Этиология и патогенез синдрома гиперпролактинемии

— гранулематозные и инфильтративные процессы (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез и пр.);

— травмы (разрыв ножки гипофиза, кровоизлияние в гипоталамус, блокада портальных сосудов ножки гипофиза, нейрохирургические вмешательства, лучевые воздействия);

■ поражение гипофиза:

— пролактинома (микро-, макроаденома);

— смешанная соматотропно-пролактинсекретирующая аденома;

— другие аденомы гипофиза (соматотропинома, кортикотропинома, тиротропинома, гонадотропинома, гормональнонеактивная аденома);

— синдром «пустого» турецкого седла;

— краниофарингиома;

— интраселлярная герминома, киста гипофиза, менингиома, киста кармана Ратке;

■ другие заболевания:

— первичный гипотиреоз;

— недостаточность надпочечников;

— синдром поликистозных яичников;

— эктопическая продукция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием);

— опухоли, продуцирующие эстрогены;

— врожденная дисфункция коркового вещества надпочечников;

— хроническая почечная недостаточность;

— цирроз печени;

— опоясывающий герпес. ЛС, приводящие к ГП:

■ амфетамины;

■ антагонисты кальция;

■ блокаторы гистаминовых (H2-) рецепторов;

■ галлюциногены;

■ метилдопа;

■ нейролептики групп фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов;

■ противорвотные средства;

■ резерпин;

■ опиаты, кокаин;

■ трицикцилические антидепресанты;

■ эстрогены.

Основные патогенетические механизмы развития патологической ГП:

■ повышенная секреция пролактина гормонпродуцирующими опухолями гипофиза;

■ нарушение дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина гипоталамусом;

■ стимуляция секреции пролактина ТТГ, ГнРГ, ацетилхолином, серотонином, эндогенными опиоидами, гистамином, окситоцином и др.

Непрерывная стимуляция секреции пролактина сначала приводит к гиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию микро- и макроаденом (пролактином) гипофиза.

Возможные механизмы развития нарушений репродуктивной функции при синдроме ГП:

■ ингибирование пульсирующей секреции ГнРГ, что приводит к снижению частоты импульсов ЛГ;

■ блокада рецепторов ЛГ в яичниках;

■ угнетение стимулирующего влияния эстрогенов на секрецию гонадотропинов;

■ ингибирование синтеза прогестерона в клетках гранулезы.

Клинические признаки и симптомы

Наиболее частыми симптомами патологической ГП и причиной обращения пациенток к гинекологам являются нарушения менструального цикла и репродуктивной функции:

■ олиго- или аменорея наблюдается у 80% больных;

■ бесплодие — у 70% больных;

■ галакторея — у 78% больных.

При сохраненном менструальном цикле, как правило, выявляют ановуляцию или недостаточность лютеиновой фазы.

Выраженность галактореи при ГП может варьировать от обильного спонтанного выделения молока до появления единичных капель при сильном надавливании на молочные железы. В последнем случае пациентки сами, как правило, не отмечают галакторею.

Могут быть выявлены и другие изменения молочных желез:

■ макромастия;

■ масталгия;

■ инволютивные изменения и доброкачественные заболевания молочных желез.

Другие симптомы ГП:

■ снижение либидо;

■ снижение минеральной плотности костной ткани (до 25% случаев);

■ ожирение различной степени выраженности (преимущественно центрального типа, выявляется у 50—60% пациенток с ГП; при этом избыточная масса тела определяется в 1,5—2 раза чаще у пациенток с пролактиномами по сравнению с теми, у кого заболевание неопухолевой природы);

■ себорея волосистой части головы;

■ угри;

■ «грязные» локти и шея вследствие гиперкератоза и гиперпигментации;

■ перламутровые стрии на бедрах, груди и животе;

■ депрессивные состояния, повышенная тревожность, раздражительность, враждебность;

■ повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца, головные боли.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Основным методом диагностики ГП служит определение уровня пролактина в сыворотке крови.

Содержание пролактин в сыворотке крови здоровых женщин не превышает 20 нг/мл. Для установления патологической ГП требуется проведение не менее 2 определений уровня пролактина в сыворотке крови с интервалом 1 неделя. При незначительном превышении показателей (50 нг/мл и менее) рекомендуется проведение 3—5 исследований.

