В среднем собаки с диагностированным синдромом Кушинга при правильно назначенной терапии живут от 2 до 3 лет.
Профилактика
Меры профилактики синдрома Кушинга у собак сводятся к внимательным наблюдениям со стороны владельца за своим питомцем. Важно организовать правильный рацион для любимца, тщательно заниматься его физической активностью и отмечать своевременно любые изменения в состоянии здоровья животного.
Самостоятельно назначать собаке гормональные препараты запрещено, так как это может резко негативно сказаться на состоянии всего организма.
Не стоит пренебрегать профилактическими осмотрами у ветеринарного врача. Особенно это актуально для хозяев пород собак, входящих в потенциальную группу риска по возникновению заболевания. Такими породами являются таксы, пудели, терьеры и боксеры.
На ранних стадиях патологического процесса, консервативное лечение дает положительные результаты. Полностью выздороветь питомец не сможет, но качество жизни его значительно улучшиться при правильно организованном лечении и уходе.
Источник