К хромосомным болезням относится синдром тернера
Синдром Шерешевского-Тёрнера — хромосомная патология, обусловленная частичной или полной Х-моносомией. Клиническими признаками синдрома Шерешевского-Тёрнера служат низкорослость, гипогонадизм, пороки развития (ВПС, подковообразая почка, косоглазие и др.), лимфостаз, деформация суставов, крыловидные складки кожи на шее и др. Решающими аргументами в постановке диагноза синдрома Шерешевского-Тёрнера служат характерные клинические особенности, данные исследования полового хроматина и кариотипа; возможна дородовая диагностика патологии у плода. Больные с синдромом Шерешевского-Тёрнера нуждаются в гормональной терапии (гормоном роста, половыми гормонами), коррекции врожденных пороков развития и эстетических недостатков.
Общие сведения
Синдром Шерешевского-Тёрнера — генетически детерминированная первичная дисгенезия гонад, развивающаяся вследствие нарушения половой Х-хромосомы. С синдромом Шерешевского-Тёрнера рождается 1 из 3000 новорожденных, однако истинная популяционная частота заболевания неизвестна, поскольку нередко происходит самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках. В литературе данное заболевание встречается под различными названиями — синдром Шерешевского-Тёрнера, синдром Шерешевского, синдром Тёрнера, синдром Ульриха-Тёрнера – по имени авторов, внесших свой вклад в изучение патологии. Синдром Тёрнера в подавляющем большинстве случаев встречается у девочек, крайне редко наблюдается у мальчиков.
Синдром Шерешевского-Тёрнера
Причины синдрома Шерешевского-Тёрнера
В основе развития синдрома Шерешевского-Тёрнера лежит структурная или количественная аномалия Х-хромосомы. Более чем в 60% случаев наблюдается полная моносомия по Х-хромосоме (кариотип 45,Х0), т. е. отсутствие второй половой хромосомы. Около 20% случаев синдрома Шерешевского-Тёрнера обусловлены структурными перестройками Х-хромосомы: делецией короткого или длинного плеча, изохромососмой Х по длинному или короткому плечу, транслокацией Х/Х, кольцевой Х-хромосомой и пр. В оставшихся 20% цитогенетических вариантах имеет место мозаицизм (45,Х0/46,ХХ; 45,X0/46,XY и др.). Механизм возникновения синдрома Шерешевского-Тёрнера у мужчин объясняется транслокацией или хромосомным мозаицизмом.
Риск развития у плода синдрома Шерешевского-Тёрнера никак не связан с возрастом матери. Истинными причинами количественных, качественных или структурных аномалий Х-хромосомы является нарушение мейотического расхождения хромосом, приводящее к анеуплоидии (при Х-моносомии), либо нарушение дробления зиготы (при хромосомном мозаицизме). Практически во всех случаях при кариотипе 45,Х0 имеет место утрата отцовской Х-хромосомы.
Отсутствие или структурные дефекты половой X-хромосомы вызывают нарушение формирования половых желез и многочисленные пороки внутриутробного развития. Беременность плодом, имеющим синдром Шерешевского-Тёрнера, обычно сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов.
Симптомы синдрома Шерешевского-Тёрнера
Дети с синдромом Шерешевского-Тёрнера могут рождаться недоношенными, однако даже в случае доношенной беременности росто-весовые показатели ребенка нередко снижены (масса тела 2500—2800 г, длина 42-48 см). Уже при рождении у ребенка могут быть обнаружены типичные признаки синдрома Шерешевского-Тёрнера: короткая шея со складками кожи по бокам (птеригиум-синдром), врожденные пороки сердца, лимфостаз, отечность стоп и кистей и др. В период новорожденности таким детям свойственно нарушение сосания, моторное беспокойство, частые срыгивания фонтаном. В раннем возрасте дети с синдромом Шерешевского-Тёрнера отличаются отставанием в физическом развитии, задержкой речевого развития, частыми повторными средними отитами, приводящими к кондуктивной тугоухости.
