Этиология и патогенез синдрома зависимости
Алкоголизм представляет собой проблему, в которой находят отражение типичные для психиатрии трудности в познании причин и механизмов развития болезни. Несмотря на очевидность этиологического фактора — токсического действия алкоголя, при этом типично экзогенном заболевании так же, как при эндогенных психических расстройствах, когда этиологический фактор неизвестен, патогенез болезни рассматривается в различных аспектах — психологическом, социокультуральном, генетическом, биологическом и др. Поэтому достаточно обоснованной выглядит точка зрения, что алкоголизм может считаться мультифакториальным заболеванием, подверженность к которому определяется как наследственным предрасположением, так и влиянием среды.
Приведенное общее положение находит отражение в существовании в современной психиатрии самых разных теорий патогенеза алкоголизма, среди которых доминируют биологические, но достаточно активно рассматриваются и психологические (в том числе психоаналитические, психодинамические), социологические, поведенческие и культуральные. Понятием «биологические теории» объединяются биохимические, физиологические и генетические гипотезы, которые, как будет видно из дальнейшего изложения, тесно связаны между собой, так как соответствующие биологические явления взаимообусловлены.
Биологические теории. Наибольшее значение в настоящее время придается влиянию острого и хронического потребления алкоголя на функцию нейрохимических систем мозга — дофамин-, серотонин-, ГАМКергическую и др. и опосредованную соответствующими медиаторами нейротрансмиссию.
По мнению R. D. Myers, B. A. McMillen и A. Adell (1995), алкоголь действует на многие, возможно на все, нейротрансмиттерные системы мозга.
Авторы представляют это следующим образом: низкие дозы алкоголя стимулируют дофаминергическую, серотонинергическую и норадренергическую системы [Engel J. A., Liljiquist S., 1983]. Активация дофаминергической системы вызывает возбуждение механизмов подкрепления в лимбических структурах, что сопровождается выделением норадреналина в гипоталамусе и среднем мозге. Эти процессы обусловливают появление алкогольной эйфории и общее возбуждение центральных функций. Но при действии высоких доз алкоголя, когда в клинической картине превалируют моторная заторможенность, общий седативный эффект и дисфоричность, происходят другие нейрохимические процессы: уменьшение дофаминергической и норадренергической нейротрансмиссии, с одной стороны, и усиленное связывание ГАМК ГАМК-рецепторным комплексом, с другой. Последнее приводит к усилению тормозящих эффектов ГАМК. При хроническом употреблении алкоголя, когда развиваются толерантность и зависимость от алкоголя, «нормальное» функционирование нейрохимических и физиологических систем мозга возможно только при наличии в организме алкоголя, а при его отсутствии становится «патологическим». В этом периоде включаются и другие механизмы: постоянный прием алкоголя потенцирует глутаматергические функции, что приводит к усилению нейротоксического эффекта эндогенных аминокислот и, возможно, запускает процессы, обусловливающие последующую гибель нейронов. Гибель холинергических нейронов сопровождается не только снижением холинергических функций (что характеризует действие алкоголя), но может обусловливать снижение памяти при алкоголизме. Развитие абстинентного синдрома характеризуется снижением чувствительности катехоламиновых рецепторов, а изменение ГАМКергических функций может приводить к понижению судорожного порога и появлению судорог. Влияние алкоголя на системы подкрепления связано в основном с дофаминергической системой. Но при этом имеет значение вызванное этанолом увеличение выделения дофамина в n. accumbens, функция которого модулируется серотонинергическими и опиоидергическими влияниями. Выделение дофамина усиливается при активации серотониновых (5-НТ3) рецепторов, а блокада этих рецепторов при введении этанола предотвращает выделение дофамина. Блокада mi- и/или е-опиоидных рецепторов также тормозит стимулируемую алкоголем продукцию дофамина, т. е. опиоидная система тоже принимает активное участие в развитии свойственных алкоголизму расстройств.
