Как применять метформин при метаболическом синдроме

РГМУ имени Н.И. Пирогова

Метаболический синдром Х представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, в основе развития которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). Больные с метаболическим синдромом, как правило, обращаются за медицинской помощью по поводу артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа или ишемической болезни сердца, и поэтому оказываются в поле зрения врачей различных специальностей: терапевтов, кардиологов, эндокринологов.

Современные представления о патогенезе метаболического синдрома

В развитии ИР имеют значение как фактор генетической предрасположенности (нарушение рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина), так и определенные особенности образа жизни: избыточное питание, снижение физической активности.

В результате снижения чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина нарушается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) и создаются предпосылки к развитию гипергликемии. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной. Таким образом, гиперинсулинемия (ГИ) является наиболее ранним и постоянным маркером ИР.

Обладая мощным липотропным действием, ГИ способствует увеличению массы тела вследствие накопления жировой ткани преимущественно в области верхней половины туловища и в брюшной полости (в сальнике и брызжейке). Абдоминальное ожирение является одним из ключевых моментов развития метаболического синдрома. Свободные жирные кислоты (СЖК), в большом количестве высвобождающиеся из жировой ткани брюшной полости, поступают по воротной вене в печень, а затем – в системный кровоток. В печени СЖК активируют процессы глюконеогенеза, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. СЖК, поступающие в системный кровоток, нарушают функцию инсулиновых рецепторов и усугубляют ИР (эффект липотоксичности). В этих условиях секретируемое b-клетками количество инсулина может оказаться недостаточным для преодоления барьера ИР и развивается относительный дефицит инсулина.

Неспособность b-клеток обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина приводит к развитию нарушений углеводного обмена: от умеренного повышения концентрации глюкозы в плазме крови сначала натощак, затем – после пищевой нагрузки, и, наконец – к сахарному диабету 2 типа. В свою очередь, гипергликемия вызывает ухудшение функции b-клеток поджелудочной железы (эффект глюкозотоксичности), замыкая порочный круг.

Избыточное поступление в печень СЖК, являющихся субстратами для синтеза триглицеридов, приводит к увеличению продукции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В то же время элиминация ЛПОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при ИР снижена вследствие уменьшения активности липопротеидлипазы. Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), напротив, снижается, так как для их образования необходимы апопротеины и фосфолипиды, высвобождающихся из ЛПОНП и ЛПНП в процессе их липолиза. Кроме того, при ИР происходят изменения в составе ЛПНП, в которых повышается содержание белка и уменьшается количество эфиров холестерина. В результате формируются более мелкие и плотные ЛПНП, характеризующихся высокой степенью атерогенности.

Таким образом, основными характеристиками дислипидемии при метаболическом синдроме являются: гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и ЛПНП, изменение структуры ЛПНП и снижение уровня ЛПВП.

Установлено, что ИР и компенсаторная ГИ затрагивают ряд механизмов регуляции АД. ГИ оказывает прогипертензивное действие через увеличение реабсорбции натрия и воды почками, стимуляцию центров симпатической нервной системы и активацию Na+/H+-обмена в гладко-мышечных клетках сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Ca2+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина II. Через локальную ренин-ангиотензиновую систему сосудов инсулин стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует развитию процессов ремоделирования (гипертрофия мышечной оболочки сосудов, уменьшение внутреннего диаметра), что является фактором стабилизации повышенного уровня АД.

Кроме того, при ИР нарушаются синтез и секреция оксида азота (NO) сосудистой стенкой. Учитывая, что NO, помимо вазодилатирующего действия, обладает также антиатерогенными свойствами, нарушение этого механизма может способствовать развитию не только АГ, но и атеросклероза.

Диагностика

Для диагностики метаболического синдрома достаточно наличия двух из трех основных его проявлений: абдоминальное ожирение (наиболее ранний клинический маркер ИР), дислипидемия, нарушение углеводного обмена (табл. 1).

Артериальная гипертония не является обязательным компонентом метаболического синдрома, однако часто выявляется у больных с ИР. Так, при сахарном диабете 2 типа АГ регистрируется в 50% случаев.

С другой стороны, у больных гипертонической болезнью (ГБ) проявления метаболического синдрома имеются более чем в 80% случаев. Было также установлено, что повышенные концентрации инсулина предрасполагают к развитию ГБ. Результаты длительного наблюдения за лицами, имеющими ГИ, показали, что у них чаще, чем у лиц с нормальным содержанием инсулина в плазме крови, в последующем развивается АГ. При этом параллельно формировались и другие проявления ИР (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа). Является ли ИР самостоятельной причиной развития ГБ или способствует реализации генетической предрасположенности, в настоящее время окончательно не установлено.

В дальнейшем значение ИР в патогенезе ГБ может отступать на второй план. Активация ренин-ангиотензиновой системы, развитие процессов ремоделирования сосудов, перестройка функции почек и барорецепторного аппарата способствуют “закреплению” повышенного уровня АД. Однако ИР может вносить свой вклад в течение ГБ и на более поздних этапах ее развития. Активация симпато-адреналовой системы под действием ГИ и повышенного уровня СЖК приводит к нарушению суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы, т.е. к развитию ночной гипертензии. Кроме того, ИР способствует формированию комплекса дополнительных факторов риска (гипергликемия, дислипидемия, нарушения системы фибринолиза), которые значительно увеличивают суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Даже тогда, когда единственным проявлением ИР является компенсаторная ГИ, риск развития сердечно-сосудистых осложнений уже значительно повышен. Появление НТГ сопровождается резким скачком частоты макрососудистых осложнений, а к моменту развития хронической гипергликемии, удовлетворяющей критериям диагностики СД, у многих пациентов уже имеются клинические проявления ИБС, в том числе – перенесенный инфаркт миокарда. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома Х и коррекции связанных с ним метаболических нарушений.