К моменту пубертатного периода рост больных составляет 130-145 см. Кроме низкорослости, типичный внешний вид характеризуется короткой шеей с крыловидными складками, «лицом сфинкса», низкой границей роста волос, микрогнатией, деформацией ушных раковин, широкой грудной клеткой. Изменения костно-суставной системы у больных с синдромом Шерешевского-Тёрнера могут быть представлены врожденной дисплазией тазобедренных суставов, девиацией локтевых суставов, сколиозом. Ранее развитие остеопророза вследствие дефицита эстрогенов обусловливает высокую частоту переломов костей запястий, позвоночника, шейки бедра. Нарушения черепно-лицевого скелета включают микрогнатию, высокое готическое нёбо, аномалии прикуса.
Наиболее частыми сердечно-сосудистыми пороками, сопровождающими синдром Шерешевского-Тёрнера, служат ДМЖП, открытый артериальный проток, коарктация аорты, аневризма аорты. Со стороны мочевыделительной системы у больных может отмечаться наличие подковообразной почки, удвоение лоханок, стеноз почечных артерий, приводящий к артериальной гипертензии. Нарушения развития зрительной системы при синдроме Шерешевского-Тёрнера в большинстве случаев представлены птозом, косоглазием, близорукостью, дальтонизмом.
Интеллект, как правило, сохранен; в редких случаях отмечается олигофрения. Среди сопутствующих заболеваний у лиц с синдромом Шерешевского-Тёрнера обычно выявляются гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, витилиго, множественные пигментные невусы, алопеция, гипертрихоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, целиакия, ожирение, ИБС. У больных с синдромом Шерешевского-Тёрнера значительно повышен риск развития рака толстой кишки.
Ведущим признаком синдрома Шерешевского-Тёрнера является первичный гипогонадизм (половой инфантилизм), который выявляется почти у 100% пациенток. Яичники представлены двухсторонними фиброзными тяжами, не содержащими фолликулов; отмечается гипоплазия матки. Иногда встречаются рудиментарные яичники с овариальной стромой и отдельными примордиальными фолликулами. Большие половые губы имеют мошонкообразный вид; малые половые губы, клитор и девственная плева недоразвиты. При синдроме Шерешевского-Тёрнера отмечается первичная аменорея, недоразвитие молочных желез, непигментированные втянутые соски, скудное подмышечное и лобковое оволосение. В подавляющем большинстве случаев женщины с синдромом Шерешевского-Тернера страдают бесплодием, однако при мозаичных вариантах возможно зачатие и вынашивание плода.
У мужчин с синдромом Шерешевского-Тёрнера, кроме характерных внешних признаков и соматических пороков, отмечается гипоплазия яичек, двусторонний крипторхизм, иногда – анорхия, низкий уровень тестостерона.
Диагностика синдрома Шерешевского-Тёрнера
У новорожденных синдром Шерешевского-Тёрнера может быть заподозрен неонатологом или педиатром по наличию крыловидной складки шеи и лимфедемы. При отсутствии явных внешних признаков диагноз нередко устанавливается только в пубертатном периоде на основании низкого роста, отсутствия менархе, невыраженности вторичных половых признаков.
При исследовании уровня гормонов определяется повышение гонадотропинов и снижение эстрогенов в крови. Решающее значение в диагностике синдрома Шерешевского-Тёрнера принадлежит определению полового хроматина и исследованию кариотипа. При обнаружении характерных признаков синдрома Шерешевского-Тёрнера у плода по данным акушерского УЗИ, решается вопрос о проведении инвазивной пренатальной диагностики.
Больные с синдромом Шерешевского-Тёрнера нуждаются в консультации генетика, эндокринолога, кардиолога, кардиохирурга, нефролога, офтальмолога, отоларинголога, лимфолога, гинеколога-эндокринолога (женщины), андролога (мужчины). Для обнаружения врожденных пороков и сопутствующих заболеваний показано выполнение ЭхоКГ, МРТ сердца, ЭКГ, УЗИ почек, рентгенографии позвоночника, денситометрии, рентгенографии костей стоп и кистей и др. В рамках диагностического обследования женщинам проводится гинекологическое исследование, УЗИ органов малого таза; мужчинам – УЗИ мошонки, исследование андрогенного профиля. В случае аномалиях зубных рядов детям необходима консультация ортодонта.