И. П. Анохина (1995) считает, что стержневой механизм формирования зависимости имеет сходство несмотря на то, к какой химической группе относится вызывающий ее агент (алкоголь, морфин или др.). Общим звеном этого механизма является влияние на катехоламиновую, в частности на дофаминовую, медиацию в области локализации систем подкрепления мозга. Алкоголь вызывает усиленный выброс нейромедиаторов из депо. Большое количество медиатора в синаптической щели обусловливает возбуждение системы подкрепления, что во многих случаях определяет положительную эмоциональную реакцию. Каждый новый прием алкоголя, вызывая все новое и новое высвобождение медиатора, приводит к истощению его запасов, недостаточности соответствующих функций и ухудшению самочувствия больных. Это обусловливает стремление к новому приему алкоголя (психологическая зависимость). Но дополнительное высвобождение медиатора под влиянием алкоголя вызывает еще большее истощение его запасов в депо: создается своего рода порочный круг. В дальнейшем выделение медиатора под влиянием алкоголя обеспечивается в результате напряжения компенсаторных механизмов, определяющих развитие физической зависимости от алкоголя. При рассмотрении механизма действия алкоголя важно учитывать, что он является мембранотропным липофильным веществом, способным растворять липидные слои мембран, изменять состояние рецепторных комплексов мембран и проникать в нервные клетки. С этими основными свойствами связано его токсическое действие на ЦНС, проявляющееся прежде всего в синдроме алкогольного опьянения.
После всасывания в желудке и кишечнике примерно 10 % алкоголя выделяется в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, с мочой и потом; 4/5 оставшегося алкоголя с помощью печеночного фермента алкогольдегидрогеназы (АЛДГ) и 1/5 c участием ферментов микросомальной системы печени превращаются в ацетальдегид, который посредством альдегиддегидрогеназы окисляется до углекислоты и воды. В среднем за 1 ч метаболизируется 7—8 г чистого (100 %) алкоголя.
Особое внимание привлекает к себе фермент АЛДГ, который имеет несколько изоформ. Основными из них являются АЛДГ I и АЛДГ II. Каждый изофермент обладает разными свойствами, а набор их может различаться в зависимости от расовой и национальной принадлежности индивидуума. Недостаточность АЛДГ I в организме приводит к образованию повышенных количеств ацетальдегида, вызывающего такие неприятные симптомы, как тошнота, головокружение, резкое покраснение кожных покровов, особенно лица. Этот фермент отсутствует у 50 % людей монголоидной расы, что служит причиной возникновения у них тягостных ощущений при употреблении алкоголя и непереносимости его [Suwaki H., Ohara H., 1988].
ВОЗ было организовано специальное международное исследование по изучению распределения частоты генов, детерминирующих различные варианты АЛДГ среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с нормальной популяцией здоровых лиц в зависимости от их этнической принадлежности [Вартанян М. Е., 1988; Yamashita I. et al, 1990]. Установлено, что у здоровых жителей Японии недостаточность АЛДГ I встретилась в 43 % случаев, в то время как у злоупотребляющих алкоголем достоверно реже — всего в 4 % случаев. В европейских странах, включая Россию, недостаточность АЛДГ I не обнаружена ни в одном случае. В свете этих данных получает частичное объяснение меньшая распространенность алкоголизма в азиатских популяциях. Естественно, недостаточность АЛДГ I не имеет i абсолютного значения, но может быть использована как маркер предрасположения к болезни.
Ряд концепций болезни непосредственно связан с биологическими влияниями ацетальдегида. O. E. Pratt и соавт. (1990) рассматривают 3 группы сдвигов, которые могут иметь значение в патогенезе алкогольного поражения мозга: 1) ацетальдегид может действовать на мозг опосредовано через поражение печеночной паренхимы В этом случае изменяется обмен белков, часть из которых может приобретать свойства чужеродных для организма и вызывать иммунологические сдвиги; кроме того, могут образовываться цитотоксичные свободные радикалы в процессе обмена самого ацетальдегида; 2) присутствие ацетальдегида в крови является повреждающим фактором, обусловливающим возникновение свободнорадикальной (внепеченочной) токсичности и изменение активности многих ферментов; обнаружено действие ацетальдегида на микроструктуры клеток организма, в том числе на микротрубочки нервных клеток и их отростков; 3) непосредственное влияние свободных радикалов на мозговую ткань, которое может выражаться в отеке мозга, гибели нейронов, повреждении гематоэнцефалического барьера. В патогенезе мозговых поражений при алкоголизме может иметь значение и нарушение питания, в том числе недостаточность витаминов группы В (в этом случае возможно развитие неалкогольной энцефалопатии). В центре всех этих биологических процессов в организме страдающих алкоголизмом больных находятся образование ацетальдегида и обусловленные им другие биохимические сдвиги, отражающиеся на структуре и функции мозга.