Лечение

Обязательным условием успешного лечения пациентов с МС являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела (табл. 2). Учитывая, что немедикаментозные подходы оказываются невыполнимыми для большинства пациентов, определенный интерес представляет использование в лечении этих больных препаратов, способствующих снижению массы тела, и препаратов, восстанавливающих чувствительность тканей к инсулину.

Тиазолидиндионы – относительно новый класс противодиабетических препаратов, основным механизмом действия которых является снижение ИР тканей, главным образом, миоцитов и адипоцитов. Однако широкое применение препаратов этой группы в настоящее время ограничивается наличием гепатотоксического эффекта.

Другую группу препаратов, способных увеличивать чувствительность тканей к инсулину, представляют бигуаниды (фенформин, буформин и метформин). В связи с высоким риском развития лактацидоза на фоне применения фенформина и буформина единственным используемым в настоящее время бигуанидом является метформин (Сиофор®, “Берлин-Хеми”).

Метформин

Влияние метформина на метаболизм глюкозы опосредован тремя основными механизмами: улучшением утилизации глюкозы тканями, уменьшением продукции глюкозы печенью и торможением всасывания глюкозы в тонком кишечнике. В результате метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки.

В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, поэтому лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний и увеличением массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением (табл. 3).

Сведения о влиянии метформина на уровень АД достаточно противоречивы. Giugliano D. et al. (1993) отметили значимый гипотензивный эффект метформина у больных АГ с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Однако Snorgaard O. et al. (1997) не обнаружили влияния метформина на уровень АД у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела.

Мы изучили влияние метформина на показатели суточного профиля АД у больных ГБ с избыточной массой тела. У 11 пациентов было абдоминальное ожирение в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе, у 15 пациентов – абдоминальное ожирение и нормальная толерантность к глюкозе и у 12 пациентов было периферическое ожирение без признаков нарушения углеводного обмена. После 6 недель лечения метформином в суточной дозе 1500–1700 мг снижение уровня АД по результатам суточного мониторирования было отмечено только у больных с нарушением толерантности к глюкозе. В этой группе пациентов было отмечено снижение уровня систолического АД (АДс) на 8,4 (1,1–13,6) мм рт. ст. днем и на 10,7 (2,2–15,5) мм рт. ст. ночью, а также уменьшение показателей нагрузки как АДс, так и диастолическим АД (АДд) в ночные часы. Индекс времени АДс снизился на 16,7 (4,0–54,6)%, индекс времени АДд – на 68,2 (42,3–92,3)%, индекс площади АДс – на 66,2 (49,1–71,1)%, индекс площади АДд – на 88,6 (1,3–100,0)%. Изменение показателей суточного профиля АД на фоне лечения метформином происходило параллельно с динамикой других проявлений ИР (массы тела, уровня гликемии, концентрации инсулина и мочевой кислоты в плазме крови).

Метформин противопоказан пациентам с хронической почечной недостаточностью, гипоксическими состояниями различной этиологии (анемия, сердечная или дыхательная недостаточность, инфекционные состояния), а также при злоупотреблении алкоголем и нарушении функции печени (повышение АЛТ и АСТ более чем в 2 раза). Частота развития лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, составляет 5–9 случаев на 100 тысяч человек в год, что почти в 20 раз меньше, чем при лечении буформином и фенформином.

Результаты завершившегося в 1998 году многоцентрового проспективного исследования по первичной профилактике осложнений СД (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) продемонстрировали эффективность и безопасность длительного лечения метформином. У больных СД 2 типа с ожирением было отмечено снижение смертности от всех причин на 36%, снижение частоты всех осложнений СД на 32% и уменьшение частоты макрососудистых осложнений СД на 30%, в том числе риска развития инфаркта миокарда – на 39%. При этом среди 342 больных, принимавших метформин в суточной дозе 1700–2550 мг/сут в течение в среднем 10,7 лет, ни одного случая развития лактацидоза зарегистрировано не было. Результаты этого исследования доказали целесообразность применения метформина для лечения больных СД 2 типа с ожирением. По нашим данным и по результатам ряда других исследований, представляется перспективным назначение метформина (сиофора) и на более ранних этапах развития метаболического синдрома: у больных с нарушением толерантности к глюкозе и у больных мягкой АГ с проявлениями ИР (в комплексе с мероприятиями по изменению образа жизни).

Литература:

1. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disease. Diabetes 1988; 37(12): 1595–1600.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.Б., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Терапевтический архив 1999; 10: 18–22.

3. Моисеев В.С., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз – клинические проявления метаболического синдрома Х. Вестник Российской академии медицинских наук 1995; 5: 15–8.

4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с метаболическими нарушениями. Клиническая фармакология и терапия 1995; 4(3): 50–1.

5. Crofford O.B. Metformin. N Engl J Med 1995; 333(9): 588–9.

Метформин –

Сиофор (торговое название)