С целью дифференциальной диагностики синдрома Шерешевского-Тёрнера и гипофизарного нанизма необходимо проведение исследования уровня гормонов гипофиза в крови, рентгенографии турецкого седла, электроэнцефалографии.
Лечение синдрома Шерешевского-Тёрнера
Основными задачами лечения пациенток с синдромом Шерешевского-Тёрнера служат стимуляция роста, индукция формирования вторичных половых признаков и регулярного менструального цикла. В раннем детстве лечение неспецифично — массаж, ЛФК, витамины, полноценное питание, охранительный режим.
С целью увеличения конечного роста назначается рекомбинантный гормон роста (соматотропин) в виде ежедневных подкожных инъекций до достижения пациенткой костного возраста 15 лет и уменьшения скорости роста до 2 см в год. В большинстве случаев ростостимулирующая терапия помогает больным вырасти до 150–155 см. Лечение гормоном роста рекомендуется сочетать терапией анаболическими стероидами.
Для имитации нормального полового созревания с 13-14 лет назначается заместительная терапия эстрогенами, а через 12–18 месяцев циклическая терапия эстроген-прогестагеновыми оральными контрацептивами. Заместительная гормонотерапия проводится до возраста естественной менопаузы у здоровых женщин (примерно до 50 лет). Мужчинам с синдромом Шерешевского-Тернера назначается ЗГТ мужскими половыми гормонами.
При гемодинамически значимых ВПС осуществляется их хирургическая коррекция. Устранение крыловидных складок шеи проводится методами пластической хирургии.
При достижении адекватного уровня полового развития женщины с синдромом Шерешевского-Тернера могут иметь детей с помощью ЭКО, используя донорскую яйцеклетку. При наличии кратковременной овариальной активности возможно использование для оплодотворения собственных ооцитов. Проблема избыточного роста волос решается с помощью эпиляции.
Прогноз и профилактика синдроме Шерешевского-Тёрнера
В целом синдром Шерешевского-Тёрнера не оказывает значимого влияния на продолжительность жизни. Исключение составляют случаи тяжелых ВПС, раннего развития и декомпенсации сопутствующих заболеваний. При адекватной терапии больные с синдромом Шерешевского-Тёрнера способны создавать семьи, вести нормальную сексуальную жизнь, однако большая часть из них остается бесплодными.
Учитывая полиморфизм проявлений синдрома Шерешевского-Тёрнера, ведение и наблюдение таких больных осуществляется специалистами в области генетики, педиатрии, эндокринологии, гинекологии, андрологии, урологии, кардиологии, офтальмологии и др.
Единственно возможными методами профилактики рождения ребенка с синдромом Шерешевского-Тёрнера могут служить медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика.
Источник
Тернера синдром (H. H. Turner, американский эндокринолог, род. в 1892 г.; синдром; син.: Шерешевского — Тернера синдром, синдром Улльриха, синдром Бонневи — Улльриха, сексогенная карликовость и др.) — генетически обусловленная форма первичного агонадизма (агенезии или дисгенезии гонад), относится к хромосомным болезням, сопровождается характерными аномалиями соматического развития и низкорослостыо.
Впервые эта наследственная болезнь (см. Наследственные болезни) была описана в 1925 г. Н. А. Шерешевским, к-рый считал, что она обусловлена недоразвитием половых желез (см.) и передней доли гипофиза (см.) и сочетается с врожденными пороками соматического развития. В 1938 г. Тернер подробно описал 7 больных и выделил характерную для этого симптомокомплекса триаду симптомов: половой инфантилизм (см.), кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи и деформацию локтевых суставов (cubitus valgus). В СССР описываемый синдром принято называть синдромом Шерешевского — Тернера.