Изложенным биохимическим представлениям о патогенезе алкоголизма соответствуют генетические гипотезы, которые обосновываются исследованиями различных маркеров, семейным накоплением случаев алкоголизма и т. п. (Эти данные приводились выше.)
В поведенческих теориях рассматриваются вопросы, связанные с ролью эйфоризирующего действия алкоголя, с групповым поведением, а также с физиологическими основами такого поведения. Как известно, алкоголь относится к веществам тормозящего действия. Лишь в малых дозах он дает стимулирующий эффект в соответствующих поведенческих проявлениях. По теории И. П. Павлова, в этом случае имеют место торможение коры головного мозга и связанное с ним растормаживание подкорковых структур. Эти представления в настоящее время дополнены сведениями о растормаживании по механизму торможения тормозящих нейронов и избирательной реакции определенных участков нейронных мембран, приводящих к изменениям ионного обмена и повышенной возбудимости нейронов.
Социокультуральные теории аргументируются значительным или, напротив, незначительным распространением алкоголизма среди отдельных культур, религиозных групп, социальных групп, отличающихся особым стереотипом поведения, сложившимися историческими традициями и т. д.
Психологические гипотезы во многом смыкаются с социокультуральными, поведенческими и даже с некоторыми биологическими (в основном с генетическими). Их отличает большее внимание к индивидуальным психологическим особенностям больного и межперсональным отношениям, в частности в семье. Последнее особенно отличает психоаналитически ориентированные гипотезы.
Источник
При наркоманиях и токсикоманиях основным этиологическим фактором, естественно, является соответствующее психоактивное вещество, определяющее развитие физической и психической зависимости от него. Однако механизм развития болезни, т.е. ее патогенез, не может быть сведен к действию наркотика, а немалую роль при этом играют и другие факторы.
В настоящее время общепринятым считается мнение, согласно которому развитие наркотической зависимости определяют следующие факторы:
химическая структура психоактивного вещества, его фармакодинамические и фармакокинетические особенности, с которыми связано его влияние на нейрохимические системы мозга и соответствующие рецепторы;
наследственные свойства организма и предполагаемая наследственная передача предрасположенности к развитию наркомании и токсикоманий;
индивидуальные ощущения, получаемые при употреблении психоактивного вещества;
личностные особенности человека;
социокультуральные и другие средовые влияния.
Выделение отдельных факторов и их отграничение несколько условны. Так, наследственное предрасположение может выражаться в особенностях индивидуальных ощущений при употреблении наркотика, поскольку последние отражают индивидуальные особенности его обмена, и в личностных свойствах. Кроме того, клиническая практика показывает, что несколько факторов могут действовать одновременно, дополняя друг друга.
Понимание механизмов наркотической зависимости существенно расширилось в течение последних двух десятилетий в связи с прогрессом знаний в области функционирования нейрохимических систем мозга, их рецепторов и нейротрансмиттеров. Это дало основание D.J.Nutt (1997) высказать следующее положение: «Вещества, к которым развивается зависимость, обладают специфичностью, в основе которой лежит их действие на мозговые рецепторы и нейротрансмиттеры». Рассматривая особенности отдельных наркотиков, он выделяет основные точки приложения их действия: опиаты — агонисты mi-опиатных рецепторов; стимуляторы (кокаин, амфетамин) — блокада обратного захвата дофамина и увеличение его выделения; седативные средства (бензодиазепины, барбитураты) — усиление эффектов ГАМК-А-рецепторов и т.п. На уровне нейротрансмиттерных систем действие различных наркотиков может конвергировать и главными путями их общего влияния являются дофаминергическая (особенно ее мезолимбическо-лобный отдел) и эндогенная опиоидная системы.