Дополнительные методы исследования:

■ определение уровня ТТГ в сыворотке крови (при содержании пролактина в сыворотке крови 25—80 нг/мл);

■ определение уровней ЛГ, ФСГ, эстрогенов, дегидроэпиандростерон-сульфата в сыворотке крови;

■ рентгенография черепа (обращают внимание на признаки повышения внутричерепного давления — гиперпневматизация пазух основной кости, пальцевые вдавления, усиление сосудистого рисунка и состояние турецкого седла). Интактное турецкое седло может наблюдаться у пациенток с идиопатической ГП или микроаденомой до 2—3 мм в диаметре;

■ компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга в настоящее время является наиболее информативным методом, позволяющим оценить состояние гипоталамо-гипофизарной области;

■ консультация офтальмологом для уточнения остроты зрения и цветовых полей зрения (сужение — специфический признак аденомы гипофиза), оценка состояния глазного дня;

■ фармакодинамические пробы с использованием ЛС, изменяющих секрецию пролактина (показаны в отсутствие возможности выполнения МРТ):

— проба с тиролиберином: тиролиберин в/в утром натощак 200— 500 мкг. Уровень пролактина в сыворотке крови определяют до инъекции и через 15, 20, 60 и 120 мин после инъекции. У здоровых людей максимальное повышение уровня пролактина в сыворотке крови выявляется на 15—30-й минуте и в 4—10 раз превышает исходную его концентрацию. При ГП неопухолевой природы уровень пролактина в сыворотке крови повышается не более чем в 4— 10 раз. Суммарный прирост содержания пролактина по сравнению с исходным уровнем, как правило, выше, чем при ГП опухолевой природы. При ГП, обусловленной пролактиномой, уровень пролактина в сыворотке крови повышается менее чем в 4 раза или не повышается;

— проба с метаклопрамидом: метаклопрамид в/в 10 мг (2 мл) с забором крови до инъекции и через 15, 30, 60 и  120 мин после инъекции или внутрь 20 мг с последующим забором крови каждые 30 мин в течение 4 ч. В норме максимальная секреция пролактина на фоне пробы превышает исходную в 10—15 раз.

Дифференциальный диагноз

Необходимо проводить дифференциальную диагностику между следующими состояниями, являющимися наиболее частыми причинами ГП:

■ пролактиномами (микро-, макроаденомы);

■ синдромом «пустого турецкого седла»;

■ первичным гипотиреозом;

■ синдромом поликистозных яичников;

■ врожденной дисфункцией коркового вещества надпочечников;

■ ятрогенной ГП на фоне приема ЛС.

Клинические рекомендации

Показания к лечению патологической ГП:

■ бесплодие;

■ выраженная гипофункция яичников;

■ пролактинсекретирующая аденома гипофиза с клиническими проявлениями.

В настоящее время существуют 3 основные метода терапии ГП:

■ фармакотерапия;

■ хирургическое лечение;

■ лучевая терапия.

Терапия агонистами дофаминовых рецепторов

Фармакотерапия занимает основное место в лечении патологической ГП. Схемы лечения подбирают индивидуально (после начала терапии ежемесячно определяют уровень пролактина в сыворотке крови, дозы ЛС повышают до нормализации уровня пролактина). Терапию продолжают в среднем 6 месяцев после стойкого снижения уровня пролактина. Считается, что этот срок достаточен для восстановления менструального цикла и генеративной функции.

Бромокриптин — наиболее распространенный агонист дофаминовых рецепторов, до настоящего времени остается золотым стандартом в лечении ГП, эффективно снижающим уровень пролактина, уменьшающим размеры пролактином, восстанавливающим репродуктивную функцию. Хинаголид является высокоэффективным ЛС, характеризующимся хорошей переносимостью и длительным действием.

ЛС выбора: 

Бромокриптин внутрь 0,625—1,25 мг перед сном вместе с приемом пищи, с последующим повышением на 0,625—1,25 мг каждые 3—4 дня до дозы 2,5—5 мг/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 0,625—1,25 мг до 12,5 мг/сут) или А   Хинаголид внутрь 25 мкг 1 р/сут,

3 сут; затем 50 мкг 1 р/сут, 3 сут; затем 75 мкг 1 р/сут (при необходимости дозу ежемесячно увеличивают на 75 мкг/сут до 600 мкг/сут). 