Частота встречаемости Тернера синдрома среди новорожденных составляет в среднем 0,03% (среди больных олигофренией частота встречаемости Тернера синдрома вдвое выше — 0,06% )
Этиология и патогенез
В 50—60-х гг. Фордом (С. E. Ford) и др. у большинства обследованных ими больных с Тернера синдромом была обнаружена гоносомная моносомия 45,X, т. е. отсутствие одной из половых хромосом — X или Y (см. Хромосомный набор). Позднее были выявлены варианты Т. с. со структурными дефектами X-хромосомы (делеция короткого плеча, изо-Х-хромосома по длинному плечу, кольцевая X-хромосома и др.) и с хромосомным мозаицизмом 45,Х/46, XX; 45,Х/46,XY; 45,Х/46,ХХ/47,ХХХ и др. (см. Мозаицизм). Соответственно кариотипу (см.) у большинства больных с Т. с. половой хроматин (см.) отсутствует, при мозаичных вариантах Т. с. с наличием в части клеток нормального женского кариотипа 46,XX содержание полового хроматина снижено, при структурных дефектах Х-хромосомы размеры Х-хроматина (телец Барра) могут быть увеличены или уменьшены.
Четкой связи возникновения Т. с. с возрастом и какими-либо заболеваниями родителей не выявлено. Однако беременности, заканчивающиеся рождением детей с Т. с., нередко бывают осложненными токсикозами беременных (см.), угрозой выкидыша. Роды (см.) часто бывают преждевременными и патологическими. Особенности беременностей и родов, заканчивающихся рождением ребенка с Т. с., вероятно, следствие хромосомной патологии плода.
Нарушение формирования половых желез при Т. с. обусловлено отсутствием или структурными дефектами одной половой хромосомы. Установлено, что в таком случае у эмбриона первичные герминативные клетки закладываются почти в нормальном количестве, однако во втором триместре беременности происходит их быстрая инволюция и к моменту рождения ребенка количество примордиальных фолликулов в яичнике по сравнению с нормой резко уменьшено или они полностью отсутствуют. Это приводит к выраженной эстрогенной недостаточности, половому недоразвитию, у большинства больных — к первичной аменорее (см.) и бесплодию (см.).
Хромосомный дисбаланс в результате отсутствия одной из половых хромосом или части X-хромосомы является причиной возникновения различных дефектов соматического развития. Возможно также, что сопутствующие аутосомные мутации играют определенную роль в появлении пороков развития, поскольку существуют состояния, соматически сходные с Т. с., но без видимой хромосомной патологии и без полового недоразвития (синдром Нунен, отдельные случаи Т. с. у мужчин),
Отсутствие X-хромосомы приводит к проявлению у ряда больных с Т. с. рецессивных генов, расположенных в Х-хромосоме, что является причиной дальтонизма (см. Цветовое зрение) у таких больных (мужчин и женщин), недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (КФ 1.1.1.49) и др. и определяется частотой соответствующих мутантных генов в популяции.
Патологическая анатомия
При Тернера синдроме гонады обычно представляют собой недифференцированные соединительнотканные тяжи, не содержащие элементов гонады. Реже встречаются рудименты яичников (см.), включающие овариальную строму, а иногда и отдельные примордиальные фолликулы. Последние могут наблюдаться у больных с кариотипом 45,X/46,XX; 45,X/47,XXX. При кариотипе 45,X/46,XY в гонадных тяжах могут быть обнаружены элементы яичек (см. Яичко) — канальцы, клетки Лейдига (интерстициальные эндокриноциты) и Сертоли (поддерживающие клетки) и рудименты семявыносящего протока (см.).
Прочие патологоанатомические данные соответствуют особенностям клин, проявлений. Наиболее важны изменения костио-суставной системы — конкресценция позвонков (см. Позвоночник), spina bifida (см.), деформация суставов (см.), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, фаланг (см. Кисть, Стопа), остеопороз (см.) и др., изменения сердца (см.) и крупных сосудов — коарктация аорты (см.), незаращение боталлова протока (см. Артериальный проток), межжелудочковой перегородки, стеноз устья аорты, почечных артерий и др., пороки развития почек (см.) — подковообразная почка, удвоение лоханок и мочеточников и др.