В соответствии с данными о полных и частичных агонистах и антагонистах рецепторов и установлении зависимости эффективности наркотика от силы его взаимодействия с рецептором возникло представление, согласно которому было сформулировано следующее положение: чем более эффективно это взаимодействие, тем более наркогенным является соответствующее вещество [Nutt D.J., 1997]. Это видно на примере веществ опийной группы, где полные агонисты опиатных рецепторов, такие как морфин, выступают значительно более сильными наркотиками, чем частичные агонисты. Последние действуют мягче, вместе с тем занимая соответствующие рецепторы, они конкурируют с полными агонистами, и это может иметь большое значение в разработке новых методов терапии наркомании и токсикоманий.
Механизм действия наркотиков рассматривается сейчас и на уровне клеточных и субклеточных механизмов — экспрессии генов, изменения активности внутриклеточных ферментов, концентрации ионов в клетке [Jaffe H.J., 1989].
Длительный прием опиатов вызывает гиперчувствительность дофаминергической, норадренергической, серотонинергической и холинергической систем мозга. Одновременно при этом отмечается торможение активности адренергических нейронов в голубом пятне (locus cereleus). Усиление этой активности играет роль в развитии абстиненции, а применение альфа-адренергических агонистов (например, клонидина), которые тормозят активность нейронов в голубом пятне, возможно при лечении такой абстиненции. Кроме того, опиаты могут нарушать экспрессию генов, кодирующих опиоидные нейротрансмиттеры, а также влиять на G-белки, которые служат трансдукторами между генерирующими сигналы рецепторами и вторичными мессенджерами, такими, например, как циклическая АМФ (цАМФ).
Изложенным данным соответствуют и представления отечественных исследователей о механизмах развития наркотической зависимости. Так, в работах И.П.Анохиной (1995), Н.Н.Иванца, И.П.Анохиной и Н.В.Стрелец (1997) высказывается мнение, что нейрофизиологические механизмы ее развития базируются в стволовых и лимбических структурах мозга, где располагается так называемая система подкрепления, и что общим звеном фармакологического действия веществ, способных вызывать синдром зависимости, является их влияние на катехоламиновую нейромедиацию в системе подкрепления лимбической области мозга. Воздействие наркотиков приводит к интенсивному выбросу нейромедиаторов группы катехоламинов из депо и сильному возбуждению системы подкрепления, что сопровождается положительными эмоциональными переживаниями. Хроническое употребление наркотиков вызывает истощение запасов нейромедиаторов. Повторные приемы наркотического вещества временно компенсируют их дефицит, нормализуя деятельность лимбических структур. Однако это приводит к еще большему уменьшению их содержания. По мнению И.П.Анохиной, формирующийся порочный круг лежит в основе формирования психической зависимости. При длительном употреблении наркотиков развиваются компенсаторные явления, в частности подавление активности ферментов, контролирующих превращение дофамина в норадреналин (моноаминоксидазы, дофамин-р-гидроксилазы). Накопление дофамина ведет к развитию основных проявлений абстинентного синдрома, т.е. к формированию физической зависимости. Таким образом, имеется общее звено («стержневой» механизм) в развитии наркотической зависимости при злоупотреблении различными психоактивными веществами; единство их биологических механизмов заключается во влиянии на катехоламиновую, в частности на дофаминовую, нейромедиацию в системе подкрепления.
Согласно данным, которые приводит в обобщающей публикации H.J.Jaffe (1989), бензодиазепины, действуя как агонисты бензодиазепиновых рецепторов, увеличивают связывание ГАМК, что в свою очередь приводит к открытию хлорных каналов, поступлению в клетку ионов хлора и торможению клеточной активности; центральные стимуляторы (кокаин, амфетамин и др.) активируют мезолимфатический и мезокортикальный отделы дофаминергической системы, блокируя обратный захват дофамина в преси-наптическую терминаль нейрона; кокаин считается также блокатором обратного захвата норадреналина и серотонина; влечение к стимуляторам ЦНС определяется их влиянием на дофаминергическую систему; действие фенциклидина и близких к нему веществ связывают с влиянием на NMDA-peцепторы, которые локализуются в гиппокампе, лобной коре, стриатуме и миндалине, т.е. в структурах дофаминовой и серотониновой систем мозга; но фенциклидин, как и другие наркотики, способен блокировать обратный захват многих нейротрансмиттеров; механизм действия веществ типа РСР изучен пока мало и известно лишь, что они влияют преимущественно на серотониновую систему, действуя на различные подтипы серотониновых рецепторов (допускают также, что они могут влиять на триптаминовые рецепторы).