Каберголин относится к наиболее эффективным ингибиторам секреции пролактина; его назначают при неэффективности терапии бромокриптином и хинаголидом или при опухолевой ГП.

Альтернативные ЛС при ГП неопухолевой природы: 

Каберголин внутрь 0,125 мг 2 р/нед

(при необходимости доза через 1 мес увеличивается до 0,5 мг/нед, далее ежемесячно на 0,5 мг/нед до 2 мг/нед).

В случаях легкой и у части больных со среднетяжелой патологией возможно применение растительных препаратов:

Прутняка обыкновенного плодов экстракт 3,2—4,8 мг (по 40 капель или по 1 табл. 1 р/день) утром в течение 3 мес (табл. не следует разжевывать).

При ГП опухолевой природы:

 Каберголин внутрь 0,25 мг 2 р/нед

(при необходимости доза ежемесячно увеличивается на 0,5 мг/нед до 4 мг/нед).

Хирургическое лечение

Показания к хирургическому лечению: 

■ микро- и макроаденомы, нечувствительные к терапии агонистами дофаминовых рецепторов (бромкриптином более 20 мг/сут, карберголином более 3,5 мг, хинаголидом более 0,6 мг);

■ непереносимость агонистов дофаминовых рецепторов;

■ опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей;

■ макроаденомы со значительным распространением за пределы турецкого седла и признаками сдавления перекреста зрительных нервов.

Лучевая терапия

Показания к лучевой терапии:

■ неэффективность и непереносимость фармакотерапии;

■ в качестве дополнительного воздействия у пациенток в том случае, если после операции у них осталась опухолевая ткань в большом объеме;

■ противопоказания к оперативному лечению или отказ от него.

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности фармакотерапии ГП:

■ нормализация уровня пролактина в сыворотке крови;

■ восстановление менструального цикла и овуляции;

■ прекращение галактореи;

■ сокращение размеров аденомы гипофиза.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты бромокриптина (обусловлены неселективностью его действия):

■ сонливость;

■ головная боль;

■ головокружение;

■ ортостатический коллапс;

■ тошнота;

■ рвота;

■ боль в эпигастральной области. Побочные эффекты служат причиной отказа от лечения у 5—10% пациенток.

При применении больших доз (более 10 мг/сут) возможно развитие следующих побочных эффектов:

■ галлюцинации;

■ нарушение зрения;

■ сухость во рту;

■ судороги в икроножных мышцах. Психотические реакции отмечаются у 1% пациенток.

Побочное действие применения каберголина:

■ снижение АД;

■ головокружение;

■ тошнота;

■ головная боль;

■ бессонница;

■ боли в животе.

При длительном применении могут наблюдаться:

■ диспепсия;

■ запоры;

■ рвота;

■ гастрит;

■ слабость;

■ болезненность молочных желез;

■ приливы крови к лицу;

■ депрессия;

■ парестезии.

Обычно эти симптомы умеренно выражены, появляются в течение первых 2 недель приема и в дальнейшем проходят самостоятельно.

В настоящее время данных об исходе беременности на фоне приема каберголина нет, поэтому целесообразна барьерная контрацепция в течение всего периода лечения и 1 месяца после отмены ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения

Противопоказания к применению агонистов дофаминовых рецепторов:

■ выраженные нарушения функции печени;

■ послеродовый психоз в анамнезе;

■ повышенная чувствительность к компонентам препарата или алкалоидам спорыньи;

■ беременность и лактация.

Ввиду отсутствия значимых различий в частоте восстановления овуляций и наступления беременности в зависимости от применяемого ЛС назначение каберголина в качестве основного ЛС для лечения бесплодия у пациенток с ГП нецелесообразно.

Прогноз

Нормализация уровня пролактина при лечении различными агонистами дофаминовых рецепторов достигается в 60—100% случаев, частота восстановления менструаций — в 70—100%, восстановления овуляций — в 52—80%, частота наступления беременности — до 80%, прекращение галактореи — в 78—100%, уменьшение размеров пролактином — в 48—83%, исчезновение опухоли — до 26% случаев.