Клиническая картина
Отставание больных с Тернера синдромом в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15—20% больных с Т. с. задержка развития наблюдается в пубертатном периоде. Для доношенных новорожденных характерны малая длина (42—48 см) и масса тела (2800—2500 г и менее), т. е. задержка физического развития носит внутриутробный характер. Это послужило причиной причисления Т. с. к примордиальному нанизму (см. Карликовость). Патогномоничными для Т. с. при рождении являются избыток кожи на шее (птеригиум — синдром) и другие пороки соматического развития, особенно костно-суставной и сердечно-сосудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз. Для течения постнатального периода характерно общее беспокойство новорожденных, нарушение сосательного рефлекса, срыгивания фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку статического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы в эмбриогенезе.
Рис. 1. Внешний вид больной с синдромом Тернера: низко рослость, укороченная шея с характерными кожными складками, бочкообразная грудная клетка.
Рис. 2. Больная с синдромом Тернера: виден характерный низкий рост волос на шее.
Наиболее общим соматическим признаком при Т. с. является низко-рослость. Спонтанный рост больных, как правило, не превышает 135— 145 см. Масса тела часто избыточна. Соматические симптомы у больных с Т. с. в порядке убывания по частоте встречаемости следующие: низкорослость (98%), общая диспластичность (92%), бочкообразная грудная клетка (75%), укорочение шеи(63%), низкий рост волос на шее (57%), высокое, «готическое» нёбо (56%), крыловидные складки кожи в области шеи (46%), деформация ушных раковин (46%), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46%), деформация ногтей (37%), вальгусная деформация локтевых суставов (36%), множественные пигментные родинки (35%), микрогнатизм (27%), лимфостаз (24%), птоз (24%), эпикантус (23%), пороки сердца и крупных сосудов (22%), артериальная гипертензия (17%), витилиго (8%). Типичный внешний вид больных с Т. с. представлен на рис. 1 и 2.
Рис. 3. Рентгенограммы кисти руки (прямая проекция) в норме (а) и больной с синдромом Тернера (б): на рентгенограмме кисти больной видны укорочения IV и V пястных костей, ногтевой фаланги I пальца.
Рентгенологически при Т. с. турецкое седло и кости свода черепа обычно не изменены, лишь в отдельных случаях турецкое седло может иметь своеобразную форму с обызвествлением диафрагмы, быть уменьшенным или увеличенным. На рентгенограммах кистей и стоп встречается аплазия фаланг, гипоплазия метакарпальных и метатарзальных костей, деформация лучезапястного сустава типа Маделунга (см. Маделунга болезнь), на рентгенограммах позвоночника и грудной клетки — синостозы позвонков и ребер, явления гипертрофического остеопороза. Дифференцировка скелета умеренно отстает от возрастных норм, однако к пубертатному периоду она прогрессирует и обычно соответствует фактическому возрасту (см. Возраст костный). Характерная для Т. с. рентгенограмма кисти представлена на рис. 3.
Половое недоразвитие при Тернера синдроме отличается определенным своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (см.) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. В то же время у части больных имеются признаки маскулинизации в виде гипертрофии клитора, что часто сочетается с вирильным оволосением на теле. Молочные железы у большинства больных с Т. с. не развиты, соски низко расположены, широко расставлены, бледны и втянуты (см. Молочная железа). Развивающиеся молочные железы при Т. с. имеют преимущественно жировое строение и неправильную форму. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительнотканными тяжами.
При Т. с. у мужчин кариотип обычно нормальный — 46, XY; мозаицизм 45, X/46, XY встречается редко. Соматические проявления Т. с. у мужчин такие же, как у женщин, однако проявления гипогонадизма (см.) обычно отсутствуют.