Из фармакокинетических факторов большое значение имеет путь поступления наркотика, обеспечивающий скорость его проникновения в мозг и липофильность психоактивного вещества. Это объясняет достаточно большую распространенность курения наркотиков (легкие обеспечивают большую поверхность их поглощения) и предпочтение наркоманами героина морфину (будучи диацетилированным дериватом морфина, героин отличается большей липофильностью).
Своего рода личностно-биологическими факторами — факторами риска возникновения наркомании являются «сила» наркотика (в данном случае имеется в виду сила по субъективным ощущениям), что имеет особое значение для развития опийных наркомании, и «эйфоригенность» наркотика, во многом определяющая возникновение кокаиновой наркомании.
К факторам риска относят также особенности личности и социальные факторы.
Большое значение придается особенностям личности самих наркоманов. Длительное время наркоманию вообще отождествляли с психопатией. Однако дальнейшие исследования показали, что проблема эта значительно шире. Наличие личностных девиаций в преморбиде является предрасполагающим, но не единственным фактором, способствующим приобщению к наркотикам.
Среди особенностей личности будущих наркоманов (токсикоманов) подчеркивались выраженные черты неустойчивости, повышенной возбудимости, патологической конформности и психической незрелости. J.E.Staehelin (1967), характеризуя преморбид наркоманов, указывает на отсутствие твердых принципов, «подлинного голоса совести», безвольность и разнузданность. D.B.Kandel (1982) считает, что повышенный риск приобщения к наркотикам характерен для лиц с антисоциальным поведением, слабым чувством ответственности, поисками необычных ощущений и общей агрессивностью. А.Ф.Радченко (1989) в преморбиде у наркоманов отмечает такие черты, как несформированность высших эмоций, чувства долга и ответственности, сниженный контроль, эмоционально-волевой дисбаланс с расторможенностью влечений, а также гедонистические тенденции, развитие которых она связывает с биологически неполноценной почвой, обусловленной действием перинатальных и постнатальных вредностей.
Среди многочисленных социальных факторов, являющихся факторами риска приобщения к психоактивным веществам, вызывающим зависимость, особенно большое значение придается влиянию семьи и сверстников. Неполные семьи, конфликтные отношения между родителями, неправильные методы воспитания (потворствующая гиперпротекция или различные виды гипоопеки), ведущие к безнадзорности, асоциальное поведение лиц из ближайшего окружения, физическое насилие — все это приводит к деформации личностной структуры ребенка, нарушению процесса формирования и социализации личности, закреплению патологических форм реагирования. Свойственные подросткам реакции группирования приводят их в асоциальные группы, в которых имеются лица, употребляющие наркотики. Многие авторы в связи с этим считают, что основным фактором, способствующим началу употребления наркотиков юношами и девушками, является такой фактор, как наличие друзей-наркоманов [Юлдашев В.Л., 1990; Johnson R.E., Marcos A.C., 1988].
Мотивами первого приема наркотиков или других одурманивающих веществ чаще всего являются любопытство, подражание приятелям-наркоманам, стремление не отстать от микрогруппы. Такие мотивы отражают преморбидные особенности личности больных — их повышенную конформность, неустойчивость и психический инфантилизм.
Ни один из перечисленных факторов не может считаться единственным и полностью ответственным за развитие болезни. Наркомании и токсикомании — многофакторные заболевания, но отдельные факторы могут иметь разное значение при разных их видах и на разных этапах недуга, а также оказывать влияние на эффективность лечения.
Источник