В отличие от гипофизарного нанизма при Т. с. наблюдают высокий уровень гипоталамо-гипофизарной активности (см. Гипоталамо-гипофизарная система), что выражается в явлениях вегетососудистой дистонии (см. Ортостатические изменения кровообращения) по типу синдрома кастрации (см. Посткастрационный синдром), в склонности к повышению АД у лиц молодого возраста и к ожирению (см.) с нарушениями трофики тканей, в характерных изменениях ЭЭГ. О повышенной гипофизарной активности при Т. с. свидетельствуют превышающие норму концентрации фолликулостимулирующего гормона (см.), лютеинизирующего гормона (см.), соматотропного гормона (см.), повышение функциональных резервов адренокортико-тропного гормона (см.), часто повышенная тиреотропная активность (см. Тропные гормоны гипофиза).
При Т. с. имеются заметные изменения дерматоглифики (см.): чаще, чем в норме, встречается поперечная ладонная складка, трирадиус t(V) расположен дистально, угол atd увеличен, резко увеличен общий гребневой счет.
Интеллект большинства больных с Тернера синдромом практически сохранен, имеющаяся иногда интеллектуальная недостаточность выражена нерезко, однако частота олигофрении (см.) при Т. с. все же выше, чем вообще в популяции. В психическом статусе больных с Т. с. главную роль играет своеобразный психический инфантилизм с эйфорией при хорошей практической приспособляемости и социальной адаптации.
Диагноз. Т. с. основывается на характерных клин. особенностях, определении полового хроматина и исследовании кариотипа. Важность цитогенетических данных в случаях, не ясных клинически, особенно велика. В плане дифференциальной диагностики с карликовостью информативны данные определения содержания в крови тройных гормонов гипофиза, особенно гонадотропинов, и ЭЭГ, изменения к-рых при Т. с. и карликовости различны.
Лечение больных с Т. с. на первом этапе заключается в стимуляции роста тела анаболическими стероидами (см.) и другими анаболическими препаратами. Учитывая большую склонность этих больных к андрогенизации, лечение следует проводить минимально эффективными дозами анаболических стероидов с перерывами при регулярном гинекологическом контроле. Главным видом терапии больших с Т. с. является эстрогенизация, к-рую следует проводить с 14—16 лет, вначале непрерывно до появления первого менструальноподобного кровотечения, далее — курсами, имитируя нормальный менструальный цикл. Лечение приводит к феминизации телосложения, развитию женских вторичных половых признаков, улучшает трофику половых путей, делая их пригодными для половой жизни, вызывает индуцированные менструации, уменьшает повышенную активность гипоталамо-гипофизарной системы, предотвращает развитие гипоталамической патологии, протекающей по типу посткастрационного синдрома. Лечение следует проводить в течение всего детородного возраста больных.
При Т. с. у мужчин в случае гипогонадизма применяется заместительная терапия мужскими половыми гормонами (см. Андрогены).
Прогноз для жизни при Тернера синдроме благоприятный, исключение составляют больные с тяжелым и врожденными пороками сердца и крупных сосудов и с ренальной гипертензией. Лечение эстрогенами делает больных с Т. с. способными к семейной жизни, однако абсолютное большинство из них остаются бесплодными.
Библиогр.: Давиденкова Е. Ф., Берлинская Д. К. и Тысячнюк С. Ф. Клинические синдромы при аномалиях половых хромосом, Л., 1973; Зарубина Н. А. Гипофизарный нанизм, М., 1975; Уилкинс Л. Диагностика и лечение эндокринных нарушений в детском и юношеском возрасте, пер. с англ., М., 1963; Шарец Ю. Д. Дерматоглифика в медицине, Вестн. АМН СССР, № 7, с. 61, 1973; Шерешевский Н. А. К вопросу о сочетании уродства с эндокринопатиями, Вестн. эндокрин., т. 1, № 4, с. 296, 1925; Ford С. E. а. о. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome), Lancet, v. 1, p. 711, 1959; Labhart A. Klinik der inneren Sekretion, B. u. a., 1978; Pоlani P. E., Hunter W. F. a. Lennox B. Chromosomal sex in Turner’s syndrome with coarctation of the aorta, Lancet, v. 2, p. 120, 1954; Textbook of endocrinology, ed. by R. Williams, Philadelphia, 1981; Turner H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus, Endocrinology, V. 23, p. 566, 19 38.
H. А. Зарубина.
Источник